Dilatadores coronarios

La angina de pecho es un dolor precordial desencadenado por episodios transitorios de isquemia. Esto se debe a un desequilibrio entre la demanda de O2 por parte del miocardio y el aporte del mismo.

Se conocen tres tipos de angina de pecho: 1) Estable2) Inestable3) Prinzmetal o

variante.

Angina estable

El dolor en la angina estable es desencadenado por el esfuerzo físico o el estrés. Estos factores aumentan el gasto cardiaco que a su vez incrementa la demanda de O2 .

Esta demanda no puede ser abastecida debido un estrechamiento de la luz coronaria o por endurecimiento de la pared vascular secundaria a ateroesclerosis o coagulación. El tratamiento farmacológico de este tipo de angina va orientado a disminuir la demanda de O2 del miocardio.

Angina inestable.

La causa de angina inestable es similar a la angina típica, la diferencia radica en que en esta situación el dolor puede ser desencadenado durante el reposo. La causa mas común de angina inestable es la aterosclerosis. La terapia en esta variedad de angina va dirigida a incrementar el flujo cardiaco mediante el uso de antiplaquetarios, heparina, así como prótesis y revascularización coronaria.

Angina de Prinzmetal

El dolor desencadenado en la Angina de Prinzmetal es secundario a una disminución en el aporte de O2 debido a un vasoespasmo de las arterias coronarias. La ateroesclerosis no es un factor causal de esta variedad de angina.

La farmacoterapia va encaminada a revenir el vasoespasmo coronario

• Los tres grupos de medicamentos que se utilizan en la angina son:

– Nitratos orgánicos.

– Antagonistas de los canales de calcio

– Antagonistas β.

– Nuevos antianginosos: ranolazina y ivabradina.

– Fármacos antiplaquetarios.

Nitrovasodilatadores

Clasificación.

Nitrovasodilatadores

Nitratos Nitritos

Esteres del acido nítrico

Esteres del acido nitroso

Los nitratos de masa molecular baja como la nitroglicerina son líquidos orales y volátiles; mientras que los nitratos de masa molecular alta como el mononitrato y dinitrato de isosorbida son solidos.

Estos fármacos deben ser reducidos para producir NO el cual es el principio activo de estos compuestos

Mecanismo de Acción

Los compuestos que contienen oxido denitrógeno conducen a la formación de NO, elcual activa la Guanilato ciclasa y aumenta lasconcentraciones de GMPc, este activa la PKG lacual modula la actividad de la fosfodiesterasa 2,3 y 5. La fosfodiesterasa conduce a unafosforilación reducida de Ca intracelular delmusculo liso lo cual causa relajación y laconsecuente vasodilatación.

Efectos sistémicos

• Dosis bajas causan una dilatación de venas mayor que de arteriolas.

• Aumenta la capacitancia venosa y disminuye la precarga.

• Rubor y cefalea por vasodilatación en cara, cuello y meninges.

• Dosis altas dilatan arteriolas y disminuyen la TA y la poscarga.

• Disminuyen el gasto cardiaco.

• Causa pulsación de la arteria temporal

• Su efecto neto es la disminución de la demanda de O2 por disminución de pre y poscarga.

• Aumenta el GMPc en la plaquetas por lo que inhibe su función.

Nitroglicerina sublingual

• T1/2: 1-3 minutos

• Cmax: 4 minutos

• La duración de los efectos antianginosos perduran durante 30 min.

• Se puede utilizar como profilaxis si se administra antes del ejercicio o del esfuerzo.

• Se debe buscar atención medica si tres tabletas no proporcionan alivio en 15 minutos.

• Metabolismo hepático y excreción renal.

Nitroglicerina tópica (2%)

• T1/2: 1 - 4 minutos

• La duración de los efectos antianginosos comienzan en 30 a 60 min y perduran durante 4 a 6 horas.

• Alivia la angina, prolonga la capacidad para el ejercicio y reduce la depresión del segmento ST por ejercicio durante 4 horas o mas.

• Útil en la angina nocturna, la cual sucede 3 horas después de que el Px logra conciliar el sueño.

Nitroglicerina transdermica.

• T1/2: 12 - 33 minutos

• La duración de los efectos antianginosos inician 1 a 2 horas después y se encuentra una concentración estable durante 24 horas.

• Se utiliza para profilaxis prolongada

• Se debe interrumpir el tratamiento duran 8 horas diarias para evitar la tolerancia a la nitroglicerina.

Nitroglicerina transmucosa

• Se inserta bajo el labio superior sobre los incisivos.

• T1/2: 1 a 4 minutos

• Los efectos inician en 2 a 5 minutos y duran hasta 5 horas , lo que puede otorgar una tolerancia prolongada al ejercicio.

• Descontinuada actualmente en USA.

Dinitrato de isosorbida

• T1/2: 45 min.

• Cmax: 6 min.

• Sufre desnitracion enzimática y glucuronidacion.

• Sus principales metabolitos son el mononitrato de isosorbida -2 y el mononitrato de isosorbida -5, los cuales tienen una T1/2 de 3 a 6 horas.

Mononitrato de isosorbida.

• Se presentan en forma de tabletas.

• Sus efectos antianginosos inician 1 hora después de su administración y permanecen presentas hasta por 8 horas.

Nitrito de amilo

• Líquido muy volátil.

• Se expande en ámpulas de cristal dentro de una cubierta de tela protectora.

• Los vapores se pueden inhalar a través de el lienzo

• Por su acción breve y olor desagradable ya no se utiliza.

Tolerancia

• La exposición continua con nitratos puede inducir toleranciacompleta en el músculo liso aislado (taquifilaxia)

• El grado de tolerancia en función de la dosis y frecuencia deuso.

• Puede resultar de una capacidad reducida para convertirnitroglicerina en NO.

• Un método para restablecer la respuesta consiste eninterrumpir el tx durante 8 a 12 hrs cada día.

Efectos adversos

• Cefalea

• Mareo

• Debilidad

• Perdida del conocimiento

• Hipotensión ortostatica

• Taquicardia

• Cefalea pulsátil

Suelen disminuir en elTranscurso de unos días. “la enfermedad del lunes”

Aplicaciones terapéuticas

• Angina es necesario tratar las afecciones que predisponen a angina.(tabaquismo, alimentación, HTA, hiperlipidemia) y prescribir ácidoacetilsalicílico( o clopidogrel o tioclopidina)

• Insuficiencia cardiaca congestiva

• Angina de pecho inestable el tratamiento se dirige a la placaarterioesclerótica y a la prevención de su rotura. (fármacosantiplaquetarios + antitrombina y/o métodos mecanofarmacológicos conprótesis intracoronarias.)

• Angina variable responde a antagonistas de canales de calcio.

• Infarto agudo del miocardio las maniobras se dirigen a disminuir lasdemandas de oxígeno del miocardio y es común administrar nitroglicerina(reducen la precarga aliviando la congestión pulmonar).

• La presentación sublingual es más utilizada para el tratamiento inmediato de la angina.

• Su acción comienza rápido

• La nitroglicerina IV se limita al tratamiento de la angina grave y recurrente en reposo.

Interacción de los nitratos con inhibidores

de la fosfodiesterasa 5.

• Los factores de riesgo de la disfunción eréctil son paralelos a los de coronariopatía.

• Es probable que muchos varones que desean tratamiento para disfunción ya estén recibiendo terapéutica antianginosa.

• En presencia de un inhibidor de la PDE5, los nitratos originan aumentos considerables de GMPc y pueden reducir bastante la TA.

• En consecuencia estos fármacos inhibidores de la PDE5 están contraindicados en pacientes que reciben vasodilatadores de nitrato.

• Como lo es el sildenafil, tadalafil y vardenafil.

Antagonistas de los conductos del Ca2+

• Los antagonistas de los conductos del Ca2+ tienen diversas estructuras químicas:

• Todos se unen a la subunidad α1 de los conductos del Ca2+ de tipo L y reducen el flujo de Ca2+ a través de ellos.

• VerapamiloFenilalquilaminas

• Nifedipina Amlodipina Felodipina Isradipina

• Nicardipina Nisoldipina NimodipinaDihidropiridinas

• DiltiazemBenzotiazepinas

• BepridiloDiarilaminopropilamina

Mecanismos de acción

• Actúan por unión a la subunidad α1 de los canales del Ca2+ tipo L y disminución del flujo de Ca2+ a través del canal.

• El farmaco se fija y aminora la frecuencia de abertura del canal.

• Disminuye la corriente de entrada del calcio

• Se produce la relajación duradera en el músculo liso y cardiaco

• Los conductos de Ca2+ sensibles al voltaje median la entrada de Ca2+

extracelular en:

Células del músculo liso

Miocitos cardiacos

Células nodales SA y AV

• Los antagonistas del conducto del Ca2+ :

Disminuyen la resistencia vascular coronaria y aumentan el flujo sanguíneo coronario.

Evitan que el Ca2+ estimule la contracción, originando relajación en el músculo liso vascular especialmente en los lechos arteriales sin afectar de manera importante la precarga cardiaca.

Tienen efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón.

Retrasan la recuperación del canal lento de Ca2+

Amlodipina

• Antagonista de los conductos de Ca2+

• Hay menos taquicardia refleja que con la nifedipina.

• Tiene una biodisponibilidad del 60-90%.

• Una vida media de 30-50 horas.

• Se usa en la angina de pecho e hipertensión.

• Dosis de 5-10 mg por día

Felodipina

• Tiene mayor especificidad vascular nifedipina

• A concentraciones que causan vasodilatación, no hay efecto inotrópico positivo.

• Tiene una biodisponibilidad del 15-20%.

• Una vida media de 11-16 horas.

• Se usa para la hipertensión y el fenómeno de Raynaud

• Dosis de 5-10mg por día

Isradipina

• Produce vasodilatación periférica pero debido a su efecto inhibidor en el nódulo SA no se observa, o muy poco, aumento en la frecuencia cardiaca.

• No tiene efecto cardiodepresor.

• Tiene poca acción en el nódulo AV por lo que puede usarse en pacientes con bloqueo AV.

• Tiene una biodisponibilidad del 15-25%

• Vida media de 8 horas.

• Se usa en la hipertensión y en pacientes con angina de esfuerzo mejora la tolerancia al ejercicio.

• Dosis de 2.5-10 mg por día.

Nicardipina

• Tiene propiedades antianginosas.

• Puede tener selectividad para vasos coronarios.

• Tiene una biodisponibilidad del 35%.

• Vida media de 2-4 horas.

Nifedipina

• Bloqueador del canal de calcio

• Vasodilatación (+++++)

• Efecto inotrópico neg. (+)

• Supresión de automatismo SA (+)

• Supresión de la conducción AV (0)

Verapamilo

• Bloqueador del canal de calcio

• Vasodilatación (++++)

• Efecto inotrópico neg. (++++)

• Supresión de automatismo SA (+++++)

• Supresión de la conducción AV (+++++)

Diltiazem

• Bloqueador del canal de calcio

• Vasodilatación (+++)

• Efecto inotrópico neg. (++)

• Supresión de automatismo SA (+++++)

• Supresión de la conducción AV (++++)

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD

• Cefalea

• Mareos

• Edema periférico

• Reflujo gastroesofágico

• Empeoramiento de isquemia del miocardio

• Exacerbación de la insuficiencia cardiaca

• Taquicardia refleja

• Inhibe la P-glucoproteina

USOS TERAPEUTICOS

• Angina Variante (consecuencia de la disminución de flujo de sangre y no del aumento de la demanda de oxigeno): ATENUAN EL VASOESPASMO

• Angina de Esfuerzo: AUMENTO DEL FLUJO SANGUINEO A CAUSA DE DILATACION, Y DISMINUCION DE LA DEMANDA DE OXIGENO POR EL MIOCARDIO

USOS TERAPEUTICOS

• Angina inestable: Normalmente se administra ácido acetilsalicílico, nitratos, bloqueantes adrenérgicos ß y heparina; SI EL MECANISMO PRIMARIO ES VASOESPAMO SE PUEDE UTILIZAR BLOQUEADORES DE CALCIO

• Infarto de miocardio: Se han hecho estudiosde su posible uso en pacientes no candidatosal uso de antagonistas adrenérgicos ß.

OTROS USOS

• Antiarrítmico

• Antihipertensivo

• En estudio: Insuficiencia renal, ateroesclerosis, aneurisma intracraneal congénito, enfermedad de Raynaud, inhibir contraccionesuterinas pretérmino.

Antagonistas de los receptores adrenérgicos B

• Son eficaces para reducir la gravedad y frecuencia de ataques de angina de esfuerzo y mejorar la supervivencia en pacientes después de un infarto de miocardio.

• NO son útiles para angina vaso espástica

• Timolol, Metoprolol, Atenolol y Propanolol tienen efectos cardioprotectores

• Su efectividad en la angina de pecho resulta de una disminución del consumo del O2 por el miocardio en reposo y durante esfuerzo, aunque hay un incremento del flujo hacia las regiones isquémicas.

• La disminución del consumo del O2 del miocardio se debe a un efecto cronotropo negativo(durante el ejercicio), inotropo negativo y una disminución en la presión arterial(presión sistólica)

• NO todas las acciones de los antagonistasreceptores B adrenérgicos son benéficas paratodos los pacientes

• Las disminuciones de frecuencia cardiaca y lacontractibilidad incrementan el periodo deexpulsión y el volumen diastólico final delventrículo izquierdo, estas alteraciones tiendena incrementar el consumo de O2.

• El efecto neto del bloqueo de receptores adrenérgicosB suele ser la disminución del consumo de O2 delmiocardio, en particular durante el ejercicio.

• En pacientes con reserva cardíaca limitada quedependen de manera crítica de la estimulaciónadrenérgica, el bloqueo de los receptores puededisminuir la función del ventrículo izquierdo.

• Se ha demostrado que varios antagonistas dereceptores B disminuyen la mortalidad en pacientescon insuficiencia cardiaca congestiva.

Aplicaciones Terapéuticas

• Angina Inestable

Los antagonistas B son eficaces para disminuir la recurrencia de los episodios de isquemia y el riesgo de progresión a infarto agudo de miocardio. Si la fisiopatología subyacente es un vaso espasmo coronario, los nitratos y los antagonistas de los conductos de Ca suelen ser eficaces y deben utilizarse con cautela antagonista B.

• En algunos pacientes hay una combinación deenfermedad fija grave y vasoespasmosuperpuesto; si se proporcionarontratamientos antiplaquetarios y vasodilataciónadecuados con otros medicamentos ycontinúa la angina, suele útil añadir unantagonista de receptores B .

Generalidades de las estrategias terapéuticas antianginosas

• La eficacia del tratamiento anti anginosos dependerá de la gravedad de la angina, la presencia de vaso espasmo coronario y la demanda de O2 miocárdico.

• Los enfermos con coronariopatías deben tratarse con ácido acetilsalicílico y un antagonista de receptores adrenérgicos B.

• Los lineamientos también señalan que datos sólidos apoyan el uso de inhibidores de ACE en pacientes con coronariopatía que también presentan disfunción ventricular izquierda, diabetes, hipercolesterolemia, etc.

Antagonistas de los receptores B no selectivos

• Propanolol Es muy lipofílico, se metaboliza casi por completo por el metabolismo de primer paso, de manera que solo llega el 25% a la circulación sistémica. La extracción hepática del propanolol es saturable y en consecuencia, la fracción extraída declina a medida que aumenta la dosis, pasa con facilidad al sistema nervioso central.

Aplicaciones terapéuticas Tratamiento hipertensión y angina , dosis oral inicial es de 40 a 80 mg/día, que se incrementa hasta obtener la respuesta deseada, típicamente <320 mg/día, también trata arritmias, infartos del miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, feocromocitoma y migraña, temblores parkinsonianos. Acatisia por antipsicóticos y trastornos de ansiedad generalizado .

NadololEn HTA y angina de pecho, usos no indicados en profilaxis demigraña, temblores parkinsonianos y hemorragia varicosa en lahipertensión portal. Es hidrosoluble y no se absorbecompletamente por intestino, se excreta gran parte por orina,por lo que es contraindicado para pacientes con insuficienciarenal.

TimololUtilizado HTA, insuficiencia cardiaca congestiva profilaxis demigraña, glaucoma de ángulo abierto e hipertensiónintraocular. Se absorbe por tubo digestivo, está sometido por elmetabolismo de primer paso y es metabolizado por CYP2D6hepática. La formulación oftálmica que se utiliza para eltratamiento de glaucoma, puede absorberse de manera ampliay causar efectos adverso en pacientes susceptibles.

Metoprolol

• Equipotente con respecto al propanolol para la inhibición de la estimulación de los adrenérgicos β1

• Vía de Administración: Oral y Parenteral.

• Semivida relativamente breve de 2 a 6 h.

• Provoca menos constricción bronquial.

• Se degrada en forma amplia por la acción de CYP2D6 con un metabolismo elevado de primer paso.

• Disminuye la secreción de renina.

• Eficaz para disminuir la mortalidad por insuficiencia cardiaca y útil en sujetos con hipertensión e insuficiencia cardiaca.

• Efectos Adversos: Bradicardia, fatiga, sueños vividos y manos frias.

Atenolol.

• Antagonista selectivo β1 de muy amplio uso.

• Vía de administración: Oral y Parenteral.

• Semivida de 6 h, se dosifica una vez al día.

• Para pacientes con angina de pecho, hipertensión y arritmias.

• No se degrada de manera amplia y se excreta sobre todo en la orina.

• Menos eficaz que el metoprolol para prevenir las complicaciones de la hipertensión.

• Pacientes con atenuación de la función renal deben recibir dosis menores.

• Efectos Adversos: Bradicardia, fatiga, sueños vividos y manos frías.

Acebutolol

• Antagonista β con alguna actividad simpaticomimética intrínseca.

• Vía de Administración: Oral.

• Dosis diaria de 400 mg.

• Pacientes con hipertensión, arritmias, migraña y puede evitar el empeoramiento de la bradicardia.

• Reduce la presión sanguínea y aminora menos el gasto y la frecuencia cardiaca.

• Beneficioso para personas con bradiarritmias o enfermedad vascular periférica.

• Produce fatiga, sueños vividos y manos frías.

Celiprolol.

• Antagonista β1 selectivo con capacidad leve de activación de los receptores β2.

• Menor efecto vasoconstrictor adverso en el asma e incluso promueve la bronco dilatación.

• Pacientes con hipertensión, arritmias, migraña y puede evitar el empeoramiento de la bradicardia.

• Produce fatiga, sueños vividos y manos frías.

Tratamiento Combinado

• Nitrato + Antagonistas adrenérgicos β-eficaz en la angina

de esfuerzo típica

• -Eficacia aditiva

• -Antagonistas β bloquea taquicardia refleja mediada por

receptores y efecto ionotropico (+) que acompaña a los

nitratos.

• -Nitratos incrementan capacitancia venosa y atenúan el

aumento del volumen del ventrículo izq. Relacionado con

el bloqueo de los receptores β.

• Antagonistas de ca² + antagonistas adrenérgicos β-

Componente de vasoespasmo coronario

• -Adición útil

• -los antagonistas adrenérgicos beta origina una frecuencia

cardiaca y TA mas baja con el ejercicio

• -Adversos:

• +Dosis máximas de verapamilo y diltiazem presentan

bradicardia excesiva, bloqueo o insuficiencia cardiaca.

• Antagonistas del Calcio y nitratos.

• En la angina por esfuerzo o la angina por esfuerzo grave o en

la angina vasoespástica se pueden obtener alivio adicional con

esta combinación.

• Los nitratos distribuyen principalmente la precarga y los

antagonistas del calcio reducen la poscarga.

• Se observa dilatación e hipotensión excesivas

• Administrados para: angina de esfuerzo.

• Antagonistas de Ca² + antagonistas adrenérgicos β + nitratos-

Se utiliza en angina de esfuerzo que no se controla con 2 tipos

de medicamentos antianginosos.

• -Mayor incidencia de efectos adversos.

• -Antagonista de Ica² (dilatan arterias coronarias epicardicas y

disminuye poscarga) y nitratos (reducen la precarga)

• -Antagonistas β reducen trabajo cardiaco.

Antiplaquetarios, antiintegrinas y antitrombóticos

• El ácido acetilsalicílico disminuye la incidencia de infarto al miocardio y muerte en sujetos con angina inestable

– Dosis de 160 a 325mg al comenzar el tratamiento

• Adición de clopidogrel con ácido acetilsalicílico disminuye la mortalidad en personas con síndromes coronarios agudos.

• La heparina en su forma no fraccionada y la heparina de bajo peso molecular evitan el infarto en caso de angina inestable

• Los inhibidores de trombina como la hirudinao la bivalirudina inhiben la trombina.

Tratamiento de la claudicación y vasculopatía periférica.

• La mayoría de los pacientes con vasculopatía también tienen coronariopatía.

• En la circulación cerebral, la arteriopatía puede manifestarse por apoplejía o ataques pasajeros de isquemia.

• Los síntomas dolorosos de la arteriopatíaperiférica en las extremidades inferiores (claudicación) son provocados con incrementos de la demanda de O2 del músculo esquelético.

• Los fármacos que se utilizan en la terapéutica de la claudicación son:

• pentoxifilina

• cilostazol. promueve el aumento de cAMPy este aumento evita la agregación plaquetaria.

• Metabolismo: hepático por CYP3A4

Prótesis endovasculares con elución de fármacos.

• Las prótesis intracoronarias pueden mejorar la angina pero su eficacia se limita por la recaída subaguda y “la nueva estenosis de la prótesis” por la proliferación de músculo liso dentro de la luz de la arteria que contiene la prótesis.

Prótesis endovasculares con elución de fármacos.

• El desarrollo de prótesis con elución de medicamento ha tenido un efecto positivo en la práctica clínica.

• En la actualidad se utilizan prótesis con:

• Paclitaxelinhibe proliferación celular del musculo liso vascular.

• Sirolimus inhibe la progresión del ciclo celular.