Differentialdiagnose Fatigue: Was muss ich bei der ... · 10.000 Patienten •25% klagten über...
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Differentialdiagnose Fatigue:
Was muss ich bei der Diagnostik
berücksichtigen?
Carmen Scheibenbogen
Institut für Medizinische Immunologie,
CVK, Charité, Berlin
Immundefekt Ambulanz
für Erwachsene
Charité Fatigue Centrum
EUROMENEEUropean ME/CFS
NEtwork
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Immundefekt Ambulanz
für Erwachsene
• seit 1985 Diagnostik-Ambulanz
• 2010 „§116“ KV-Zulassung
• 3 Ärzte (FÄ Häm&Onk, Infektiologie&Pulmologie)
2018
ca. 400 PID Patienten in Betreuung
ca. 1000 Patienten Erstvorstellung ca. 800 Pat. Leitsymptom Infekte
Ca 200 Patienten Leitsymptom Fatigue
Immundefekt Ambulanz Charité
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Fatigue bei Immundefekten - CVID
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10.000 Patienten
• 25% klagten über chronische Fatigue
• nur bei der Hälfte lag eine vermutlich ursächliche Erkrankung vor
Fatigue - ein häufiges Problem …..
Fatigue in the general population,
vant Leven M et al. 2010
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Tumor-FatigueDepression/
Angststörung/
Burn-out
Organ-
Erkrankungen
MedikamenteEndokrine
Ursachen
Chron. Fatigue
Syndrom
Mangel
Vitamine/
Spurenelemente
Autoimmun-
Erkrankungen
Chron. Infektionen
… mit vielen Ursachen …
Immundefekte
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Tumor-FatigueDepression/
Angststörung/
Burn-out
Organ-
Erkrankungen
MedikamenteEndokrine
Ursachen
Chron. Fatigue
Syndrom
Mangel
Vitamine/
Spurenelemente
Autoimmun-
Erkrankungen
Chron. Infektionen
Immundefekte
… und unterschiedlichen Pathomechanismen!
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..... Müdigkeit (Schlafmangel)
.... Erschöpfung (nach Anstrengung)
..... Fatigue: im Zusammenhang mit Erkrankung, meist
physischer und psychischer Zustand
..... bei Infektionen wichtige Funktion
„sickness behaviour“
Begriffe
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Infektion: Fieber und Fatigue
„sickness behaviour“
Hypothalamus
Fieber
Interleukin-1
Fatigue
Biologisch sinnvoll: Energie für Immunfunktion und Temperaturerhöhung statt für körperliche Aktivität Rückzug von der Herde, damit Ansteckung vermieden wird
Vagus
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“Tumorfatigue ist heutzutage in der Onkologie das
wichtigste unbehandelte und unterschätzte Symptom”
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Chronische Tumorfatigue – Ursachen?
Tumorerkrankung, -therapie und
Stressreaktion führen zu Dysregulationn:
Hypothalamus-Hypophysen-
Nebennierenrinden-Achse
Immunsystem
Flaches
Cortisol
Tagesprofil
Bower JE, Nat Rev Clin Oncol. 2014
Risikofaktoren
• Schlafstörungen
• Depression
• Stress
• Körperliche
Inaktivität
• Immungenetik
Bower, 2005. Psycho-
neuroendocrinology
verminderte
Cortisolrezeptor
aktivität
Chronisch erhöhte
Zytokinproduktion
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Chronische Tumor-Fatigue - Diagnostik und Therapie
10
o Kriterien nach Cella
o Differentialdiagnose der Tumor-Fatigue:
Anämie, Eisenmangel/überladung, Hepatitis, Tumorerkrankung
Sport medikamentösmind-
body
Therapie
Diagnostik
12 Monate nach Therapiende ca. 30% aller Patienten
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Fatigue bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Fatigue bei Morbus Crohn/Colitis ulcerosa
„Fatigue is a highly prevalent but relatively
ignored problem in IBD patients“
Hindryckx P, 2017
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Fatigue bei CED - Risikofaktoren
Hindryckx P, 2017
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Auslöser meist akuter Infekt .... oft in anstrengender Lebensphase
Hauptsymptome
• schwere Fatigue
• ausgeprägte neurologische Symptome
• kognitive Störungen
• Reizempfindlichkeit
• Schlafstörungen
• Störung des autonomen Nervensystems
(orthostatische Intoleranz, Reizdarm, Akkomodation, Temperatur)
• Muskel- und Gelenkschmerzen
• Immunsymptome „grippiges Gefühl“• Infektanfälligkeit
Langanhaltende Zunahme der Beschwerden
nach Belastung (PEM)
Prävalenz ca 0,3%, ca. 30% Besserung, 80 - 90% chronisch
Was ist CFS ?
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CFS – eine häufige Krankheit
• Hohe Dunkelziffer
• Prävalenz ca 0,3%
• 2/3 Frauen
• Erkrankungsgipfel 15 - 40 Jahre
• chronisch, nur 10 - 30% Besserung
• die meisten Erkrankten nicht mehr arbeitsfähig
• ICD G93.3 (CFS oder Myalgische Enzephalitis)
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Auslöser meist akuter Infekt, unterschiedliche Erreger (EBV, CV, u.w.)
oft in einer vulnerablen Phase (Stress, Trauma)
• schwere Fatigue und viel mehr:
• Neurosymptome
• kognitive Störungen „brain fog“
• Reizempfindlichkeit
• autonome Dysfunktion(orthostatische Intoleranz, POTS, Reizdarm, Akkomodation, Temperatur)
• Schmerzen (Muskeln, Gelenke, Kopf, Hals)
• Immunsymptome
•„grippiges Gefühl“
• Infektanfälligkeit
• langanhaltende Zunahme der Beschwerden nach Belastung (PEM)
CFS – SymptomeCFS – Symptome
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Anamnese
Kanadische Kriterien
Infektanamnese
Autoimmunanamnese
DD Fatigue
Labor
• CrP nicht erhöht
• Infektionsdiagnostik nach Anamnese
• Immundefektdiagnostik bei Infekten
• Autoantikörper (ANA, TPO, u,w.)
• Ferritin, Vit D, (EBV-PCR)
CFS – Diagnostik
Weitere Diagnostik
Tachykardie/POTS
Chalder Fatigue Scale
SF36
COMPASS
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•Tachykardie
•orthostatische Intoleranz
•Sehstörungen
•Lichtempfindlichkeit
•Dyspnoe
•Reizdarm (IBS)
•Reizblase
•Frieren/Schwitzen
•Fatigue
CFS –Symptome:
Dysregulation autonomes Nervensystem
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The involvement of human body organs in CFS, Bjorklund G et al 2019
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Dysautonomie Diagnostik
• Herzfrequenzratenvariabilität vermindert
• POTS: Lageabhängiger Puls (+30 im Stehen)
• COMPASS- Fragebogen
Erfassung der autonomen Dysfunktion:
Orthostase, Vasomotorik, Pupille,
Sekretomotorik, Gastrointestinal, Blase
Zygmunt A, 2009
Sletten DM, 2012
CFS: Dysregulation autonomes Nervensystem
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Vorläufige Ergebnisse
14
16
18
20
22
24
26
28
30
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Han
dgr
iffk
raft
in k
g
Gesunde Kontrollen
Messung 1 Messung 2 (nach 60 min)
Repeat 10x
3s with max power
5s break
2nd assessment after 60 min
CFS: körperliche Fatigue
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Endothelial function is diminished in 56% (n=43 CFS pat.)
and correlates with disease severity and immune symptoms
EndoPAT 2000,
Itamar
R H I
Dis
ea
se
Se
ve
rit
y S
co
re
1 .0 1 .5 2 .0 2 .5 3 .0
0
5
1 0
r=
p = 0.0021
-0.6749
R H I
Imm
un
e S
co
re
1 .0 1 .5 2 .0 2 .5 3 .0
0
5
1 00.0295p =
r= -0.4541
Capillary endothelial dysfunction in CFSCFS: endotheliale Dysfunktion
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Pathomechanismus von CFS
Komplexes Syndrom mit Dysregulation von Immunsystem,
Autonomen Nervensystem (ANS) und metabolischen Störungen
Sotzny et al Autoimmunity Reviews 2018
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2
4
Evidenzen:
• meist durch Infektion ausgelöst, oft EBV
• (Familien)anamnese AIE
• Komorbidität mit Autoimmun-assoziierten
Erkrankungen
• Autoantikörper (u.a. ß2AdR/M3AchR)
• Wirksamkeit immunmodulatorischer
Therapien:
– Rituximab
– IgG
– Endoxan
– Immunadsorption
CFS – eine Autoimmunerkrankung?
Autoimmune-associated
comorbid conditions in ME/CFS
Sotzny F et al ME/CFS Evidence for an autoimmune disease. Autoimmunity Reviews 2018
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2
5
Chronic Fatigue Syndrome – Autoantibodies
Sotzny F et al ME/CFS Evidence for an
autoimmune disease. Autoimmunity Reviews 2018
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Erhöhte Auto-Antikörper gegen
Neurotransmitter-Rezeptoren bei 30% CFS-Patienten
Acetylcholin Rezeptor-Antikörper (M1-5)Adrenerge Rezeptor-
Antikörper (ß1+2)
Brain, Behaviour, Immunity, 2016
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Auto-Antikörper gegen ß adrenerge Rezeptoren
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Potential mechanism of vascular dysregulation in CFS
Vasoconstriction
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Signatures of IgG autoantibodies targeting
G protein-coupled receptors in healthy and
diseases. Nat. Communications, 2018
Cabral-Marques O, ... Riemekasten G.
Netzwerk regulatorischer Antikörper
• Dysregulation bei vielen Erkrankungen
• CFS: Hinweise für gestörte Funktion
der ß2 Rezeptor Antikörper
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• Rituximab
Wirksamkeit in 2 Studien, RCT negativ
• Hochdosis IgG
Wirksamkeit in 2 von 4 Studien
aktuelle Studie Charité: Besserung bei 6 von 12 Patienten
• Immunadsorption
Wirksamkeit in erster Pilotstudie
CFS-Therapiestudien zur Immunmodulation
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„Pacing“ =
Belastungsgrenzen
nicht überschreiten,
Vermeiden von PEM
(post-exertionelle
Malaise)
Aktivitätstagebuch Stresskontrolle
„Coping“CBT, mind-body,
Ggfs. AD
Immunkontrolle
• Antibiotika
• Valaciclovir
• Antihistaminika
• Leukotrien-
/COX-
Hemmung
• Azithromycin
Symptomatisch
• Schlaf
• Schmerzen
• Reizdarm
• Fatigue, Konzentration u.a.
Supplemente• Vitamin D, Eisen
• B12, Folsäure
• Magnesium
• Vitamin B1, B6, Carnitin, Ribose
Coenzym Q10, Liponsäure
• Arginin
• Omega3, Linolensäure
Kontrolle
Energie-
managment Symptome Supplemente
CFS-Therapie
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CFS – pathomechanism?CFS – Metabolische Dysregulation
TCA cycle
glycolysis
Amino acids
lactate
PDH
Serum
OxPhosph
Vitamin B1, Liponsäure
B6, Coenzym Q10
Carnitiin
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* p<0.0167 ** p<0.003
(Bonferroni)
Rolle von MTHFR bei Fatigue
MTHFR –Variante C677T
CT – 65% Aktivität
TT – 30% Aktivität
Methylenetetrahydrofolate reductase%
C r F H C C F S
0
5 0
1 0 0
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Prospective Biomarkers from Plasma Metabolomics of Myalgic
Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Implicate Redox Imbalance in
Disease Symptomatology. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR.
Metabolites. 2018 Dec
Insights into myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome phenotypes
through comprehensive metabolomics. Nagy-Szakal D, ... Lipkin WI.Sci Rep. 2018
CFS – Metabolische Dysregulation der Lipide
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CFS-Zusammenfassung
CFS – Therapie: Energiemanagment
*Bested A: An evidence-based approach to diagnosis and treatment of CFS, 2016
Pacing
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Oka T et al. Development of a recumbent isometric yoga program for patients
with severe chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A pilot study to
assess feasibility and efficacy. 2017
CFS-Therapie: Entspannung - Liegend Yoga
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Oka T et al. Development of a recumbent isometric yoga program for patients
with severe chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A pilot study to
assess feasibility and efficacy. 2017
Vor und nach 25 Min Vor und nach 3 Monaten
Stimmung Fatigue
n = 2x6 Patienten
CFS-Therapie: Entspannung - Liegend Yoga
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• Information über Erkrankung
• Anerkennung
• Hilfe bei Bewältigungsstrategien
Hauptbeschwerden aus Sicht der Patienten
– extreme Fatigue
– Schmerzen
– kognitive Beeinträchtigung
CFS-Zusammenfassung
CFS – Therapie
Aus Sicht der Patienten
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CFS „Infektgetriggerte immunologische Erkrankung“
• schwere Fatigue
• Schmerzen (Muskeln, Kopf, Hals)
• Neurosymptome
• Immunsymptome „grippiges Gefühl“
• Langanhaltende Zunahme der Beschwerden
nach Belastung (PEM)
• Therapiesäulen:
oEnergiemanagment
oKontrolle von Stress, Infekten und Allergien
oSymptombehandlung
oTherapiestudien mit Immunmodulation
Zusammenfassung
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Team Förderung
Charité Fatigue Centrum Med. Immunologie, CharitéSandra Bauer
Madlen Löbel
Helma Freitag
Franziska Sotzny
Jelka Hartwig
Sebastian Kämpf
Claudia Zelck
Sophie Steiner
Sophia Monert
Marvin Szklarski
Maren Witt
Caroline Frädrich
Sebastian Lorenz
Antonia Berz
Patricia Grabowski
Leif Hanitsch
Kirsten Wittke
Yüksel Vural
Michaela Antelmann
Hans-Dieter Volk
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https://cfc.charite.de