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Diferenciar entre Menopausia y Diferenciar entre Menopausia y Envejecimiento Envejecimiento
R. SR. Sáánchez Borregonchez Borrego
Director MDirector MéédicodicoDIATROS, ClDIATROS, Clíínica de Atencinica de Atencióón a la Mujern a la Mujer
BarcelonaBarcelonaPresidentePresidente
AsociaciAsociacióón Espan Españñola para el Estudio de la Menopausiaola para el Estudio de la Menopausia
Definiendo Menopausia & Definiendo Menopausia & PerimenopausiaPerimenopausia
La vida de una mujer
MenopausiaDiagnosticada 12 meses
retrospectivamente
PerimenopausiaPrimeros signos de
cambio
Dos Cambios FisiolDos Cambios Fisiolóógicos Clavesgicos Claves
Gruber CJ, et al. N Eng J Med. 2002.
Menopausia
Pérdida de folículos ováricos primarios
Resultando una disminución en los niveles de estradiol
sérico y tisular
CambiosCambios en la FSH, en la FSH, EstradiolEstradiol, e , e InhibinaInhibinaen en RelaciRelacióónn al Final al Final PeriodoPeriodo MenstrualMenstrual
Burger HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4025.FSH = hormona folículo-estimulante.
Los SLos Sííntomas Vasomotores Incrementan ntomas Vasomotores Incrementan durante la Transicidurante la Transicióónn
Fase de Fase de TransiciTransicióónn OROR 95% CI95% CI
PremenopausiaPremenopausia –– ––
Inicio transiciInicio transicióónn 1.861.86 1.471.47––2.342.34
Final transiciFinal transicióónn 6.646.64 4.804.80––9.209.20
PostmenopausiaPostmenopausia 4.964.96 3.513.51––7.017.01
Gold EB, et al. Am J Public Health. 2006;96:1226.OR = odds ratio; CI = intervalo de confianza.
Enfermedades relacionadas con la Edad Enfermedades relacionadas con la Edad asociadas con los Estrasociadas con los Estróógenosgenos
Enfermedad cardiovascularEnfermedad cardiovascular–– Enfermedad coronariaEnfermedad coronaria–– IctusIctus–– Tromboflebitis/embolismo pulmonarTromboflebitis/embolismo pulmonar
CCááncerncer–– MamaMama–– EndometrioEndometrio–– OvarioOvario–– PulmPulmóónn–– ColonColon
OsteoporosisOsteoporosisEnfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer –– demenciademenciaDegeneraciDegeneracióón Macularn Macular
LetLet’’s Get This Out of the s Get This Out of the WayWay……..
El Re-análisis del WHI
Procesos relacionados con la EdadProcesos relacionados con la Edad
DisminuciDisminucióón de la n de la distensibilidaddistensibilidad de los vasos de los vasos sangusanguííneos neos
–– Incremento de la tensiIncremento de la tensióón arterialn arterial
Incremento de la resistencia a la insulinaIncremento de la resistencia a la insulina
Incremento de la Incremento de la aterogaterogéénesisnesis
Incremento del Incremento del ííndice de masa corporalndice de masa corporal
Grasa Grasa IntraIntra--abdominal (Visceral):abdominal (Visceral):La Peligrosa Grasa InternaLa Peligrosa Grasa Interna
Tejido adiposo Tejido adiposo SubcutSubcutááneoneo
FrenteFrente
Tejido adiposo Tejido adiposo Visceral Visceral
González C, et al. N Engl J Med. 2008 Nov 13.
ObesidadObesidad AndroideAndroide ((ManzanaManzana)) vs. vs. GinoideGinoide ((PeraPera))
Jean Vague (1947)Jean Vague (1947)
UnUnTributoTributo
parapara un un PioneroPionero::
Vague J. Presse Med 1947; 30:339–340.
Mendelsohn ME, Karas RH. N Engl J Med. 1999; 340:1801-11.
CélulaEndotelial
Células de Músculo Liso
Estrógenos
Efectos Rápidos
Sin alteración de la expresión génica
Efectos a Largo Plazo
Relacionado a la alteraciónde la expresión génica
Efectos Directos de los EstrEfectos Directos de los Estróógenos en genos en ArteriasArterias
Complejidad de las InteraccionesComplejidad de las Interacciones
La Menopausia interactLa Menopausia interactúúa con la a con la aterogaterogéénesisnesisEstrEstróógenos retardan la acumulacigenos retardan la acumulacióón de la placa n de la placa complejacompleja
PEROPERO
Una vez la placa compleja estUna vez la placa compleja estáá presente, los presente, los estrestróógenos pueden genos pueden
–– Desestabilizar la placa, incrementando el riesgo Desestabilizar la placa, incrementando el riesgo cardiovascularcardiovascular
–– Incrementar la tendencia Incrementar la tendencia trombtrombóóticatica (v(víía oral)a oral)
Mendelsohn ME, et al. Science. 2005;308:1587.
Concepto de prevenciConcepto de prevencióón primaria n primaria para un bipara un bióólogo vascularlogo vascular
Concepto de prevenciConcepto de prevencióón primaria n primaria para un clpara un clííniconico
AdventiciaMediaLámina elástica interna
Estría grasa/placa
Clarkson TB. Int J Fertil. 2002; 47:61.
Core necrótico
Placa
Cápsula fibrosa
MMP-9
Gradual, progresivo(años)
Evento
Trombo
Súbito, rápido, (horas)
PrevenciPrevencióón Primaria de la Aterosclerosisn Primaria de la Aterosclerosis
Cápsula fibrosa
PlacaEfectos estrógenos
?Efectos estrógenos
Hazard Ratios de Hazard Ratios de EventosEventos porporSubgruposSubgrupos de de EdadEdad en el en el brazobrazo EE--solos solos
del WHIdel WHI
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Hazard Ratio (95% CI)
50–5960–6970–79
50–59Ictus 60–69
70–79
50–59Tromboembolismo 60–69
70–79
50–59Cáncer Mama 60–69
70–79
HR = 0.56EnfermedadCoronaria
HR = 1.08
HR = 1.22
HR = 0.72
WHI = Women’s Health Initiative; HR = hazard ratio; CI = intérvalo de confianza.Anderson GL, et al. JAMA. 2004;291:1701
En Grupo de 50–59 a.
Causas de Muerte entre las Mujeres Causas de Muerte entre las Mujeres OccidentalesOccidentales
Enfermedad Enfermedad Cardiovascular (45%)Cardiovascular (45%)Otras (25%)Otras (25%)
EPOC (4%)EPOC (4%)
PneumoniaPneumonia (4%)(4%)
CCááncer Ovario (<2%)ncer Ovario (<2%)
CCááncer Mama (4%)ncer Mama (4%)
CCááncer Pulmncer Pulmóón (5%)n (5%)
Otros COtros Cáánceres (11%)nceres (11%)
Gráfico cortesía de S. Mitchell Harman, MD.EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crEPOC = enfermedad pulmonar obstructiva cróónica.nica.
La Edad es Uno de los MLa Edad es Uno de los Máás Importantes s Importantes Factores de Riesgo de CFactores de Riesgo de Cááncer de Mamancer de Mama11
Riesgo de Cáncer de Mama (%)
1. National Cancer Institute. Probability of Breast Cancer in American Woman. Available at: http://cis.nci.nih.gov/fact/5_6.htm. Accessed September 28, 2008.
Intervalos de 10 años de Edad
30-39 40-49 50-59 60-69
0.4%(1 en 229)
1.5%(1 en 68)
2.7%(1 en 37)
3.8%(1 en 26)
Comprender el RiesgoComprender el Riesgo
WHI: El 26% de incremento de cWHI: El 26% de incremento de cááncer de mama en el ncer de mama en el brazo E+Pbrazo E+PEsto Esto no significano significa un 26% de probabilidad de padecer un 26% de probabilidad de padecer un cun cááncer de mamancer de mama
International Food Information Council. 2004. Nurse Practitioners in Women’s Health. 2004. Rossouw JE, et al. JAMA. 2002.
Riesgo Relativo
Ayuda a los investigadores
a identificar causas
Riesgo Absoluto
Ayuda a valorar el
impacto en un individuo
Rie
sgo
acum
ulad
ode
Cán
cerd
e M
ama
x 1.
000
muj
eres
0
10
20
30
40
50
60
70
45 50 55 65 70 75Edad
(Años)
60
ALCOHOL3
OBESIDAD1
THS 5 AÑOS
NO INTERVENCIÓN
DEPORTE2
ALCOHOL – Jama, 1998OBESIDAD – Jama, 1997DEPORTE – N Engl J Med, 1997THS – Jama, 2002NO INTERVENCIÓN– Jama, 2002
.. y los .. y los factoresfactores nono--hormonaleshormonales
1. Ahn J, et al. Arch Intern Med. 2007;167:2091-2102.2. McTiernan A, et al. JAMA. 2003;290:1331-1336.3.Chen WY, et al. Ann Intern Med. 2002;137:798-804.
La TH puede promover tumores La TH puede promover tumores prepre--existentes pero existentes pero no induce un nuevo cno induce un nuevo cááncer de mamancer de mama
El riesgo de cEl riesgo de cááncer de ncer de mama relacionado con la mama relacionado con la TH disminuye TH disminuye rráápidamentepidamente tras el cese tras el cese del tratamientodel tratamiento
Los cLos cáánceres tienen nceres tienen mayor probabilidad de ser mayor probabilidad de ser avanzados, con un mayor avanzados, con un mayor riesgo de muerte.riesgo de muerte.
Chlebowski RT, et al. JAMA 2010 Oct; 304(15)1684-1692. De P, et al . J Natl Cancer Inst. 2010 Dec; 102:1489-95 Beral V, et al. J Natl Cancer Inst. 2011 Feb 16; 103:296–305
Los resultados del WHI no pueden aplicarse a las mujeres que inician la terapia en torno a la época de la menopausia.
E2 + P no incrementaE2 + P no incrementael riesgo a 6 ael riesgo a 6 aññosos
¿¿EstEstáá relacionado al rrelacionado al réégimen? gimen? E2 transdE2 transdéérmico + Progesteronarmico + Progesterona
¿¿Es debido al grupo de pacientes?Es debido al grupo de pacientes?¿¿EstEstáá relacionado con la actitud clrelacionado con la actitud clíínica nica especespecíífica entre los mfica entre los méédicos que dicos que prescriben este rprescriben este réégimen?gimen?
Fournier A, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 107:103-111.
80.377 mujeres posmenopáusicas, 12 años de seguimiento
¡El uso de E-solos reduce la incidencia de cáncer de mama!LaCroix AZ, et al. JAMA. 2011;305(13):1305–1314.
Terapia Hormonal en la MenopausiaTerapia Hormonal en la Menopausia
¿¿QuQuéé debemos decir a la Mujeres despudebemos decir a la Mujeres despuéés de los s de los UpdatesUpdates recientes del WHI?recientes del WHI?
La Terapia Hormonal es más segura cuando se inicia cerca de la menopausia que muchos años después de la misma
11Brincat M, et al. Brincat M, et al. Br J Br J ObstetObstet GynaecolGynaecol. 1985;92:256. 1985;92:256--9.9.22Brincat M. Brincat M. Acta Acta ObstetObstet GynecolGynecol ScandScand.. 2000;79:2442000;79:244--9.9.33Brincat M, et al. Brincat M, et al. BMJBMJ. 1983;287:1337. 1983;287:1337--8.8.
La IntervenciLa Intervencióón temprana con Estrn temprana con Estróógenos genos Previene la PPreviene la Péérdida de Colrdida de Coláágenogeno
–– Deficiencias en el colDeficiencias en el coláágeno de la piel pueden ser geno de la piel pueden ser corregidas por el tratamiento estrogcorregidas por el tratamiento estrogééniconico1,21,2
–– Los EstrLos Estróógenos tienen un valor profilgenos tienen un valor profilááctico cuando se ctico cuando se inician en los primeros ainician en los primeros añños de la menopausiaos de la menopausia22
–– Un incremento en el colUn incremento en el coláágeno con los estrgeno con los estróógenos genos dependen del contenido de coldependen del contenido de coláágeno en el momento geno en el momento del iniciodel inicio1,31,3
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
0 2 4 6 8 10 12 14 16P < .001.
Brincat M, et al. Long-term effects of the menopause and sex hormones on skin thickness. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:256-9.
Contenido de ColContenido de Coláágeno y geno y Edad de la MenopausiaEdad de la Menopausia
Gro
sor d
e C
onte
nido
de
Col
ágen
o (m
g/m
m2 )
Años desde la Menopausia
TE/TH (n = 52)Placebo (n = 77)
Sequedad y AtrofiaSequedad y Atrofia
Marks R, ed. Skin Disease in Old Age. 2nd ed. London: Martin Dunitz Ltd; 1999.
*P *P < .01 < .01 vsvs grupo posmenopgrupo posmenopááusico sin tratamiento.usico sin tratamiento.
La TE/TH Incrementa el Grosor de la Piel La TE/TH Incrementa el Grosor de la Piel en Mujeres Posmenopen Mujeres Posmenopááusicasusicas
0,75
0,80
0,85
0,90
0,95
1,00
Gro
sor d
e la
Pie
l (m
m) **
Premenopausia PosmenopausiaNo TE/TH
PosmenopausiaTE/TH
Chen L, et al. Skin Res Technol. 2001;7:95-7.
1Oriba HA, Maibach HI. Acta Derm Venereol. 1989;69:461-5.2Bachmann GA, et al. In: Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. 2nd ed. 1999:195-201.
FisiologFisiologíía de los Cambios a de los Cambios VulvovaginalesVulvovaginales: : Estructural e HistolEstructural e Histolóógicagica
–– PPéérdida de colrdida de coláágeno y geno y de la adiposidad en la vulvade la adiposidad en la vulva11
–– La cubierta del ClLa cubierta del Clíítoris pierdetoris pierdela funcila funcióón de proteccin de proteccióónn22
–– La superficie vaginal se adelgaza, La superficie vaginal se adelgaza, es menos eles menos eláástica; mstica; máás friables friable22
Vagina posmenopVagina posmenopááusica:usica:Superficie de la MucosaSuperficie de la Mucosa
Osteoporosis: Una Bomba que hace Tic Tac
Normal Osteoporótico
Prevención Primaria
Indicaciones TH Indicaciones TH –– PrevenciPrevencióón n Osteoporosis Osteoporosis
Prevención Secundaria
EstrEstróógenos: genos: Mecanismo deMecanismo de AcciAccióón en Hueson en Hueso
Estrógenos
CitokinasRANK-L
CitokinasIL-1, TNF-aIL-6, TGF-b,....
apoptosisTGF-β +
apoptosisTNF-α
Precursor(Osteoblasto)
Precursor(Osteoclasto)
osteoblasto osteoclasto
Los Los osteoclastososteoclastos son las cson las céélulas lulas implicadas en la resorciimplicadas en la resorcióón n óóseasea
Adaptado de: http://www.brsoc.org.uk/gallery/arnett_osteoclast.jpg.
El incremento mEl incremento máás rs ráápido pido en la incidencia de en la incidencia de morbilidad morbilidad cardiovascular en la cardiovascular en la mujer, en particular el mujer, en particular el infarto de miocardio y el infarto de miocardio y el ictus, coincide con la ictus, coincide con la menopausia menopausia
Nice - May 12 and 13, 2006 European Society of Cardiology ETP Workshop
Influencia de la Menopausia en la Influencia de la Menopausia en la TensiTensióón Arterialn Arterial
Rosenthal T, Oparil S. J Hum Hypertens. 2000;14:691–704.
110
120
130
140
150
35 40 45 50 55 60
Edad (años)
Tens
ión
Sis
tólic
a [m
mH
g]
Premenopausia
Posmenopausia
Tensión Arterial Sistólica
70
75
80
85
90
35 40 45 50 55 60
Edad (años)
Tens
ión
Dia
stól
ica
[mm
Hg]
Premenopausia
Posmenopausia
Tensión Arterial Diastólica
Peso Peso ““NormalNormal”” (IMC=25 (IMC=25 kgkg/m/m22) pero Paciente ) pero Paciente VisceralmenteVisceralmente ObesaObesa……
• Re-distribución de la grasa corporal en el momento de la menopausia.
• Patrón masculino de la distribución de la grasa.
• Se corrige con una TH correcta (?).
Smith SC Jr et al. Circulation 2006;113:2363–2372.
InflamaciInflamacióón y Enfermedad Cardiovascular: n y Enfermedad Cardiovascular: ¿¿Es Es la Obesidad Abdominal el eslabla Obesidad Abdominal el eslabóón perdido?n perdido?
Després JP. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27:S22-S24.
“Ambiente dismetabólico”aterogénico,
insulino-resistente
PCR
Tejido Adiposo
IL-6
?
TNF-α
?
?
Riego de síndrome coronario agudo
Asesoramiento a las Mujeres acerca de Asesoramiento a las Mujeres acerca de la THla TH
Cada mujer debe sopesar los riesgos y Cada mujer debe sopesar los riesgos y beneficios a la luz de sus beneficios a la luz de sus circunstancias circunstancias Poner los riesgos en perspectiva para Poner los riesgos en perspectiva para tomar una decisitomar una decisióón totalmente n totalmente informada informada Clarificar su propClarificar su propóósito y objetivos para sito y objetivos para usar la THusar la TH
ConclusionesConclusiones
Los cambios fisiolLos cambios fisiolóógicos asociados con el gicos asociados con el proceso de envejecer puede atribuirse de proceso de envejecer puede atribuirse de forma inapropiada a la menopausia forma inapropiada a la menopausia
No siempre es posible aislar la menopausia No siempre es posible aislar la menopausia o los estro los estróógenos genos perper sese como la como la úúnica nica variable variable
Muchas relaciones son dependientes del Muchas relaciones son dependientes del tiempo, complejas, y requieren mayor tiempo, complejas, y requieren mayor investigaciinvestigacióón n
La TH tiene efectos complejos y variables La TH tiene efectos complejos y variables (beneficiosos y adversos) en los riesgos para algunas (beneficiosos y adversos) en los riesgos para algunas de las principales enfermedades relacionadas con la de las principales enfermedades relacionadas con la edadedadLos resultados dependen en parteLos resultados dependen en parte dede
–– Agente(s)Agente(s)–– Dosis Dosis –– VVíía de administracia de administracióónn–– Momento del inicioMomento del inicio–– DuraciDuracióón del tratamienton del tratamiento–– CaracterCaracteríísticas de la mujer (edad, hsticas de la mujer (edad, háábitos, genbitos, genééticas)ticas)
Los efectos netos (Los efectos netos (ratioratio riesgo/beneficio) y la riesgo/beneficio) y la mortalidad por todas las causas parecen ser mortalidad por todas las causas parecen ser beneficiosos en las mujeres recientemente beneficiosos en las mujeres recientemente menopmenopááusicasusicas
ConclusionesConclusiones
diatros.comdiatros.com