Differentialdiagnose und Therapie interstitieller ... · Corticosteroid plus Immunmodulator stark...

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Differentialdiagnose und Therapie interstitieller Lungenerkrankungen Jürgen Behr

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Differentialdiagnose und Therapie

interstitieller Lungenerkrankungen

Jürgen Behr

Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen

ATS/ERS Consensus Classification, AJRCCM, 2002

Diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen

Idiopathische

Interstitielle

Pneumonien (IIPs)

DPLD bekannter Ursache

(z.B. Medikamente,

Kollagenosen)

Andere Formen

(z.B. LAM,

HX, etc.)

Granulomatöse

DPLD

(z.B. Sarkoidose)

Nicht-spezifische interstitielle

Pneumonie (NSIP)

Respiratorische Bronchiolitis

mit interstitieller Lungen-

erkrankung (RB-ILD)

Cryptogene organisierende

Pneumonie (COP)

Idiopathische Pulmonale Fibrose

vom Typ der Usual Interstitial

Pneumonia (UIP)

Desquamative interstitielle

Pneumonie (DIP)

Akute interstitielle Pneumonie

(AIP)

Lymphocytäre interstitielle

Pneumonie (LIP)

New IIP – Classification 2013

Travis,…Behr, et al., AJRCCM, 2013

Rare entities: - Idiopathic lymphoid IP

- Idiopathic peuropulmonary fibroelastosis

- et al.

Nicht klassifizierbare Lungenfibrose

IIP – neue Klassifikation

Seltene idiopathische Entitäten:

Lymphoide interstitielle Pneumonie - LIP

Pleuroparenchymale Fibroelastose - PPFE

Akute fibrinöse und organisierende Pneumonie – AFOP

Spezielle Muster (keine eigene Entität):

Chronische pulmonale Fibrose und Emphysem – CPFE

Akute exacerbation der IPF – AE-IPF

Bronchozentrische interstitielle Pneumonie – BrC-IP

Spezielle Formen:

Pulmonale Alveolarproteinose – PAP

Lymphangioleiomymatose – LAM

Langerhanszell Histiozytose - LHCH

Travis et al., ATS-ERS Consensus Classification, AJRCCM 2013

Pat. W.E. 68 J., m.

• Zunehmende Belastungsdyspnoe seit ca. 2 Jahren

• Aktuell kurzatmig nach 2 Etagen

• Zeitweise trockener Husten

• Keine Allergien, keine Haustiere

• Nikotinabusus bis vor 5 Jahren, ca. 30 PY

• Lehrer, kein Kontakt mit fibrogenen Substanzen

• Routinelabor inkl. Autoimmunmarker und U-Status

ohne wegweisenden Befund

Auskultation: Insp. Knisterrasseln

?

Pat. W.E. 68 J., m.

Röntgenbildgebung

Pat. W.E. 68 J., m. Lungenfunktionsprüfung

Paramter Ist %Soll Bewertung

SR (kPa*s) 0,96 81,2 n

RV (l) 2,34 84,1

TLC (l) 6,03 83,5

FVC (l) 3,04 72,3

Tiffeneau 78,4 105 n

DLco 4,18 43,3 (mMol/min/kPa/qm)

6MWD (m) 440 72

v

vor 1 J.

0,92

2,61

6,56

3,41

79,2

4,81

----

Pat. W.E. 68 J., m. Röntgenbildgebung - HRCT

Verdacht auf IPF

Erkennbare Ursache

einer ILD?

HRCT

Keine IPF

Chirurgische

Lungen-biopsie

Ja

Nein

UIP*

Keine UIP

MDD

IPF

Mögliche UIP oder

unvereinbar mit UIP*

UIP

wahrscheinl./mögliche UIP

nicht klassifizierbare Fibrose †

IPF/ Keine IPF nach Tab 5

S2K-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der

idiopathischen Lungenfibrose

Behr et al., Pneumologie, 2013

BAL

Pat. W.E. 68 J., m.

Bronchokopie & BAL&TBB

BAL: Gesamtzellzahl ↑, 8 % Neutrophile Granulozyten,

1 % Eosinophile, 2 % Lymphozyten.

TBB: Keine Granulome, kaum Entzündung, interstitielle

Fibrose mit angedeuteten Fibroblasten-Herden, keine

Malignität. Σ Vereinbar mit UIP-Muster

Diagnose

Idiopathische Lungenfibrose (gering-moderat)

EKG & Echokardiogramm:

Normale LV-Funktion, kein Hinweis auf PH

Welche Prognose?

Idiopathische Lungenfibrose - Steckbrief

UIP

NSIP

Jahre 0 6 4 2 12 10 8 16 14

Others

100

%

50

0

Überlebe

n

Collard et al., AJRCCM, 2003

FVC ↓ >10 %

FVC 10 %

FVC ↑ 10 %

Überleben (

%)

6 8 10 12 0 2 4

0

20

40

60

80

100

Jahre

300

Fäl

le p

ro 1

00,0

00

Männer Frauen

0

150

18-34

Alter, Jahre 65-74 75+ 35-44 45-54 55-64

Raghu et al, AJRCCM, 2006

Bjoraker et al., AJRCCM, 1998

Idiopathische Lungenfibrose - Steckbrief

UIP

NSIP

Jahre 0 6 4 2 12 10 8 16 14

Others

100

%

50

0

Überlebe

n

Collard et al., AJRCCM, 2003

FVC ↓ >10 %

FVC 10 %

FVC ↑ 10 %

Überleben (

%)

6 8 10 12 0 2 4

0

20

40

60

80

100

Jahre

300

Fäl

le p

ro 1

00,0

00

Männer Frauen

0

150

18-34

Alter, Jahre 65-74 75+ 35-44 45-54 55-64

Raghu et al, AJRCCM, 2006

Bjoraker et al., AJRCCM, 1998

Pat. W.E. 68 J., m.

Bronchokopie & BAL&TBB

BAL: Gesamtzellzahl ↑, 8 % Neutrophile Granulozyten,

1 % Eosinophile, 2 % Lymphozyten.

TBB: Keine Granulome, kaum Entzündung, interstitielle

Fibrose mit angedeuteten Fibroblasten-Herden, keine

Malignität. Σ Vereinbar mit UIP-Muster

Diagnose

Idiopathische Lungenfibrose (gering-moderat)

EKG & Echokardiogramm:

Normale LV-Funktion, kein Hinweis auf PH

Welche Therapie ?

Therapie der IPF: Prednisolon + Azathioprin + N-Acetylcystein

Effects of N-acetylcysteine on absolute VC and DLco – The IFIGENIA Trial

Demedts, Behr, et al. N Engl J Med 2005; 353:2229-42.

p = 0.02 p = 0.003

Acetylcysteine

Placebo

VC

(li

ters

)

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

Baseline 6 months 12 months

DL

CO (

mm

ol/

min

/kP

a)

-1.0

-0.5

0.0

0.5

Baseline 6 months 12 months

Acetylcysteine

Placebo

1. Vitalkapazität (VK) nach einem Jahr:

Differenz zu Gunsten von NAC: 180 ml = 9 %, (p=0.02)

2. Diffusionskapazität (DLco) nach einem Jahr:

Differenz zu Gunsten von NAC: 0.75 mmol/min/kPa = 24 %, (p=0.003)

Primärer Endpunkt

PANTHER-IPF - Studie • Dreiarmige Studie: (Pred) + (Aza) + NAC vs NAC + Plazebo vs Plazebo

• Dreier-Kombination vs. Plazebo: Mortalität 11% vs. 1%, Hospiatlisierung

29% vs. 8%; schwerwiegende NW 31% vs. 9%

• Die der Kombi-Therapiearm wurde gestoppt, NAC vs. Plazebo läuft weiter

PRC-1442 The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. N Engl J Med 2012;366:1968-1977.

Mortalität

0 12 24 36 48 60 72 week -90

Me

an

Ch

an

ge

in

FV

C (

%)

0

-60

Mean Change from Baseline FVC (%)

-30

Pooled analysis, CAPACITY 1 and 2

0

Pa

tien

ts (

%)

70

30

Categorical FVC Change (Week 72)

50

20

10% Decline No Decline

P=0.003 for overall analysis -10

-20

-40

-50

-70

-80

60

40

10

Pirfenidone 2403 (n=345) Placebo (n=347) Pirfenidone 2403 (n=345) Placebo (n=347)

Pirfenidone vs. placebo:

Relative difference: 23%

P=0.005

Noble P et al. Lancet 2011;377:1760-1769.

Therapieeffekte von Pirfenidon auf die Forcierte Vitalkapazität (FVC)

(Gemeinsame Analyse der beiden globalen Phase-3 CAPACITY Studien)

IPF-Konsensuskonferenz Bochum, 12/2011

Therapieempfehlungen

Empfehlungsgrad Evidenzgrad

Pirfenidon schwach positiv mäßig

NAC-Monotherapie schwach negativ gering

Corticosteroid + Immunsuppressivum + NAC stark negativ gering

Coricosteroid-Monotherapie stark negativ sehr gering

Corticosteroid plus Immunmodulator stark negativ gering

Colchicin stark negativ sehr gering

Ciclosporin A stark negativ sehr gering

Interferon-gamma-1b stark negativ stark

Bosentan stark negativ stark

Etanercept stark negativ mäßig

Antikoagulation stark negativ sehr gering

Imatinib stark negativ mäßig

Behr et al., Pneumologie, 2013

Pat. W.E. 68 J., m.

Therapieverlauf

-12 0 3 6 9 12

Monate in Bezug auf Therapiebeginn mit Pirfenidon

3,5

3,0

2,5

FVC [l]

50

40

DLco (%)

500

450

400

6MWD [m]

3,44 3,04 3,12 3,26 3,10 3,22

49,4 43,3 40,2 41,7 40,0 42,1

--- 440 450 460 480 460

0

HR

, 1

-ye

ar

Mo

rta

lity

8

4

Decline in %FVC

6

2

<5

1.00

5−9.9 >10

2.60*

7.99* *P0.001

.

*Based on Cox proportional hazards model

0

HR

, 1

-ye

ar

Mo

rta

lity

8

4

Decline in 6MWD (m)

6

2

<25

1.00

25−50 >50

3.59*

*P0.001

4.27*

du Bois R et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:459-466. du Bois R et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1231-1237.

FVC und 6-MWD: Prädiktiv für Mortalität

du Bois RM et al., Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:1382-1389.

du Bois RM et al., Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:1231-1237.

Pat. mit IPF/UIP

„First Line“ Therapie:

Pirfenidon (leicht/mittelschwer)

oder NAC 3x600mg/d*

Re-Evaluation

alle 3 Monate

Stabil oder besser:

VK < 5(-10) % / TLco < 15 %

Lungentransplantation

Therapiestudie

Patientenmanagement bei IPF

Therapie-

fortführung

ja

Supportive Therapie:

• LTOT

• Rehabilitation

• GERD-Therapie

• PH-Therapie

• Antitussiv/Inhal.

• Psych. Betreuung

• Ernährung

nein

?

Umstellung der Therapie oder Kombi

Pirfenidon ↔ NAC ↔ Studie

Progress unter Therapie oder PH

* Pirfenidon-

Kontraindikation,

Unverträglichkeit,

etc.

H.H., 75 Jahre, w.

• Einweisung zur Abklärung Lungenfibrose und

Indikation zur Pirfenidon-Therapie

• ED Lungenfibrose bereits 2009

• Therapie mit Prednisolon + Azathioprin → Besserung

• Im Verlauf Leberwerte↑↑ → Azathioprin >>

• Nach 6 Monaten zunehmende Luftnot, trockener Husten

• Sauerstoffgabe mit 2-3 l/min.

• Prednisolon 5 mg /die Erhaltung

Vorgeschichte

H.H., 75 Jahre, w.

• Dyspnoe nach 1 Etage ohne Last

• Inspiratorisches Knisterrasseln bds. basal

• Schwäche Oberschenkelmuskulatur links nach TVT li. 2009

• Steroid-Osteoporose mit Sinterungsfrakturen mehrerer WK

• Diabetes Typ II (Insulin)

• Keine fibrogenen Medikamente oder Expositionen

• Nie-Raucherin, Hausfrau

• Familienanamnese leer

Status

H.H., 75 Jahre, w.

Labor

Pathologische Werte:

Gluc 237 mg/dl, CRP 3,7 mg/dl, GOT 118 U/l,

GPT 101 U/l, LDH 576 U/l, Leuko 15,9 G/l

Blutgasanalyse

Ruhe, RL: PaO2 54 mmHg, PaCO2 40 mmHg, pH 7,43

50 W: PaO2 41 mmHg, PaCO2 51 mmHg, pH 7,31

2 l O2/min: PaO2 78 mmHg, PaCO2 41 mmHg, pH 7,42

H.H., 75 Jahre, w.

Lungenfunktion

VK 1,21 l 51 % Soll

TLK 2,37 l 50 % Soll

Tiff. 80 % 110 % Soll

SRaw 1,1 kPa*s 90 % Soll

DLco nicht durchführbar

Ausgeprägte restriktive Ventilationsstörung,

keine Bronchialobstruktion.

Respiratorische Partialinsuffizienz.

H.H., 75 Jahre, w.

Röntgenthorax

H.H., 75 Jahre, w.

H.H., 75 Jahre, w.

Bronchoskopie

BAL: 52 % Alveolarmakrophagen ↓, 34 % Neutrophile ↑↑,

7 % Eosinophile ↑, 7 % Lymphozyten =

TBB: Paraseptale Fibrose, keine Granulome, keine Malignität.

H.H., 75 Jahre, w.

Weiterführende Labordiagnostik

Klin. Chemie: CK 1938, CKMB 77 U/l

POLYMYOSITIS

Rheumafaktor: negativ

ANA: 1:640

ANA-Differenzierung: Ro-52 +++; Jo-1 +++

ANCA: negativ

H.H., 75 Jahre, w.

MRT Muskel

Typischer Befund für

Polymyositis

H.H., 75 Jahre, w.

Abschlussdiagnose

Polymyositis mit assoziierter interstitieller Lungenerkrankung

und respiartorischer Insuffizienz (Jo-1-Syndrom)

Therapie

Prednisolon 40 mg 1 – 0 – 0

Mykophenolat-Mofetil 1g 1 – 0 – 1

Antiinfl. therapy

UIP n=203 75,4 %

CVD-UIP n= 36 88,9 %

I-NSIP n= 66 93,9 %

CVD-NSIP n= 57 96,5 %

Park et al.,

AJRCCM 175:705-711; 2007

Idiopathische UIP (=IPF) vs. Kollagenosen-assozierte UIP

Therapie der Nicht-IPF-ILE

Prednisone

±

AZA/MMF/CYC

±

NAC

Travis et al., ATS-ERS Consensus Classification, AJRCCM 2013

Differentialtherapie interstitieller Lungenerkrankungen

Histology – UIP - Pattern

H Definite Probable Possible Non-Class. Altern.

R UIP

C Cons.

T Incons.

Therapie: Pirfenidon Pred + Aza + NAC

NAC und Variationen

Alternativ: - Mykophenolat Mofetil (off label)

- Rituximab (off label)

- Makrolide (z.B. Azithromycin) (off label)

- Therapiestudie

- Lungentransplantation

Diagnose: IPF IPF / NSIP RB-ILD / DIP

RB-ILD / DIP COP (AIP)

PPFE / AFOP

Differentialdiagnose und Therapie Interstitieller Lungenerkrankungen

Zusammenfassung

• Zahlreiche Entitäten, die sich unterschiedlich verhalten

• Korrekte Diagnose ist entscheidend

• Hochauflösende CT diagnostisch wegweisend

• Bei gesicherter IPF antifibrotische Therapie,

keine Immunsuppression

• Kollagenosen-assoziierte und andere ILE sprechen

(z.T.) auf Immunsuppressiva an

• Bei unklassifizierbarer Lungenfibrose entscheidet das

klinische Krankheitsverhalten über den Therapieansatz

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!