DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA

- Deficit di proteine del citoscheletro sottostante la membrana:

anchirina, spectrina, proteina 4.1, proteina 4.2

o della membrana stessa:

banda 3.- Sferocitosi

- Ellissocitosi- Ovalocitosi

STRUTTURA MEMBRANA ERITROCITARIA

Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria, ovalocitosi

Sferocitosi ereditaria Ellissocitosi ereditariaDeficit di anchirina (>50%)Sostituzione aminoacidicaCambiamento di struttura e mutazioni nonsensoDifetti di splicingDelezioni genicheTraslocazioni bilanciateDeficit di spectrinaDifetti della catena a (raro)Difetti della catena b (non comune)Anormalità (5%) della pallidina (proteina 4.2)Deficit della banda 3 (20%)

Anormalità di spectrina Difetti della catena a (80%) Difetti della catena b (5%) Deficit di proteina 4.1 (15%)

Ovalocitosi del Sud-Est dell’AsiaDifetto della banda 3 (delezione di 9 aminoacidi alla giunzione dei domini citoplasmatico e transmembrana)

SFEROCITOSI EREDITARIA

- Più frequente difetto di membrana- Autosomica dominante nel 75% dei casi- Nel 25% casi autosomica recessiva o dominante a penetranza incompleta o neomutazione- Deficit anchirina o spectrina o banda 3 o proteina 4.2

SFEROCITOSI EREDITARIA

- Deficit di proteine determina perdita di coesione citoscheletro con strato lipidico soprastante- Perdita lipidi, riduzione superficie e assunzione di forma sferica - Eritrociti sferici trattenuti nei capillari splenici.- Emolisi cronica.- Sopravvivenza eritrocitaria variamente ridotta.

SFEROCITOSI EREDITARIA

QUADRO CLINICO – EMATOLOGICO - Anemia di gravità variabile: da casi asintomatici (Hb ~ 11 g/dl) a casi gravi con dipendenza trasfusionale.

-Reticolocitosi spiccata.

- Segni di emolisi: iperbilirubinemia indiretta, LDH e urobilinogeno, aptoglobina.

- Splenomegalia e calcolosi biliare.

- Raramente “crisi aplastiche”: per deficit folati o infezione da parvovirus blocco temporaneo dell’ eritropoiesi con grave anemizzazione.

SFEROCITOSI EREDITARIA

DIAGNOSI - Segni di anemia emolitica iperrigenerativa normo-microcitica. - Morfologia eritrocitaria.

- Ipersensibilità eritrocitaria alla lisi osmotica.

- Analisi proteine di membrana

-

SFEROCITOSI EREDITARIA

TERAPIA

SPLENECTOMIA: migliora nettamente la sopravvivenza eritrocitaria.

Praticata dopo i 20 anni se anemia moderata (aumenta rischio di sepsi da meningococco, pneumococco, hemophilus, soprattutto in età infantile).

Splenectomia nell’ infanzia solo se anemia grave, previa vaccinazione contro i suddetti batteri.

ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI

VIE ENZIMATICHE ERITROCITARIE

- Glicolisi anerobia: per produzione di ATP

- Shunt dei pentosi (esosomonofosfati): per riconvertire glutatione ossidato (GSSG) a glutatione ridotto (GSH)

utilizzato per proteggere da ossidazione i gruppi SH dell’ emoglobina e ridurre Fe+++ (metaemoglobina) a Fe++

ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI

- Descritti difetti congeniti per quasi tutte le tappe della glicolisi anaerobia e della produzione di GSH (molti rarissimi):

determinano ridotta sopravvivenza eritrociti di varia gravità

- Difetti più frequenti a carico di glucosio-6 fosfato deidrogenasi (G6PD) e piruvato chinasi (PK)

DEFICIT G6PD

- Due varianti normali principali:

G6PD tipo B, più comune, G6PD tipo A, più frequente nelle popolazioni africane.

- Molte altre varianti più rare, con attività normale o ridotta.

- Varianti mutate più frequenti: G6PD A- e “tipo mediterraneo” codificano per enzima meno efficiente e ridotto quantitativamente.

- Deficit enzimatico più grave nel “tipo mediterraneo”.

DEFICIT G6PD: GENETICA

Gene per G6PD su cromosoma X

Malattia recessiva, legata al sesso:

- maschi emizigoti: sani o malati

- femmine omozigoti (sane o malate) o eterozigoti (portatrici)

DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA

La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG.

In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz.

DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA

- I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza.

- Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo.

- Nei casi più gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica.

- I GR più giovani hanno > corredo enzimatico e sono più resistenti all’ emolisi.

DEFICIT G6PD: QUADRO CLINICO

- Quadro di anemia emolitica normocitica ad insorgenza acuta, correlata all’ esposizione ad alcuni farmaci o alle fave (solo alcuni soggetti con G6PD “tipo mediterraneo):

Rapida insorgenza di sintomi di anemia, dolori lombari, subittero, urine ipercromiche per alcuni giorni.

Nel favismo possibile febbre, emoglobinuria e insufficienza renale acuta.

In rari casi, con deficit molto grave: anemia emolitica cronica.

DEFICIT G6PD: DIAGNOSI

- Esami di laboratorio indicativi di anemia emolitica con reticolocitosi.

- Dosaggio attività enzimatica: valore molto ridotto lontano dalla crisi emolitica; durante la crisi possibile valore normale dovuto a GR giovani sopravvissuti.

DEFICIT G6PD: TERAPIA

PROFILASSI:

evitare esposizione a farmaci ossidanti e fave.

TERAPIA CRISI EMOLITICA:

idratazione, diuretici, trasfusioni se anemia molto grave

Deficit di G6PD

Farmaci che possono causare anemia

emolitica in soggetti con deficit di G6PD Farmaci che possono essere somministrati a soggetti con deficit di G6PD e senza NSHA

AntimalariciPirimetamina con sulfadossina (Fansidar)Pirimetamina con dapsone (Maloprim)Primachina?ClorochinaSulfonamidiSulfametossazolo, Altri sulfonamidiSulfoniDapsone, TiazolosulfoneAltri composti antibattericiNitrofurantoina, Acido nalidixicoAntielminticiBeta-naftoloMiscellanea?Vitamina K, Naftalene (palline antitarma)Blu di metilene Doxorubicina, rasburicasi

Acido ascorbicoAspirinaColchicinaIsoniazideMenadioloFenitoinaProbenecidProcainamidePirimetaminaChinidinaChininoTrimetoprima

? - C’è qualche dubbio su questi composti

DEFICIT DI PK

- Autosomico recessivo.

- Produzione di isoenzima qualitativamente inefficiente o quantitativamente ridotto.

- Il deficit di piruvato-chinasi determina inefficienza della glicolisi anaerobia e carenza di ATP.

- Emolisi cronica per ridotta sopravvivenza eritrocitaria.

DEFICIT DI PK

- Anemia di gravità variabile, normocromica e normocitica.

- Esami di laboratorio indicativi di emolisi.

- Test di autoemolisi (incubazione per 48 h a 37°C) positivo.

- Attività enzimatica ridotta.

-TERAPIA: splenectomia nei casi gravi.