Diapositivas kol - fidaxomicina -

DIAPOSITIVAS KOL

-FIDAXOMICINA-

MICROBIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)

Objetivos

• Hacer una introducción sobre el Clostridium difficile y su ciclo vital

• Resaltar la importancia de las esporas y cómo su persistencia puede jugar un papel fundamental en la transmisión de la infección por C. difficile (ICD)

• Presentar una descripción general de la patogenia de la ICD

• Ilustrar el espectro clínico de la ICD y su carga sobre los pacientes y los sistemas sanitarios

• Identificar a los pacientes con riesgo de un episodio inicial de ICD e ICD recurrente

• Resumir la epidemiología de la ICD en Europa

Índice

• Ciclo vital y patogenia del C. difficile• Presentación clínica de la infección por C. difficile• Morbilidad, mortalidad y carga de la ICD• Factores de riesgo para el desarrollo de ICD• Recurrencia de la ICD• Epidemiología de la ICD en Europa• Resumen

Presentación del Clostridium difficile

Forma vegetativa Esporas alrededor de una célula vegetativa

• C. difficile es un bacilo anaerobio, grampositivo y formador de esporas, identificado por primera vez en 19351

• C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial en los países industrializados2

• En su ciclo vital, C. difficile presenta dos formas diferentes: como célula vegetativa y como espora3

1. Hall & O’Toole. Am J Dis Child 1935;49:390–402;2. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66;3. Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8. Imágenes reproducidas con autorización

Ciclo vital del C. difficile

ADNGerminación de nuevas bacterias

Espora libre con un grueso

recubrimiento

Recubrimiento de la espora

Desarrollo de endosporas

Desarrollo del

recubrimiento de la espora

Célula parental

Presión ambiental, p. ej., falta de nutrientes

En condiciones ambientales favorables Célula

vegetativa

Ciclo de infección por C. difficile

Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8.

Ingesta de células vegetativas y esporas de C. difficile

La mayoría de las células vegetativas son eliminadas en el estómago, pero las esporas pueden sobrevivir en el entorno ácido

Las esporas de C. difficile germinan en el intestino delgado, tras su exposición a los ácidos biliares

Los flagelos facilitanel movimiento de C. difficile

C. difficile se multiplica en el colon

La mucosa intestinalfacilitasu adherenciaal epitelio del colon

ColonEstómago

Intestino delgado

Esporas Células vegetativas

Imagen reproducida con autorización

Pasos principales en la patogenia de la ICD

Terapia antibacteriana Terapia antibacteriana

Alteración de la microflora del colonAlteración de la microflora del colon

Exposición a C. difficile y colonizaciónExposición a C. difficile y colonización

Liberación de toxinas A y BLiberación de toxinas A y B

Daño e inflamación de la mucosa del colonDaño e inflamación de la mucosa del colon

Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90. Imagen reproducida con autorización

Papel de las respuestas mediadas por anticuerpos del huésped en la patogenia de la ICD

Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–6.

Pacientes con factores de riesgo de ICD, incluido el uso de antibióticos en el

entorno hospitalario

Exposición a cepas de C. difficile toxigénicas,

acompañado de respuesta IgG frente a la toxina A

Negativo para C. difficile

Colonización asintomática

Colonización asintomática

ICD sintomática

Exposición a cepas de C. difficile toxigénicas,

sin respuesta IgG frente a la

toxina A

Exposición a cepas de C. difficile no toxigénicas

ICD: infección por Clostridium difficile; IgG: anticuerpo tipo inmunoglobulina G


Presentación clínica de la infección por C. difficile

• Colonización asintomática

• Diarrea sin colitis– Acuosa– Moco pero no sangre

• Colitis sin formación de pseudomembranas

• Colitis pseudomembranosa

• Colitis fulminante

Mayo

r graved

ad

Colon normal y sano

Colitis pseudomembranosa

Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79;Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8. Imágenes reproducidas con autorización

Portadores asintomáticos y manifestaciones clínicas no graves de la ICD Tipo de infección Signos y síntomas

gastrointestinalesSignos y síntomas sistémicos

Alteraciones de laboratorio

Portador asintomático Ninguno Ninguno Ninguna

Diarrea asociada a la toxina, sin colitis

Diarrea leve o moderada, con moco pero sin sangre

Ausentes Ninguna

Colitis asociada a la toxina, sin formación de pseudomembrana

Diarrea abundante, náuseas, dolor y distensión abdominal

Anorexia, fiebre, malestar, deshidratación

Sangre oculta,leucocitosis

Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8;Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90;Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36;Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

Manifestaciones clínicas graves de la ICD

Tipo de infección Signos y síntomas gastrointestinales

Signos y síntomas sistémicos

Alteraciones de laboratorio

Colitis pseudomembranosa

Diarrea más grave, náuseas más graves, dolor y distensión abdominal importantes

Anorexia, fiebre, malestar, deshidratación

Sangre oculta, leucocitosis

Colitis fulminante Diarrea abundante o poca diarrea,

acompañado de distensión y dolor abdominal difuso o inferior, de carácter grave

Fiebre alta, escalofríos,taquicardia, hipotensión,letargo

Leucocitosis importante

Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8;Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90;Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36;Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

Carga de la ICD

• Los pacientes con ICD pueden sufrir molestias y dolor intenso debido a su infección.

• La recurrencia es frecuente (hasta el 25 %) tras el tratamiento con metronidazol y vancomicina1–3

• En los pacientes con ICD se han registrado tasas de mortalidad del 2–7 % 4,5

• La ICD supone una gran carga económica para los sistemas sanitarios en Europa, y se espera que aumente a lo largo de las próximas cuatro décadas6

1. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;2. Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205;3. Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4;4. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73;5. Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9;6. Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18.

Tasas de mortalidad en los estudios de ICD

• En una encuesta paneuropea reciente, realizada en el entorno hospitalario1:– ~2 % de los pacientes falleció debido a la ICD– La ICD contribuyó a la mortalidad en otro 7 % de los

casos

• En un estudio de casos y controles realizado en Canadá2:– ~7 % de los pacientes falleció debido a la ICD– La ICD contribuyó a la mortalidad en otro 8 % de los

casos1. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73;2. Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9.

Incidencia de ICD específica de la edad y mortalidad atribuible

Loo et al. N Engl J Med 2005;353:442–9.

Costes asociados al tratamiento de la ICD

• El tratamiento de los pacientes con ICD puede requerir:– Aislamiento y terapia de los pacientes infectados– Higiene de manos estricta– Descontaminación ambiental

• En caso de brotes puede ser necesario el aislamiento de la cohorte y el cierre de salas

• La mediana estimada del coste para tratar la ICD es 33 840 € por paciente1

• Los pacientes con ICD, en comparación con los controles comparables sin infección1–3:– Pasan un promedio de 7–21 días adicionales en el hospital– Tienen una mediana del coste del tratamiento 7147 € mayor

1. Vonberg et al. J Hosp Infect 2008;70:15–20;2. Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:57–66;3. Wilcox et al. J Hosp Infect 1996;34:23–30.

1. Vonberg et al. J Hosp Infect 2008;70:15–20;2. Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:57–66;3. Wilcox et al. J Hosp Infect 1996;34:23–30.

El posible aumento de la carga económica de la ICD

• Las estimaciones sugieren que los posibles costes asociados al tratamiento de la ICD en Europa están en torno a:

• Se espera que el problema aumente:– En el año 2050, más de 134 millones de europeos

tendrán al menos 65 años de edad

3000 millones de euros anuales…

… y creciendo

Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18.Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18.

Factores de riesgo para un episodio inicial de ICD

• Pacientes inmunodeprimidos– Fármacos inmunosupresores1,2

– Infección por el VIH2

– Fármacos antineoplásicos1,2

• Terapia antibacteriana1,3–5

– Tratamiento durante los 3 meses anteriores– Múltiples antibióticos

• Edad avanzada (≥65 años)3,4

• Enfermedad subyacente grave3,4

• Alimentación con sonda y cirugía gastrointestinal4–6

• Medicación gastrointestinal, incluida la terapia de reducción del ácido gástrico4

• Estancia en la UCI4

• Hospitalización prolongada (mediana de 20 días)7

1. Bilgrami et al. Bone Marrow Transplant 1999;23:1039–42;2. Barbut et al. Arch Intern Med 1996;156:1449–54;3. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73;4. Bignardi. J Hosp Infect 1998;40:1–15;5. Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11;6. Thibault et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1991;12:345–8;7. Gerding et al. Arch Intern Med 1986;146:95–100.

Antibióticos y riesgo de colonización por C. difficile

Riesgo de colonización por C. difficile

Antibióticos

Elevado Clindamicina; cefalosporinas de segunda y tercera generación; determinadas fluoroquinolonas

Medio Macrólidos; amoxicilina/ampicilina; amoxicilina/clavulánico

Bajo Aminoglucósidos; vancomicina; trimetoprim; tetraciclinas; benzilpenicilina; penicilinas antipseudomonas ± inhibidor de beta-lactamasa

Monaghan et al. Gut 2008;57:850–60;Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11.

Recurrencia de la ICD

• La ESCMID ha identificado la recurrencia de la ICD como el problema más importante en el tratamiento de la ICD1

• La recurrencia de la ICD es frecuente: ocurre hasta en el 25 % de los casos en los 30 días siguientes al tratamiento2–4

• La recurrencia parece estar relacionada con una combinación de5:

– la incapacidad para restablecer la microflora del colon

– la presencia de esporas de C. difficile en el intestino

– una inadecuada respuesta inmunitaria del huésped frente a los organismos infectantes y sus toxinas

1. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79;2. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;3. Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205;4. Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4;5. DuPont. N Engl J Med 2011;364:473–4.

Factores de riesgo para la recurrencia de ICD

• Pacientes inmunocomprometidos1

• Exposición a otros antibióticos que alteran la microflora normal del colon2–5

• Episodio previo de ICD2,4,6

• Alteración renal7,8

• 65 años o más de edad2,4,9

• Alteración de la respuesta inmunitaria frente a la toxina A de C. difficile2

• Enfermedad subyacente grave2

• Hospitalización prolongada9

• Estancia en la UCI5

1. Cohen. J Ped Gastroenterol Nutr 2009;48:63–5;2. Kyne et al. Lancet 2001;357:189–93;3. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79;4. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73;5. Hu et al. Gastroenterology 2009;136:1206–14;6. McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769–75;7. Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9;8. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4;9. Pépin et al. Clin Infect Dis 2005;40:1591–7.

La epidemiología cambiante de la ICD

• La incidencia de ICD está aumentando en muchos países europeos, como:– Finlandia1

– Dinamarca2

– España3

– Alemania4

• En algunos países (como Reino Unido) la incidencia ha disminuido a lo largo de los últimos años5

• Aunque C. difficile sigue siendo un patógeno principalmente nosocomial, los casos de ICD extrahospitalaria son cada vez más frecuentes6

• Según una reciente encuesta europea sobre ICD7:– el 80 % de los casos fueron nosocomiales– el 14 % fueron extrahospitalarios– el 6 % se clasificó como indeterminado

1. Lyytikäinen et al. Emerg Infect Dis 2009;15:761–5;2. Søes et al. Euro Surveill 2009;14:pii-19176;3. Soler et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:887–9;4. Vonberg et al. Emerg Infect Dis 2007;13:179–80;5. Health Protection Agency. 2007;6. Kuijper & van Dissel. CMAJ 2008;179:747–8;7. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73.

Factores asociados a una mayor incidencia de ICD nosocomial

• Aumento del número de pacientes que1–3:– tienen ≥65 años de edad– están inmunodeprimidos– presentan otras comorbilidades

• Uso de antibióticos de alto riesgo, como 8-metoxi-fluoroquinolonas3

• Sobrecarga de los profesionales sanitarios y menos cumplimiento de la higiene de manos1

• Reducciones de costes, asociadas a una desinfección ambiental inadecuada1

• Rápida rotación de las camas de los hospitales3

• Masificación de los hospitales1

• Hospitalización prolongada1

• Baños compartidos entre pacientes3

• Instalaciones de aislamiento inadecuadas para los pacientes infectados1,3

• Aparición de cepas epidémicas4

1. Health Protection Agency. 2007.2. Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18;3. Loo et al. CMAJ 2004;71:47–8;4. Kuijper et al. Euro Surveill 2008;13ii:18942.

Distribución de las cepas endémicas de C. difficile en Europa

Distribución europea de los ribotipos de C. difficile en países con >5 aislados tipificables

Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73.Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73. Imagen reproducida con autorización

Resumen (1)

• C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial en los países industrializados

• La naturaleza persistente de las esporas de C. difficile es un factor fundamental en su transmisión

• La exposición a la terapia antibacteriana, que reduce la resistencia a la colonización, es el principal factor de riesgo para el desarrollo de ICD

• La ICD supone una carga considerable para los sistemas sanitarios, se asocia a una importante morbimortalidad y aumenta la duración y el coste de la hospitalización

Resumen (2)

• Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presenta recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento

• Los pacientes con un riesgo elevado de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia puede ser más importante son los que:

– están inmunodeprimidos

– reciben tratamiento con determinados antibióticos

– han presentado ICD previamente

– presentan insuficiencia renal

– tienen 65 o más años de edad

• El número de casos notificados de ICD ha aumentado de forma importante en la última década en muchos países europeos

ENFOQUE ASISTENCIAL ACTUAL DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)

Objetivos

• Ofrecer una descripción general del algoritmo diagnóstico en dos pasos para la infección por Clostridium difficile (ICD), recomendado por la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (ESCMID)

• Analizar las necesidades clínicas no satisfechas en la asistencia clínica actual de la ICD, mediante:

– revisión de las directrices europeas de tratamiento farmacológico de la ICD y la ICD recurrente, así como las evidencias que apoyan estas recomendaciones

– definición de los aspectos clínicos asociados a los actuales tratamientos de la ICD, incluida la recurrencia y la resistencia

• Revisar la justificación de un nuevo tratamiento para la ICD

Índice

• Diagnóstico de la ICD• Estrategias para el diagnóstico de la ICD• Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD• Algoritmo diagnóstico de la ICD recomendado por la ESCMID• Farmacoterapia de la ICD

– Primer episodio– Primera recurrencia– Recurrencias segunda y posteriores

• Recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica• Limitaciones clínicas asociadas a los tratamientos actuales

de la ICD• Justificación de un tratamiento nuevo

Diagnóstico de la ICD

• Las actuales directrices de la ESCMID destacan la importancia de los análisis de laboratorio en la investigación ante la sospecha de ICD1

• El enfoque recomendado busca demostrar que1:– C. difficile está presente en las muestras fecales, y– las toxinas de C. difficile pueden detectarse en muestras fecales

directamente o a partir de los cultivos de las bacterias de C. difficile• En ocasiones se utilizan específicamente técnicas de imagen del

colon, como la radiografía, la tomografía computerizada y la endoscopia, si no se dispone de una muestra fecal1

• La evidencia de colitis pseudomembranosa en la colonoscopia es diagnóstica de ICD1

• No obstante, las técnicas de imagen han sido reemplazadas en gran medida por análisis de laboratorio más sensibles2, ya que la imagen solo puede identificar la colitis, pero no su causa

1. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; 2. Bartlett. N Engl J Med 2002;346:334–9.

Estrategias para el diagnóstico de la ICD

1. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; 2. Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90.

• Se pueden utilizar diferentes estrategias para confirmar un posible diagnóstico clínico de ICD1,2:– Detección de cambios morfológicos

• Mediante imagen del colon

– Detección de la citotoxicidad de las toxinas de C. difficile• Mediante análisis de citotoxinas en cultivo celular (ACCC)

– Detección del microorganismo• Mediante cultivo en condiciones de anoxia• Mediante la prueba EIA-GDH (antígeno común)

– Detección de las toxinas• Mediante ElA-toxina A• Mediante ElA-toxinas A y B

– Detección de genes de toxinas• Mediante PCR GDH: glutamato deshidrogenasa;

EIA: enzimoinmunoanálisis;PCR: reacción en cadena de la polimerasa

Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD

• El ACCC y el cultivo toxigénico en heces son los métodos estándar de referencia para el diagnóstico de la ICD1

– Sensibles y específicos para la detección de la ICD, pero requieren mucho trabajo y son lentos2

• Los EIA se utilizan en la mayoría de los laboratorios y son muy específicos, obteniendo resultados en cuestión de horas1,3,4

• Las pruebas de PCR en tiempo real tienen una sensibilidad y especificidad comparables al ACCC1, con ventajas similares al EIA, como un tiempo de respuesta rápido5

– No obstante, pueden dar lugar a falsos positivos, ya que la PCR no discrimina entre cepas toxigénicas y no toxigénicas

• Por lo tanto, es recomendable hacer una prueba secundaria de confirmación1,5

1. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66;2. Ananthakrishnan. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26;3. Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90;4. Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70;5. van den Berg et al. J Med Microbiol 2007;56:36–42.

ACCC: análisis de citotoxinas en cultivo celular;EIA: enzimoinmunoanálisis;

PCR: reacción en cadena de la polimerasa

Algoritmo diagnóstico de la ICD recomendado por la ESCMID

Adaptado de Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66

EIA para detectar toxinas A y B

EIA para detectar GDH

o PCR en tiempo real para detectar toxina B

EIA para detectar GDH o PCR en tiempo real para

detectar toxina B o análisis de citotoxicidad

EIA para detectar toxina A y toxina B

o análisis de citotoxicidad

Alta sospecha clínica:

cultivo toxigénico

Diagnóstico negativo de

ICD

Diagnóstico de ICD

Diagnóstico negativo de

ICD

Diagnóstico de ICD

Las toxinas de C. difficile no son

detectables en heces pero C. difficile

está presente; no se puede excluir la ICD

+ – – +

Detección de toxinas o bacterias

– +–+


Farmacoterapia de la ICD: primer episodio

• El objetivo del tratamiento es erradicar el C. difficile del intestino y promover la restauración de la microflora normal del colon

• El primer paso suele ser el cese de la terapia antibacteriana, si es posible.

Diagnóstico Tratamiento recomendado por la ESCMIDPrimer episodio no grave Metronidazol 500 mg 3 v/d por vía oral durante

10 días*

Primer episodio grave Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante 10 días Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10 días más

vancomicina intracolónica 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible

* i.v. si no es posible el tratamiento oral

Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

• La ESCMID ha identificado la recurrencia como el problema más importante en el tratamiento de la ICD

– Hasta el 25 % de los pacientes presenta recurrencia en los 30 días siguientes al tratamiento

• La ESCMID recomienda tratar la primera recurrencia como un primer episodio, a no ser que la enfermedad haya progresado de no grave a grave

Farmacoterapia de la ICD: primera recurrencia


Diagnóstico Tratamiento recomendado por la ESCMIDPrimera recurrencia no grave

Metronidazol 500 mg 3 v/d por vía oral durante 10 días*

Primera recurrencia grave Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante 10 días Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10 días más

vancomicina intracolónica 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible

* i.v. si no es posible el tratamiento oral

Diagnóstico Tratamiento recomendado por la ESCMIDrecurrencias segunday posteriores

Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante al menos 10 días Considerar la reducción de la dosis de

vancomicina disminuyendo la dosis diaria con 125 mg cada 3 días

Considerar la dosificación en pulso con un régimen de vancomicina de 125 mg cada 3 días durante 3 semanas

Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10–14 días más enema de retención con vancomicina 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible

Farmacoterapia de la ICD: recurrencias segunda y posteriores

• La ESCMID recomienda tratar las recurrencias segunda y posteriores de la misma forma que la primera recurrencia grave

– Con la opción de utilizar regímenes de dosificación en disminución o en pulsos


Recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica

• En una minoría de pacientes que desarrollan colitis fulminante (<5 %), puede ser necesaria la intervención quirúrgica (colectomía)

• La intervención quirúrgica conlleva una elevada tasa de mortalidad

• No se ha determinado cuál es el momento óptimo para realizar la colectomía

• Las directrices actuales recomiendan la intervención antes de que:

– la enfermedad sea demasiado grave

– los niveles de lactato sérico superen los 5 mmol/L


Limitaciones clínicas asociadas a los tratamientos actuales de la ICD

• Aunque metronidazol y vancomicina son eficaces en un primer episodio de ICD, esta terapia sigue siendo insuficiente.

• Entre las desventajas más importantes de la terapia actual para la ICD se encuentran:– las elevadas tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol,

de aproximadamente el 18 %1

– las tasas de infección recurrente tras el tratamiento con metronidazol y vancomicina, de hasta el 25 % en los 30 días siguientes al tratamiento2–4

– el riesgo de sobrecrecimiento de enterococos resistentes a vancomicina (ERV) en pacientes colonizados por estos microorganismos5

1. Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57;2. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;3. Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205;4. Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4;5. Al-Nassir et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2403–6.

Tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol

Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.

Nota: las fechas se refieren al año de publicación, no al año

de realización del estudio ND: no hay datos

Tasas de recurrencia de la enfermedad con metronidazol y vancomicina

Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.

Nota: las fechas se refieren al año de publicación, no al año de

realización del estudio

Justificación de un tratamiento nuevo

• La ICD sigue siendo una enfermedad con necesidades importantes aún no cubiertas, como por ejemplo:– Terapia para lograr una curación clínica mantenida (definida

como curación clínica sin recurrencia)

– Terapia para reducir la recurrencia (recidiva y/o reinfección)

– Mejor identificación de los pacientes con riesgo de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia podría ser más importante

• Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico

Resumen

• El enfoque recomendado para el diagnóstico de la ICD consiste en un proceso de dos pasos, para demostrar que:– C. difficile está presente en las muestras fecales, y– las toxinas de C. difficile pueden detectarse en muestras fecales

directamente o a partir de los cultivos de las bacterias de C. difficile• La administración oral o i.v. de metronidazol es el tratamiento habitual

de primera línea para la ICD, mientras que vancomicina oral (o enteral) se reserva para la ICD grave y recurrente

• Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presenta recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento

• La ICD sigue siendo una enfermedad con necesidades importantes aún no cubiertas

• Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico

Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD

Prueba diagnóstica

Tiempode respuesta

Sensibilidad Ventajas Desventajas

Endoscopia 2 horas 51%1 • Diagnóstico de colitis pseudomembranosa2 • Baja sensibilidad1; puede requerir análisis de laboratorio2

Cultivo en condiciones de anoxia

48 horas3,4 93–100%3,4 • Detección directa5

• Alta sensibilidad3,5

• Lento5

• No diferencia las cepas productoras de toxinas5

ACCC ≥24 horas6,7 97–100%7 • Referencia8

• Detecta cepas A y B7

• Muy específico (99 %)7

• Tiempo de respuesta prolongado3,6

• Requiere mucho trabajo9

EIA-GDH(antígeno frecuente)

7 horas*10 80–97%†8 • Fácil de usar9

• Detecta una enzima específica de C. difficile6

• Muy específico (89-100 %)†6,8

• No distingue las cepas productoras de toxinas6

ElA-toxina A 2-6 horas3,10 49–93%†8 • Fácil de usar9

• Muy específico (83-100 %)†8

• Sensibilidad insuficiente cuando se utiliza a solas8

ElA-toxinas A y B

2-6 horas3,10 75–99%†8 • Fácil de usar9

• Detecta cepas A y B8


• Sensibilidad insuficiente cuando se utiliza a solas8

PCR en tiempo real

<1 hora11 87–100%†8 • Rápido10


• Detecta genes de toxinas, pero no la producción de toxinas11

• Mayor coste11

1. Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8;2. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79;3. Shanholtzer et al. J Clin Microbiol 1992;30:1837–40;4. De Girolami et al. J Clin Microbiol 1992;30:1085–8;5. Barbut et al. J Clin Microbiol 1993;31:963–7;6. Shetty et al. J Hosp Infect 2011;77:1–6;

7. Doern et al. J Clin Microbiol 1992;30:2042–6;8. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66;9. Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90;10. Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70;11. Goldenberg et al. J Hosp Infect 2010;74:48–54.

ACCC: análisis de citotoxinas en cultivo celular;

GDH: glutamato deshidrogenasa;EIA: enzimoinmunoanálisis;

PCR: reacción en cadena de la polimerasa

FIDAXOMICINA

FARMACOLOGÍA Y FARMACOCINÉTICA DE FIDAXOMICINA

Objetivos

• Describir la estructura química y el modo de acción de fidaxomicina

• Presentar los datos que demuestran el perfil farmacocinético de fidaxomicina y su metabolito activo, OP-1118

• Presentar una descripción general de cualquier interacción farmacológica relevante entre fidaxomicina y otros fármacos utilizados habitualmente

• Analizar el uso de fidaxomicina en determinados subgrupos de pacientes, en función de las diferencias farmacocinéticas

Índice

• Estructura química• Mecanismo de acción• Perfil farmacocinético

– Concentraciones plasmáticas– Concentraciones fecales

• Interacciones farmacológicas• Uso en poblaciones especiales

Estructura química de fidaxomicina

• El primero de una nueva clase de antibióticos denominados macrocíclicos1

• Producto de fermentación derivado de Dactylosporangium aurantiacum1

• Núcleo macrocíclico insaturado de 18 átomos, con dos azúcares altamente funcionalizados como cadenas laterales2

• El principal metabolito de fidaxomicina es un producto de su hidrólisis, OP-11183

Fidaxomicina (C52H74Cl2O18)

1. Miller. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–1578; 2. Swanson et al. Antimicrobial Agents Chemother 1991;35:1108–11;3. Astellas Pharma Europe Ltd. Datos no publicados, FDX/11/0003/EU. Imagen reproducida con autorización

Mecanismo de acción

• DIFICLIR inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de la bacteria1,2

– Produce una inhibición del inicio de la síntesis del ARN bacteriano– Causa la muerte celular

1. Sergio et al. J Antibiotics 1975;28:543–9; 2. Ficha técnica DIFICLIR, 19 de diciembre de 2011. Imagen reproducida con autorización

-35 -10

subunidad σ ADN promotor

Sitio activo

Complejo cerradoNúcleo de la ARN polimerasa

ARN polimerasa (holoenzima)

Segundo complejo intermedio

Primer complejo intermedioComplejo abierto

Mixopironina

RifamicinasAlargamiento del ARNm

+Nucleótidotrifosfato

+1

+1

+1

-10-35

XX

XDIFICLIR

Absorción sistémica y perfil FC de fidaxomicina y OP-1118

• Escasa absorción sistémica 1

– Niveles plasmáticos a menudo por debajo de los límites cuantificables

• Concentraciones plasmáticas detectadas desde los 15 minutos siguientes a la dosificación y hasta 24 horas después de la misma2

• Incluso a las dosis más altas, la dosificación múltiple durante 10 días consecutivos no demostró evidencia de acumulación del fármaco3

• Concentración plasmática máxima reducida tras la ingesta en comparación con el estado de ayuno1

– No se considera significativo porque la exposición sistémica no es importante para la eficacia de fidaxomicina en la ICD

1. Ficha técnica DIFICLIR2. FDA Meeting Briefi ng Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of

Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM249354.pdf.

3. //Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5;

Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118

• Niveles plasmáticos de fidaxomicina y OP-1118 ligeramente elevados en los pacientes ≥65 años, pero no se consideran clínicamente significativos1

• Concentraciones plasmáticas máximas 2–6 veces mayores en los pacientes con ICD tratados con fidaxomicina (200 mg 2 v/d) durante 10 días, en comparación con los sujetos sanos1

– Aún así, concentraciones plasmáticas medias en el rango de los nanogramos1,2

– No se ha observado evidencia de acumulación considerable de fidaxomicina1

1. Ficha técnica DIFICLIR2. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31.

Absorción sistémica y perfil FC de fidaxomicina y OP-1118 en sujetos sanos

Parámetro FC Fidaxomicina OP-1118

Cmáx (DE), ng/mL 9,88 (3,96) 17,6 (4,73)

Tmáx (mín, máx), horas 1,75 (1,00, 8,00) 1,75 (1,00, 8,00)

AUC0-24 (DE), ng/h/mL 69,4 (18,2) 136 (26,1)

AUC0-t (DE), ng/h/mL 69,5 (18,3) 136 (26,2)

AUC0-∞ (DE), ng/h/mL NC (NC) 155 (25,9)

t1/2 (DE), horas NC (NC) 8,36 (2,03)

λz (DE), 1/horas NC (NC) 0,0868 (0,0242)

1. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM249354.pdf.

AUC: área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo; Cmáx: concentración plasmática máxima; NC: no calculado; DE: desviación estándar; t1/2: semivida de eliminación terminal; Tmáx: tiempo hasta que se alcanza la concentración máxima; λz: constante de velocidad de eliminación.

Perfil farmacocinético de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración de una dosis oral de 200 mg en voluntarios sanos en ayunas

Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 a distintas dosis en pacientes con ICD

Nº sujetosa

Nº sujetos con las siguientes concentraciones plasmáticas

Cp más alta

/ng/ml)b<5 ng/ml 5-20 ng/ml 20-100 ng/ml >100 ng/ml

OPT-80

100 mg/día 14 12 2 0 0 12,3

200 mg/día 16 7 8 1 0 93,7

400 mg/día 16 3 11 2 0 84,9

OP-1118

100 mg/día 14 1 11 2 0 77,2

200 mg/día 16 2 8 5 1 154,3

400 mg/día 16 0 7 9 1 402,3a. Nº sujetos con al menos unas muestra de plasma recogida tras la primera dosisb. La mayor concentración encontrada en cualquier sujeto dentro del mismo grupo (por dosis recibida)

Estudio fase II1:

1. Louie T, et al. Antimicrob Ag Chemoth 2009;53(1):223-228

Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 tras múltiples dosis en pacientes con ICD

FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM249354.pdf.

Media de las concentraciones plasmáticas máximas de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD durante

10 días consecutivos

Concentración plasmática media (intervalo), ng/mL

Estudio 003 Estudio 004

Muestra Fidaxomicina OP-1118 Fidaxomicina OP-1118

Día 1 (3–5 horas tras la dosificación)

22,8 (0,4–185)N=164

43,1 (0,3–363)N=163

23,0 (0,4–197)N=157

46,0 (0,5–343)N=153

Día 10 (3–5 horas tras la dosificación)

26,4 (1,9–191)N=59

70,3 (3–370)N=59

29,7 (0,3–187)N=59

98,6 (1,1–871)N=60

Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes ancianos

<65 años

≥65 años

Fidaxomicina OP-1118

FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM249354.pdf

Concentraciones plasmáticas medias de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD estratificados según la edad

Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118

• Recuperación fecal casi completa del fármaco original y su metabolito1

• Las concentraciones fecales del fármaco original y el metabolito parecen estar relacionadas con la dosis1

• Las concentraciones fecales de fidaxomicina están en el rango de microgramos a miligramos1

• En pacientes con ICD, las concentraciones fecales medias superaron con creces la CMI90 para C. difficile2

– No se observó asociación entre la concentración fecal y el resultado

• La comparación de las concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes con ICD en los ensayos clínicos en fase 3 demostraron hallazgos similares a los observados en voluntarios sanos2

– Esto sugiere que la vía de eliminación gastrointestinal no estaría influenciada por el proceso patológico de la ICD

1. Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5;2. Sears P et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S116-S120

Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en sujetos sanos

• Recuperación fecal casi completa del fármaco original y su metabolito• La mayor parte del fármaco permanece dentro del tracto gastrointestinal,

el principal lugar de exposición al fármaco

Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral a adultos sanos durante 10 días consecutivos

Concentración fecal media el día 10 ( DE), μg/g

Dosis 150 mg/día 300 mg/día 450 mg/día

Fidaxomicina 823 ± 436 1861 ± 724 2983 ± 1.774

OP-1118 333 ± 266 553 ± 323 610 ± 241

Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5.

Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes con ICD

Mullane K et al. Exp rev 2011; 9(7): 767-777

Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD

Concentración fecal media (intervalo), μg/g


Muestra Fidaxomicina OP-1118 Fidaxomicina OP-1118

Día 10 Curación clínicamantenida

1298,1(31,7–4640,0)

894,1(93,7–4170,0)

1636,2(182,0–4790,0)

872,9(142,0–2440,0)

Día 10 Fracaso clínico

906,2(43,0–1990,0)

427,4(63,4–1350,0)

1443,6(5,0–7630,0)

704,1(99,3–2290,0)

• Las concentraciones fecales medias superaron la CMI90 para C. difficile

Descripción general de las interacciones farmacológicas de fidaxomicina: sistema citocromo P450

• Cuando se administra fidaxomicina de forma simultánea a fármacos que son sustratos de CYP no es necesario hacer ajuste de la dosis1

1. Ficha técnica de DIFICLIR2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European MedicinesAgency, 22 September 2011. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002087/WC500119707.pdf.

Fármaco Vía metabólicaPotencial de interacción

Warfarina Sustrato de CYP2C9 Ninguno

Omeprazol Sustrato de CYP2C19 Ninguno

Midazolam Sustrato de CYP3A4/5 Ninguno

Descripción general de las interacciones farmacológicas de fidaxomicina: sistema de la glucoproteína P

Fármaco Vía metabólicaPotencial de interacción

Ciclosporina Inhibidor de la gp-P No está claro

Digoxina Sustrato de la gp-PPoco probable que sea clínicamente significativo

Ficha técnica de DIFICLIR

• Fidaxomicina y OP-1118 son sustratos de gp-P y podrían ser inhibidores leves o moderados de la gp-P intestinal

• Fidaxomicina no debe administrarse junto a fármacos que sean inhibidores potentes de la gp-P

Población de pacientes RecomendaciónAncianos (65 años) No es necesario hacer ajustes de dosisNiños Evitar su uso; no hay datos en esta población

Alteración renalNo es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución en caso de alteración renal grave, debido a la escasez de datos clínicos

Alteración hepáticaNo es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución en caso de alteración hepática moderada o grave, debido a la escasez de datos clínicos

Insuficiencia renal No es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución

Enfermedad inflamatoria intestinal

No hay datos disponibles; utilizar con precaución

Colitis pseudomembranosa Datos limitados; utilizar con precaución

Embarazo No hay datos disponibles; evitar su uso

Lactancia

No se puede excluir la exposición de los recién nacidos/lactantes al fármaco a través de la leche materna. Considerar interrumpir la lactancia materna o interrumpir/evitar la terapia con DIFICLIR

Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales

Ficha técnica de DIFICLIR.

Resumen

• Fidaxomicina es el primer miembro de una nueva clase de antibióticos macrocíclicos, dirigidos frente a la ARN polimerasa bacteriana dependiente del ADN

• La absorción sistémica de fidaxomicina es baja

• Fidaxomicina es metabolizada para dar lugar al metabolito activo OP-1118

• Fidaxomicina se elimina en las heces, con recuperación fecal casi completa del fármaco original o su metabolito OP-1118

– La mayor parte del fármaco permanece dentro del tracto gastrointestinal, el principal lugar de exposición al fármaco

– Las concentraciones fecales superan con creces la CMI90 para C. difficile

• Cuando fidaxomicina se administra de forma simultánea a fármacos que son sustrato de CYP no es necesario hacer ajuste de la dosis

• No es necesario hacer ajuste de dosis en pacientes ancianos (≥65 años) que reciben tratamiento de la ICD con fidaxomicina

PERFIL ANTIMICROBIANO DE FIDAXOMICINA

Objetivos

• Presentar los datos que demuestran el espectro de actividad antibacteriana de fidaxomicina

• Revisar los efectos farmacodinámicos de fidaxomicina in vitro, incluidos los efectos bactericidas y el efecto posantibiótico

• Analizar los efectos de fidaxomicina sobre la esporulación de C. difficile y la producción de toxinas, en comparación con las terapias antibióticas estándar

• Destacar los estudios que evalúan el potencial de desarrollo de resistencia de C. difficile frente a fidaxomicina

Índice

• Espectro de actividad antibacteriana de fidaxomicina in vitro

– Actividad frente a C. difficile

– Actividad frente a otras bacterias grampositivas

– Adquisición de enterococos resistentes a vancomicina (ERV)

– Actividad frente a bacterias gramnegativas

• Efectos farmacodinámicos de fidaxomicina in vitro

– Efectos bactericidas

– Efecto posantibiótico (EPA)

– Esporulación y producción de toxinas

• Resistencia

Actividad in vitro de fidaxomicina frente a aislados de C. difficile

Nº. de aislados evaluados

CMI50 μg/mL CMI90 μg/mL Intervalo de CMI μg/mL

211 0,016 0,125 0,016–0,25

232 0,12 0,25 0,06–2

2073 0,002 0,008 0,001–0,06

1104 0,125 0,125 0,015–0,25

2085 0,25 0,5 0,06–1

1. Credito & Appelbaum. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4430–4;2. Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902;3. Ackermann et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2280–2; 4. Hecht et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2716–19;5. Karlowsky et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:4163–5.

CMI: concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir el 50 %/90 % de los organismos

• Fidaxomicina muestra una buena actividad in vitro frente a todas las cepas de C. difficile que han sido evaluadas

Actividad in vitro frente a C. difficile en aislados de los pacientes de los ensayos clínicos con fidaxomicina

1. Citron et al. Anaerobe 2009;15:234–6;2. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-

Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM249354.pdf.

• La actividad in vitro de fidaxomicina frente a los aislados de C. difficile de pacientes participantes en los ensayos clínicos en fase 2 y 3 fue compatible con los estudios in vitro previos1,2:

– En el estudio preliminar en fase 2A, la CMI90 para los 38 aislados de C. difficile evaluados fue 0,125 μg/mL

– La actividad de fidaxomicina frente a 792 aislados de C. difficile de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase 3 se muestra en la siguiente tabla

Nº. de aislados evaluados*

CMI50 μg/mL CMI90 μg/mL Intervalo de CMI μg/mL

7922 0,125 0,25 0,003–1

* En el análisis agrupado de los ensayos clínicos en fase 3; CMI: concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir el 50 %/90 % de los microorganismos

Actividad frente a otras bacterias grampositivas

• Fidaxomicina no es muy activa frente al género Streptococcus

– Las CMI suelen estar en el rango de 16–128 μg/mL1

• Fidaxomicina presenta CMI en el rango de 2–16 μg/mL frente al género Enterococcus

– Fidaxomicina es 2-4 veces menos activa frente a enterococos, en comparación con vancomicina (intervalo de CMI: 0,5–4 μg/mL)1

– Esta pequeña actividad de fidaxomicina frente a enterococos puede ser beneficiosa, al reducir la colonización por ERV2

1. Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902;2. Nerandzic et al. ICAAC 2009; K-1915.

Bajo riesgo de adquisición de ERV

p<0,001

Efectos comparativos de fidaxomicina y vancomicina sobre la adquisición de ERV

Fidaxomicina Vancomicina

Nerandzic M et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S121- S127

Actividad frente a bacterias gramnegativas: Bacteroides fragilis

Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3.

Niveles de B. fragilis en colon antes (día 0) y después del tratamiento (día 10)

Fidaxomicina 200 mg 2 v/d Vancomicina 125 mg 4 v/d

Efectos bactericidas frente a cepas de C. difficile

Babakhani et al. J Med Microbiol 2011;60:1213–37.

1 × 104

1 × 102

1 × 108

UF

C/m

L

1 × 106

2 486 24

Control (sin fármaco)

Fidaxomicina (4 x CMI; 0,5 µg/mL)

Vancomicina (4 x CMI; 4 µg/mL)

Actividad in vitro de fidaxomicina y vancomicina frente a la cepa de C. difficile ATCC 43255 a lo largo del tiempo

Tiempo (horas)

• La actividad bactericida se define como una reducción de 3 log10 en las UFCImagen reproducida con autorización

Efecto posantibiótico

• Debido al tiempo de tránsito intestinal rápido asociado a la diarrea grave, hay riesgo de que el fármaco sea eliminado del intestino antes de que se administre la dosis siguiente

• Los antibióticos con un EPA prolongado pueden presentar actividad antibacteriana frente a C. difficile, incluso en ausencia de concentraciones terapéuticas– Esto podría ofrecer protección entre las dosis– Un EPA prolongado también podría permitir una

dosificación menos frecuente• El EPA de fidaxomicina fue de 5,5 horas, frente a 1,5–3 h

para vancomicina1

1. Babakhani et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:4427–9.

Inhibición de la esporulación de C. difficile

Babakhani F et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S162-S169

Efecto de la exposición a fidaxomicina o vancomicina sobre la esporulación de la cepa de C. difficile ATCC 43255

1.0 × 109

3 23 48 72 96Tiempo (horas)

Esp

ora

s, U

FC

/mL

120 144 168

Control (sin fármaco)Fidaxomicina (1/4 x CMI)Vancomicina (1/4 x CMI)

1.0 × 107

1.0 × 105

1.0 × 103

Límite de detección

Fármaco añadido192 216


Inhibición de la producción de toxinas de C. difficile

Sims et al. ICAAC 2011;C1-634.

Efecto de la exposición a fidaxomicina y vancomicina sobre la producción de toxinas de C. difficile

Aparición de resistencia a fidaxomicina

• Poca tendencia al desarrollo de resistencia1

• Escasa frecuencia de resistencia espontánea (FRE)2

– FRE para fidaxomicina y vancomicina a 8 × CMI: de <1,41 × 10−9 a <4,13 × 10−9

• No se observó cambio de la CMI tras 12 pases seriados2

• No se produjeron cambios en la CMI durante la terapia con fidaxomicina en los ensayos clínicos en fase 32,3

• No se observó resistencia cruzada con las clases existentes de antibióticos2

1. Swanson et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1108–11;2. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridiumdifficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en:http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiInfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM249354.pdf. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–313. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31.

Resumen

• Fidaxomicina presenta actividad bactericida dirigida frente a C. difficile, con un impacto mínimo sobre la microflora normal del colon– Eficaz frente a todas las cepas con valores de CMI90 <1 μg/mL

• Fidaxomicina presenta un EPA prolongado

• Fidaxomicina podría reducir la adquisición de ERV, en comparación con vancomicina

• Fidaxomicina tiene poca propensión al desarrollo de resistencia y no muestra resistencia cruzada con las clases existentes de antibióticos

• Fidaxomicina destruye las células vegetativas de C. difficile e inhibe la producción de esporas y toxinas de C. difficile de forma más eficaz que vancomicina

USO, POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN DE FIDAXOMICINA

Objetivos

• Presentar la información principal de la ficha técnica de fidaxomicina

• Ofrecer una guía sobre el uso de fidaxomicina en adultos, ancianos y poblaciones especiales

Índice

• Indicación, posología y administración de fidaxomicina• Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales• Sobredosis de fidaxomicina

Indicación, posología y administración de fidaxomicina

Fidaxomicina

Indicación Tratamiento de las infecciones por Clostridium difficile (ICD), también conocida como diarrea asociada a C. difficile (DACD), en adultos

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibióticos

Posología y modo de administración

DIFICLIR debe administrarse por vía oral

Se suministra en comprimidos recubiertos con película y con forma de cápsula, que contienen 200 mg de fidaxomicina

La dosis recomendada es de 200 mg, 2 v/d, durante 10 días consecutivos

Ficha técnica.

Población de pacientes

Recomendación

EmbarazoNo hay datos disponibles; se debe evitar su uso durante el embarazo

LactanciaSe desconoce si fidaxomicina y sus metabolitos se eliminan por la leche materna; se debe optar por interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar la terapia con fidaxomicina

NiñosNo hay datos disponibles; no se ha determinado la seguridad y eficacia de fidaxomicina en niños <18 años

Ancianos (65 años de edad)

No se considera necesario hacer ajustes de dosis

Insuficiencia renalNo se considera necesario hacer ajuste de dosis; debe utilizarse con cuidado en los pacientes con insuficiencia grave

Alteración hepáticaNo se considera necesario hacer ajuste de dosis; debe utilizarse con cuidado en los pacientes con insuficiencia moderada o grave

Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales

Ficha técnica.

Sobredosis de fidaxomicina

• No se han registrado casos de sobredosis aguda con fidaxomicina

Ficha técnica.

EFICACIA CLÍNICA DE FIDAXOMICINA EN LA ICD

Objetivos

• Ofrecer una descripción del programa de desarrollo clínico de fidaxomicina en pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD), incluidos los principales elementos de los estudios

• Explicar el diseño del estudio fundamental en fase 2A de fidaxomicina y las tasas observadas de curación clínica y alivio sintomático

• Describir el diseño y los resultados de los estudios de registro en fase 3 de fidaxomicina, incluidas las tasas de curación clínica, recurrencia y curación clínica mantenida

• Revisar los datos de los análisis de subpoblaciones específicas de los ensayos clínicos en fase 3 en los grupos de pacientes de interés clínico

Índice

• Descripción general del programa de desarrollo clínico• Estudio preliminar en fase 2A

– Diseño del estudio y criterios de valoración– Resultados

• Estudios de registro en fase 3– Diseño del estudio y criterios de valoración– Resultados

• Análisis de subpoblaciones específicas en fase 3– Resultados

• Resumen

Programa de desarrollo clínico de fidaxomicina

1. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8;2. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;3. Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

Ensayo clínico

Descripción Fidaxomicina Vancomicina

Fase 2A1

Estudio aleatorizado, abierto, de búsqueda de dosis y de 10 días de duración

50 mg, 2 v/d;100 mg, 2 v/d;200 mg, 2 v/d

(N=48)

No

Fase 3 (003)2

Estudio norteamericano, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos y de 10 días de duración

200 mg, 2 v/d(N=302)

125 mg, 4 v/d (n=327)

Fase 3 (004)3

Estudio multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, en grupos paralelos y de 10 días de duración

200 mg, 2 v/d(N=270)

125 mg, 4 v/d(n=265)

Estudio preliminar en fase 2A: diseño

Fidaxomicina50 mg, 100 mg o 200 mg, 2 v/d

Evaluación basal

Evaluación al final del

estudio

Evaluación al final del tratamiento

Seguimientoa las

6 semanas10 días de tratamiento

Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8

Estudio preliminar en fase 2: criterios de inclusión/exclusión

Criterios de inclusión

Adultos (≥18 años)

Hospitalizados o ambulatorios

Diagnóstico confirmado de ICD:

• Diarrea; definida como el cambio en los hábitos defecatorios con ≥3 DL en un periodo de 24 horas o ≥6 DL en un periodo de 36 horas

• Presencia de toxinas A o B de C. difficile

en las heces

Primer episodio o primera recurrencia de ICD

DL = deposiciones líquidas


Criterios de exclusión

>12 DL/día

Vómitos

Presencia de íleo

Dolor en la exploración abdominal

RL >30 × 109/L

>1 recurrencia o recidiva en un periodo de 3 meses

Necesidad de terapia antibacteriana concomitante

Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa

Megacolon tóxico

ICD potencialmente mortal

RL = recuento leucocitario

Estudio preliminar en fase 2A: criterios de valoración


• Los criterios de valoración principales en el estudio en fase 2A fueron:– Curación clínica o fracaso clínico– Tiempo hasta la resolución de la diarrea– Desaparición total de los síntomas de ICD

• El criterio de valoración secundario fue la recurrencia de la ICD

Estudio en fase 2A: tasas de curación clínica con fidaxomicina


Estudio en fase 2A: alivio sintomático tras el tratamiento con fidaxomicina


Resumen de las observaciones del estudio en fase 2A

• Fidaxomicina logró aliviar los síntomas de ICD de forma eficaz

• La dosis de fidaxomicina de 200 mg 2 v/d resultó ser la más eficaz

• Fidaxomicina se toleró bien, sin acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento

• Se seleccionó la dosis de 200 mg 2 v/d de fidaxomicina como la dosis terapéutica para su uso en los siguientes ensayos clínicos de registro en fase 3


Seguimiento a los 30 días

Ensayos clínicos de registro en fase 3: diseño del estudio

Fidaxomicina200 mg, 2 v/d

Vancomicina125 mg, 4 v/d

10 días de tratamientoEvaluación basal

Evaluación al final del tratamiento

Evaluación al final del

estudio

1. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;2. Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

Ensayos clínicos de registro en fase 3: criterios de inclusión/exclusión

Criterios de inclusiónAdultos (≥16 años)

Diagnóstico confirmado de ICD:

• Diarrea definida como >3 DL en un periodo de 24 horas

• Presencia de toxinas A o B de C. difficile en heces en las 48 horas previas a la aleatorización

Primer episodio o primera recurrencia de ICD

Criterios de exclusiónICD fulminante o potencialmente mortal

Megacolon tóxico

Exposición previa a fidaxomicina

>1 recurrencia o recidiva en un periodo de 3 meses

Terapia antibacteriana concomitante con eficacia probable como tratamiento de la ICD, como la administración oral de vancomicina*, metronidazol*, bacitracina o ácido fusídico

Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa

Uso de fármacos antidiarreicos, como loperamida

Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89.

* permitido en caso de ≤4 dosis y ≤24 horas de pretratamiento


Población del estudio

Definición

Población por intención de tratar modificada (ITTm):

• Pacientes con ICD documentada, aleatorizados y que reciben al menos una dosis de la medicación del estudio

Por protocolo (PP)

• Pacientes de la población ITTm que:• recibieron medicación del estudio al menos

durante 3 días, en caso de fracaso del tratamiento• recibieron medicación del estudio al menos

durante 8 días, en caso de curación clínica• demostraron cumplimiento del protocolo del

estudio, documentado• se les hizo la evaluación de final del tratamiento

(FDT)

Ensayos clínicos de registro en fase 3: poblaciones de análisis

Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

Variables Definición

VARIABLE PRINCIPALCuración clínica

• Resolución de la diarrea (≤3 DL/día durante dos días consecutivos)

• Mantenimiento de la resolución mientras dura la terapia• No más necesidad de tratamiento desde el día 2

tras el FDT

VARIABLES SECUNDARIAS

Recurrencia

• Reaparición de >3 deposiciones diarreicas en un periodo de 24 horas en los 30 días siguientes al cese de la terapia

• Presencia de toxina A y/o B de C. difficile en las heces• Necesidad de retratamiento para la ICD

Tiempo hasta la resolución de la diarrea

• Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la resolución de la diarrea (el primero de dos días consecutivos con ≤3 DL, mantenido hasta el FDT)

Curación clínica mantenida• Curación clínica sin recurrencia durante el periodo de

seguimiento de 30 días

Ensayos clínicos de registro en fase 3: criterios de valoración



Datos demográficos y características clínicas basales

Característica


Fidaxomicina(N=287)

Vancomicina(N=309)

Fidaxomicina(N=252)

Vancomicina(N=257)

Edad media (DE), años 60,3 (± 16,9) 62,9 (± 16,9) 64,3 (± 17,9) 62,5 (± 18,4)

Mujeres (%) 57,1 54,7 58,7 63,0

Número medio de DL al día (DE) 8,1 (± 4,2) 8,3 (± 5,4) 7,5 (± 4,4) 7,4 (± 4,4)

Pacientes hospitalizados (%) 58,2 60,5 69,0 67,3

Fracaso previo conmetronidazol (%)

4,5 5,5 4,8 3,1

Tratamiento del C. difficile en las 24 horas previas (%)

38,3 39,8 38,4 38,1

Episodio previo de ICD (%) 16,7 17,5 15,9 14,0

Cepa BI/NAP1/027* (%) 37,5 38,6 33,2 33,1

* Porcentajes basados solos en los pacientes con aislados tipificados (estudio 003, n=415; estudio 004, n=377)


Datos de la población ITTm

Gravedad basal de la enfermedad

Gravedad basal de la enfermedad, n %


Fidaxomicina(N=287)

Vancomicina(N=309)

Fidaxomicina(N=252)

Vancomicina(N=257)

Leve 64 (22,3) 80 (25,9) 77 (30,6) 95 (37,0)

Moderada 111 (38,7) 106 (34,3) 82 (32,5) 73 (28,4)

Grave 112 (39,0) 123 (39,8) 90 (35,7) 88 (34,2)

Categorías de gravedad basal de la enfermedad, definidas como: Leve: 4–5 DL/día o RL ≤12 000/mm3; Moderada: 6–9 DL/día o RL 12 001–15 000 mm3; Grave: ≥10 DL/día o RL ≥15 001/mm3

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fi daxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September 2011. Disponible en: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_

assessment_report/human/002087/WC500119707.pdf.


Tasas de curación clínica

ITTm PP


Tasas de recurrencia

p=0,005 p=0,004p<0,001 p=0,002

ITTm PP


Tasas de curación clínica mantenida

p=0,0006 p=0,0006p=0,001 p<0,001

ITTm PP


Tiempo hasta la resolución de la diarrea

1. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;2. Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

• Sin diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en relación con el tiempo hasta la resolución de la diarrea


Fidaxomicina(N=287)

Vancomicina(N=309)

Fidaxomicina(N=252)

Vancomicina(N=257)

Mediana del tiempo hasta la resolución de la diarrea, horas

58 78 50 48


• Pacientes ≥65 años y ≥75 años• Gravedad de la ICD• Infección por cepas hipervirulentas de C. difficile• Terapia antibacteriana concomitante• Pacientes con insuficiencia renal• ICD recurrente• Pacientes onco-hematológicos

Ensayos clínicos de registro en fase 3: análisis de subpoblaciones específicas

Enfermedad grave


Pacientes, n/N (%)

Fidaxomicina(N=287)

Vancomicina(N=309)

Fidaxomicina(N=252)

Vancomicina(N=257)

Curación clínica al final del tratamiento

92/112 (82,1) 109/123 (88,6) 48/63 (76,2) 43/61 (70,5)

Recurrencia de la ICD

12/92 (13,0) 29/109 (26,6) 4/48 (8,3) 14/43 (32,6)

Curación clínica mantenida

- - 44/63 (69,8) 29/61 (47,5)*

1. Louie, N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):422-312. Cornely, Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):281-93. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

Nota: * p= 0,012la gravedad de la ICD se determinó utilizando los criterios de gravedad ESCMID 3


Infección por cepas hipervirulentas de C. difficile

Fidaxomicina Vancomicina Valor p

Curación clínica, n/N (%)

Ribotipo 027 105/120 (87,5) 109/127 (85,5) NS

Cepas «no 027» 225/236 (95,3) 220/236 (93,2) NS

Recurrencia de la ICD, n/N (%)

Ribotipo 027 21/90 (23,3) 30/96 (31,3) NS

Cepas «no 027» 17/203 (8,4) 49/194 (25,3) <0,001

Petrella L et al. Clin Inf Dis 2012;55(3):351-7

Datos del análisis agrupado

NS: no significativo

Curación clínica en pacientes tratados simultáneamente con otros antibióticos

Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7.

p=0,80 p=0,04


Efecto de los antibióticos concomitantes sobre la recurrencia de la ICD

p<0,001 p<0,001p=NS p=NS p<0,001 p=0,048



Efecto de los antibióticos concomitantes sobre la curación clínica mantenida

p=0,02p<0,001



Curación clínica en pacientes con insuficiencia renal

• De los 1031 pacientes tratados con fidaxomicina o vancomicina, el 57 % presentaba una función renal alterada

– El 27 % presentaba insuficiencia renal leve

– El 21 % presentaba insuficiencia renal moderada

– El 9 % presentaba insuficiencia renal grave

• Las tasas de curación clínica (independientemente del tratamiento) no se vieron afectadas por la insuficiencia renal leve

– 91 % en pacientes con función renal normal

– 92 % en pacientes con insuficiencia renal leve

• Las tasas de curación clínica disminuyeron hasta el 80 % en los pacientes con insuficiencia renal moderada y hasta el 74 % en caso de insuficiencia renal grave

• Las tasas de curación fueron similares para fidaxomicina y vancomicina en cada nivel de insuficiencia

Mullane K, et al. IDSA2011; Abs759.

Recurrencia en pacientes con insuficiencia renal

Mullane K, et al. IDSA2011; Abs759.


Tasas de segunda recurrencia de ICD en pacientes con ICD previa en el momento de su inclusión en el EC

Cornely O, et al. Clin Inf Dis 2012;55(Suppl 2):S154-61.


p=0,045

Análisis de los datos en pacientes onco-hematológicos

• Objetivos:1. Comparar la respuesta ante la ICD en pacientes con y sin cáncer2. Comparar los resultados obtenidos con fidaxomicina y vancomicina

• Métodos: Subanálisis EECC 003 y 004 pacientes neoplasia activa (sólida o hematológica) durante el periodo del estudio.

Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

Resultados en pacientes onco-hematológicos

• Los pacientes onco-hematológicos tuvieron una tasa de curación y de respuesta mantenida significativamente menor que los pacientes sin cancer

+C +C+C +C +C +C


Pacientes onco-hematológicos: respuesta al tratamiento

+C +C+C +C +C +C

FIDAX fue superior a VANCO en pacientes con cáncer en:Curación clínica (p=0,041)Reducción tasa de recurrencia (p=0,025)Respuesta mantenida (p= 0,003)


Pacientes onco-hematológicos

• Pacientes onco-hematológicos e ICD tienen una respuesta peor al tratamiento

• Pacientes tratados con fidaxomicina: resultados similares en pacientes con y sin cancer

• Pacientes tratados con vancomicina: respondieron peor los pacientes con cáncer

• Fidaxomicina fue superior a Vancomicina en pacientes con cáncer en:– Curación clínica– Reducción tasa de recurrencia– Respuesta mantenida


Resumen (1)

• Fidaxomicina no es inferior a vancomicina en el tratamiento de la ICD y alcanza tasas de curación clínica similares

• Las elevadas tasas de curación clínica y las bajas tasas de recurrencia con fidaxomicina se traducen en mejorías clínicamente significativas en la curación clínica mantenida, en comparación con vancomicina

• Fidaxomicina es significativamente más eficaz que vancomicina en la reducción de la recurrencia de la ICD, alcanzando una reducción del 47 % en comparación con vancomicina

• Fidaxomicina es el primer antibiótico que demuestra tasas de recurrencia de ICD menores que vancomicina

Resumen (2)

• Coincidiendo con los resultados de la población de estudio general, también se observaron beneficios en la recurrencia y las tasas de curación clínica mantenida con fidaxomicina, frente a vancomicina, en pacientes ≥65 años

• Fidaxomicina es tan eficaz como vancomicina en pacientes infectados por la cepa hipervirulenta 027 de C. difficile

• En un análisis de la subpoblación tratada con antibioterapia concomitante, los pacientes tratados con fidaxomicina mostraron tasas significativamente mejores de curación clínica, en comparación con los tratados con vancomicina

• En pacientes que recibieron tratamiento antibacteriano concomitante, el tratamiento con fidaxomicina se asoció a tasas significativamente mejores de recurrencia, en comparación con vancomicina

• Fidaxomicina alcanzó tasas significativamente mejores de curación clínica mantenida de la ICD en pacientes que recibieron terapia antibacteriana concomitante

• El tratamiento con fidaxomicina, en comparación con vancomicina, se asoció a tasas significativamente menores de recurrencia de la ICD en pacientes con diferentes niveles de insuficiencia renal

• Los pacientes con ICD recurrente tratados con fidaxomicina demostraron una probabilidad significativamente menor de presentar otra recurrencia de la ICD, en comparación con los pacientes tratados con vancomicina

• Tanto la respuesta clínica como la tasa de recurrencia y la respuesta mantenida fueron estadisticamente más favorables para FIDAX que para VANCO en pacientes oncohematológicos

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DE FIDAXOMICINA

Objetivos

• Presentar las evidencias de los ensayos clínicos en fase 3 sobre la seguridad y tolerabilidad de fidaxomicina (DIFICLIR™) en pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD)

• Presentar los acontecimientos adversos (AA) aparecidos durante el tratamiento y los AA graves (AAG) asociados a la terapia con fidaxomicina

• Revisar los datos de especial interés, incluidos los AA gastrointestinales (GI) y los datos de seguridad y tolerabilidad estratificados en función de la edad

Índice

• Seguridad y tolerabilidad de fidaxomicina en los ensayos clínicos en fase 3:– Descripción general de los AA– AA más frecuentes en ≥5 % de los pacientes– AA causantes de abandono del tratamiento o del estudio– AA graves– AA estratificados según la edad (<65 años y ≥65 años)– Perfil de seguridad gastrointestinal– Perfil de seguridad a nivel cardiaco– Perfil de seguridad a nivel renal– Parámetros clínicos bioquímicos y constantes vitales

• Resumen

Descripción general de los AA en los ensayos clínicos en fase 3

Tipo de acontecimiento, n (%)Fidaxomicina

(N=564)Vancomicina

(N=583)

Cualquier AA 385 (68,3) 382 (65,5)

AA causantes de interrupción del fármaco del estudio o abandono del estudio

33 (5,9) 40 (6,9)

AA grave 145 (25,7) 135 (23,2)

Mortalidad por cualquier causa 36 (6,4) 38 (6,5)

Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115

Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3

Resumen de las reacciones adversas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA*

Frecuentes Poco frecuentes

Trastornos del metabolismo y la nutrición

– Disminución del apetito

Trastornos del sistema nervioso

– Mareo, cefalea, disgeusia

Trastornos gastrointestinales

Vómitos, náuseas, estreñimiento

Distensión abdominal, flatulencias, sequedad de

boca

Trastornos hepatobiliares –Aumento de la alanina

aminotransferasa

AA presentados en orden descendente de gravedadDefiniciones de frecuencia: frecuente (1–10 %); poco frecuente (0,1–1 %)

* MedDRA: Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

Ficha técnica DIFICLIR.

AA más frecuentes

AA según los términos preferentes, n (%)

Fidaxomicina(N=564)

Vancomicina(N=583)

Cualquier AA 373 (66,1) 372 (63,8)

Náuseas 56 (9,9) 58 (9,9)

Hipopotasemia 40 (7,1) 35 (6,0)

Cefalea 35 (6,2) 25 (4,3)

Vómitos 34 (6,0) 34 (5,8)

Dolor abdominal 32 (5,7) 18 (3,1)

Diarrea 17 (3,0) 26 (4,5)

Mullane K, et al. Exp Rev 2011; 9(7): 767-777


AA causantes de abandono de interrupción del tratamiento odel estudioAA según los términos preferentes, n (%)

Fidaxomicina (N=564)

Vancomicina (N=583)

Cualquier AA causante de abandono del estudio

45 (8,0) 49 (8,4)

Neumonía 4 (0,7) 2 (0,3)Vómitos 3 (0,5) 3 (0,5)Insuficiencia respiratoria 2 (0,4) 4 (0,7)Dolor abdominal 2 (0,4) –Megacolon 2 (0,4) –Sepsis 1 (0,2) 3 (0,5)Deshidratación 1 (0,2) 2 (0,3)Infarto de miocardio 1 (0,2) 2 (0,3)Parada cardiorrespiratoria – 2 (0,3)Náuseas – 2 (0,3)Dehiscencia de la herida – 2 (0,3)Estado confusional – 2 (0,3)Cambios del estado mental – 2 (0,3)

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September 2011. Disponible en: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002087/WC500119707.pdf..

Datos agrupados de ensayos clínicos en fase 3; la tabla incluye solo los AA registrados en >1 paciente.

AAG registrados en ≥1 % de los pacientes

AA según los términos preferentes, n (%)

Fidaxomicina(N=564)

Vancomicina(N=583)

Pacientes con un AAG 145 (25,7) 135 (23,2)

Neumonía 8 (1,4) 10 (1,7)

Colitis por C. difficile 8 (1,4) 9 (1,5)

Sepsis 7 (1,2) 5 (0,9)

Hiponatremia 6 (1,1) 3 (0,5)

Insuficiencia respiratoria 5 (0,9) 6 (1,0)

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September 2011. Disponible en: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002087/WC500119707.pdf.


AA, AAG y muertes en pacientes ≥65 años

Acontecimiento, n (%)

Edad <65 años Edad ≥65 años

Fidaxomicina(N=292)

Vancomicina(N=288)

Fidaxomicina(N=272)

Vancomicina(N=295)

AA 188 (64,4) 176 (61,1) 197 (72,4) 206 (69,8)

AAG 61 (20,9) 50 (17,4) 84 (30,9) 85 (28,8)

Muertes 7 (2,4) 9 (3,1) 29 (10,7) 29 (9,8)



Perfil de seguridad gastrointestinal (GI)

Acontecimientos adversos GI aparecidos durante el tratamiento, n (%)

Fidaxomicina (N=564)

Vancomicina (N=583)

Total1 177 (31,4) 170 (29,2)

AA-GI causantes de abandono1 13 (2,3) 8 (1,4)

AAAT-GI graves1 26 (4,6) 24 (4,1)

Muertes atribuidas a los AAAT-GI2 3 (0,5) 6 (1,1)

Ascitis – 1 (0,2)

Hemorragia GI 1 (0,2) –

Perforación GI 1 (0,2) –

Obstrucción intestinal – 1 (0,2)

Perforación del intestino grueso – 1 (0,2)

Peritonitis 1 (0,2) 1 (0,2)

Obstrucción del intestino delgado – 2 (0,3)



Frecuencia y naturaleza de los episodios de sangrado GI en el grupo de fidaxomicinaAA según los términos preferentes, n (%)

Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583)

Total 23 (3,9) 18 (2,6)Identificación según los términos MedDRA

Hematoquecia 7 (1,2) 1 (0,2)Diarrea hemorrágica 5 (0,9) –

Hemorragia gastrointestinal 5 (0,9) 1 (0,2)Hemorragia rectal 2 (0,4) 3 (0,5)Hemorragia hemorroidal 1 (0,2) 1 (0,2)

Identificación según los términos textuales

Hemorroides (sangrado) 1 (0,2) –Identificación según el informe de AAG aparecido durante el tratamiento

Megacolon tóxico (con diarrea sanguinolenta)

2 (0,4) 1 (0,2)



Perfil de seguridad a nivel cardiaco

• La evaluación del efecto de la terapia antibacteriana para la ICD sobre la función cardiaca y la prolongación del intervalo QTc es compleja

– Una diarrea abundante puede dar lugar a alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, causantes de alteraciones del ritmo

– Los pacientes ancianos pueden necesitar medicación concomitante que tenga efectos cardiacos

• En los pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase 3 se midieron los parámetros electrocardiográficos (ECG), incluido el intervalo QTc.

– No se observaron efectos adversos de fidaxomicina sobre los parámetros ECG

– En ninguno de los grupos de tratamiento se observaron cambios clínicamente significativos entre el inicio y el final del tratamiento en relación con los valores medios del intervalo QTc

– Se registró un caso de Torsade de Pointes en un paciente tratado con vancomicina

• Un 0,4% de los pacientes fallecieron por problemas cardiacos, en el grupo de tratamiento con fidaxomicina y 1,2% en el grupo de tratamiento con vancomicina


Cambios en el intervalo QTc al final del estudio

Intervalo QTcMétodo de Bazett Método de Fridericia

Fidaxomicina(N=482)

Vancomicina(N=483)

Fidaxomicina(N=482)

Vancomicina(N=483)

Cambios en el intervalo QTc respecto al inicio del estudio, n (%)

>30 mseg 42 (8,7) 32 (6,6) 37 (7,7) 35 (7,2)

>60 mseg 6 (1,2) 6 (1,2) 6 (1,2) 5 (1,0)

Intervalo QTc al final del estudio, n (%)

>450 mseg 96 (19,2) 109 (21,7) 43 (8,6) 54 (10,7)

>480 mseg 26 (5,2) 34 (6,8) 13 (2,6) 16 (3,2)

>500 mseg 12 (2,4) 14 (2,8) 7 (1,4) 11 (2,2)


Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3, incluyendo solo a los pacientes con valores al inicio y al final del estudio

Perfil de seguridad a nivel renal

• Los pacientes con alteración renal constituyen un grupo con riesgo de recurrencia de la ICD1,2

• En general, fidaxomicina fue bien tolerada por los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave3

– No se observaron diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de AA entre los grupos de tratamiento dentro de cada subpoblación de pacientes renales

• Los pacientes con insuficiencia renal grave experimentaron la mayor tasa de AAG en ambos grupos de tratamiento3

– Estos pacientes, por lo general, tenían ≥65 años y presentaban enfermedades subyacentes graves

1. Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9;2. Bauer et al. Clin Micro Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4;3. Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115.

Parámetros clínicos bioquímicos y constantes vitales

• Las alteraciones de los análisis de laboratorio demostraron una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento– A excepción de las reducciones en los recuentos

leucocitarios, que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con fidaxomicina que en los tratados con vancomicina (4,1 % frente a 1,9 %)1

• La exposición a fidaxomicina no tuvo un efecto importante o clínicamente significativo sobre los parámetros bioquímicos, incluidas las pruebas de función hepática2

• No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales en ninguno de los ensayos clínicos en fase 3– No hubo diferencias marcadas entre los grupos de

tratamiento1,2


Resumen (1)

• Fidaxomicina es un antibiótico generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad comparable al de vancomicina oral

• Frecuencia de AA, AAAT graves, AAAT relacionados con el fármaco e interrupciones debidas a AAAT similar con fidaxomicina y vancomicina

• La frecuencia de AAG y muertes fue similar en los pacientes tratados con fidaxomicina y con vancomicina

– Compatibles con las patologías médicas subyacentes de los pacientes

• Los AA y los AAG fueron más frecuentes en pacientes ≥65 años

– Sin diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento con fidaxomicina y vancomicina

Cómo resuelve DIFICLIR las necesidades aún no satisfechas

1. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3;2. Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902;3. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;4. Astellas Pharma Europe Ltd. FT de DIFICLIR (fidaxomicina), 19 Dic 2011;5. Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5;6. Nerandzic et al. ICAAC 2009. Abstract K-1915;7. Babakhani et al. ICAAC 2004. Poster E-2047.

Necesidades no satisfechas en el tratamiento de la ICD ¿Puede ayudar DIFICLIR?

Alteración mínima de la microflora del colon1,2

Reducción de la recurrencia de ICD3

Inhibición de la producción de esporas2

Inhibición de la producción de toxinas2

Forma de administración y dosificación cómodas4

Niveles bajos de absorción sistémica5

Buen perfil de seguridad3

No promueve la colonización del ERV6

Poca o ninguna resistencia cruzada con otros antibióticos7

Eficacia frente a cepas hipervirulentas3

GRACIAS!!

Diapositivas kol - fidaxomicina -

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