DIAPO sepsi shock settico -...
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Infezioni
SIRS
Sepsi
Sepsi Severa
Shock Settico
Di che cosa stiamo parlando?
Sistematizzazione e Definizione di Sepsi, Sepsi Grave e Shock
Settico
Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College ofChest Physicians/Society of Critical Care MedicineConsensus Conference: Definitions for sepsis and organfailure and guidelines for the use of innovativetherapies in sepsis.
Chest 101: 1644-1655, 1992
Consensus Conference ACCP/SCCM
"Except on few occasions, the patient appears to die from the body's response to infection rather than from it.“
Sir William Osler – 1904The Evolution of Modern Medicine
Agente infettante
Ospite (organismo infettato)
InfezioneRisposta infiammatoria ad un m.o.,
o invasione di tessuti normalmente sterili
Sindrome della RispostaInfiammatoria Sistemica(SIRS)Risposta sistemica a svariati
processi
SepsiInfezione più 2 o più criteri di
SIRS
Sepsi GraveSepsiDisfunzione d’organo
Shock SetticoSepsiIpotensione nonostante
adeguata infusione di fluidi
Sindrome da Disfunzioned’Organo Multipla(MODS)Disfunzione d’organo in un
paziente acutoImpossibilità a mantenere
l’omeostasi senza intervento terapeutico
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Sistematizzazione e Definizione di Sepsi, Sepsi Grave e Shock Settico
INFEZIONE
SepsiSIRSInfezione Sepsi
Grave
ShockSettico
Risposta infiammatoria (localizzata) ad un m.o.o invasione di tessuti normalmente sterili
INFEZIONE
cosa è un’infezione ??
Polmonite
Infezioni tratto urinario
Meningite
Endocardite
Device-correlataCVCVAP
Addominale
Tessuti molli/muscoliCelluliteArtrite seticcaFasciiteInfezione della ferita
Evento isolato senza coinvolgimento sistemico
SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica
SepsiSIRSInfezione/Trauma
Sepsi
Grave
ShockSettico
Risposta sistemica (=generalizzata) a insultiaspecifici che si manifesta con due o piùdelle seguenti condizioni:
– T > 38°C o < 36°C
– FC > 90 bpm
– FR > 20/min
– GB > 12,000 o
<4,000/mL
SIRS
SIRS
Pancreatite
Trauma
Infezione
Altro
Sepsi: Risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata
SepsiSIRSInfezione/Trauma
Sepsi
Grave
ShockSettico
Infezione conclamata o probabile
+
SIRS
Sepsi: SIRS + Infezione
�Sepsi:�Infezione
conclamata o
probabile
�Due o più criteri di SIRS
SIRSINFEZIONESEPSI
– T > 38°C o < 36°C
– FC > 90 bpm
– FR > 20/min
– GB > 12,000 o <4,000/mL
Sepsi Grave
SepsiSIRSInfezione/Trauma
Sepsi
Grave
ShockSettico
Sepsi associata a disfunzione d’organo,ipoperfusione o ipotensione.
L’ipoperfusione e le alterazioni della perfusione possono determinare acidosi lattica, oliguria e
alterazioni acute dello stato mentale.
Sepsi Grave: Disfunzione acuta d’organo
� Sepsi Grave:Sepsi con segni di disfunzione d’organo in ≥1 dei seguenti sistemi: � Cardiovascolare� Renale� Respiratorio� Epatico� Emostasi� SNC� Acidosi metabolica
inspiegabile
SIRSINFEZIONE
SEPSI
SEPSI SEVERA
Identificazione della disfunzione acuta d’organo come indicatore della Sepsi Grave
TachicardiaIpotensione↑↑↑↑ CVP↑↑↑↑ PAOP
Ittero↑↑↑↑ Enzimi↓↓↓↓ Albumina↑↑↑↑ PT
Stato di coscienza alterato, confusione psicosi
TachipneaPaO2 < 70 mm HgSaO2 < 90%PaO2/FiO2 ≤≤≤≤ 300
OliguriaAnuria↑↑↑↑ Creatinina
↓↓↓↓ Piastrine↑↑↑↑ PT/APTT↓↓↓↓ Proteina C↑↑↑↑ D-dimero
CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI
INDOTTA
Ematologico
conta piastrinica < 80.000/mm3 o undecremento della conta piastrinica del 50%del valore massimo registrato negli ultimi 3giorni
Shock Settico/SIRS Shock
SepsiSIRSInfezione/Trauma
Sepsi
Grave
ShockSettico
Condizione caratterizzata da ipotensione
refrattaria ai trattamenti ed ipoperfusione
tissutale in un paziente settico
Shock setticoIpotensione secondaria a sepsi (Pas < 90 mmHg 40mmHg inferiore alla pressione abituale del paziente)che non risponde alla riespansione di liquidi eche si associa a disfunzione d’organo indotta daun m.o. (= sepsi severa ).
La possibilità di correggere l’ipotensione con sostanze inotrope o vasopressori non esclude ladiagnosi di shock settico
Shock. E’ una condizione generalizzata di inadeguata perfusione
tissutale, i cui effetti sono ipossia tissutale e disfunzione d’organo.
• Nelle fasi precoci, lo shock può essere non progressivo (o compensato):
importanti riflessi neuroumorali, tra i quali l’attivazione del sistema nervoso
simpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone, operano per
mantenere un apporto di ossigeno sufficiente per soddisfare le richieste
cellulari.
Se questi riflessi risultano insufficienti, lo shock diventa progressivo e infine
irreversibile: la ‘‘domanda’’ cellulare di energia non è supportata �
• predomina il metabolismo anaerobio
• aumenta la produzione di acido lattico
• le pompe di trasporto ionico della membrana cellulare cessano di
funzionare
• l’integrità della membrana cellulare è compromessa
• sopravviene la morte cellulare
LO SHOCK NON RICONOSCIUTO o non trattato PRECOCEMENTE PUO’ PORTARE ALLA MORTE
Un intervento precoce può risolvere la minacciaPERO’
• Pazienti fragili (concetto di riserva funzionale)• Danno Ischemia-Riperfusione
• Infiammazione• Ruolo dell’endotelio
• Second hit• Cross Talk
Quando l’apporto di O2 diventa inadeguato alla domanda,
emergono dei quadri fisiopatologici caratteristici ���� progressiva
sofferenza e danno d’organo
• Neurologico
• Cardiovascolare
• Polmonare
• Renale
• Gastrointestinale
• Ematologica
• Muscolocutaneo
Multi Organ DySfunction / Multi Organ Failure
Presenza di alterazione della funzione d'organo in
un paziente critico tale che rendere impossibile il
mantenimento dell'omeostasi senza intervento
esterno.
Sindrome da Disfunzione d'Organo
Multipla (MODS)
Bone RC, Chest 1992
Meccanismi del danno d’organo: 1. IPOPERFUSIONE
Meccanismi del danno d’organo: 2. Infiammazione sistemica
Infezione ���� INFIAMMAZIONE IL-1 IL-6
TNF-α
Danno TissutaleMODS
Fagociti- natural killer - granulociti
- macrofagi
Cellule BCellule TAnticorpi
Pelle, mucose,Complemento, enzimi, flora microbica residente
ImmunitàAdattivaspecificaImmunity
Il sistema Immunitario
Immunitàinnataa-specifica
PRR
PRRs= Pattern Recognition Receptors (TLR)
PAMPs= Pathogen-Associated Molecular StructuresLipoPoliSaccaride (G-); ß-D-glucano (fungi)Muramil-di-pepetide (G+); lipid envelope (virus)
Citokine PROagente
microbico
PAMP
Monocita
AP-1NF-κB
AP-1 = Activating Protein 1
Scopi:• Controllare il danno tissutale• Proteggere da agenti infettanti• Indurre guarigione
Citokine PRO-Infiammatorie :
TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ
* stimolazione midollo osseo x produzione PMNs* attivazione Endotelio ( ���� attrazione PMNs)* Acute Phase Proteins (APP) Ceruplasmina, Fibrinogeno, PCR
• Funzione di TUTTE le APP non ancora ben chiarito• considerate coinvolte in:
� Opsonizzazione e trapping di microorganismi� Attivazione Complemento� Neutralizzazione enzimi� Scavanging di radicali liberi� Limitazione diffusione agenti infettanti
• aumentano permeabilità vascolare• promuovono leak vascolare• aumento sensibilità al dolore• febbre, ipotensione, tachicardia
Citokine PRO-Infiammatorie :
TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ
PRR
PRRs= Pattern recognition receptors (TLR)
PAMPs= Pathogen-associated molecular structuresLPS (G-); DM-di-pepetide (G+)
Citokine PRO
agentemicrobico
PAMP
Monocita
AP-1NF-κB
O2- radicali � danno tissutale
TF � attivazione coagulazione
PRR
PRRs= Pattern recognition receptors (TLR)
PAMPs= Pathogen-associated molecular structuresLPS (G-); DM-di-pepetide (G+)
Citokine PRO
Agentemicrobico
PAMP
Monocita
AP-1NF-κB
O2- radicali � danno tissutale
TF � attivazione coagulazione
Citokine ANTI
IL-10
Infezione (aggressione)
Outcome
Compensatory
Anti-inflammatory
Response
Syndrome
Outcome
Infezione (aggressione)
Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Lancet Infect Dis 2013;13: 260–68
““““Molti e diversi studi hanno messo in luce il ruolo decisivo dello squilibrio dei meccanismi emostatici nella genesi del danno d’organo sepsi-correlato””””
Meccanismi del danno d’organo: 3. Attivazione della Coagulazione
Danno d’organo
Sepsi
� Coagulazione� Fibrinolisi ����Infiammazione
Danno Endoteliale
Endossine
MODS / MOF
INFEZIONE
Mediatori
Pro-infiammatori
(IL-1 ; IL-6 ; TNF-alfa)
Mediatori
Anti-infiammatori
(IL-10 ; Antag.rec. IL-1)
INFIAMMAZIONE
DANNO
ENDOTELIALE
TF
PAI-1
COAGULAZIONE
FIBRINOLISI
t-PATAFI
Trombina
TF : Tissue Factor
t-PA : Tissue-type Plasminogen Activator
PAI-1 :Plasminogen Activator Inhibitor 1
TAFI : Thrombin Activatable Fibrinolysis Ihnibitor
stimolazione
inibizione
COAGULAZIONE
Danno endoteliale
Ipotensione
Attivazione
coagulazione (CID)
Ipoperfusione
tissutale
Insufficienza
multiorgano
MODS
EXITUS
microtrombi
Danno
cellulare
Ricapitoliamo…………
•SEPSI = NO!!BatteriemiaSetticemia
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)
Risposta infiammatoria sistemica a numerosi ed aspecifici
stimoli. Si dice che c’è SIRS quando sono presenti 2 o più
delle seguenti condizioni
SEPSIE’ la risposta infiammatoria sistemica che
riconosce un’eziologia infettiva (= SIRS + Infezione)
Le manifestazioni cliniche della sepsi sono le
stesse della SIRS. La identificazione di una sepsi
prevede il riconoscimento di un nesso causale
diretto fra le manifestazioni sistemiche ed il
processo infettivo
SEPSI SEVERA
Sepsi associata a uno o più segni di disfunzione d’organo lontano/i dalla sede/i
di infezione
SHOCK SETTICO
Ipotensione secondaria a sepsi (Pa < 90mmHg o 40 mmHg inferiore alla pressioneabituale del paziente) che non risponde allariespansione di liquidi e che si associa adisfunzione d’organo (sepsi severa ).
La possibilità di correggere l’ipotensionefarmacologicamente (sostanze inotrope ovasopressorie) non esclude la diagnosi dishock settico
MOF/MODSMulti organ failure/multi organ disfunction
syndrome
Alterata funzione di 2 o più organi in paziente critico.Incapacità a mantenere l’omeostasi senza interventi.
SHOCK SETTICO REFRATTARIO
Shock settico che persiste da almeno un’ora e che non risponde alla somministrazione di liquidi e vasopressori
Bone et al. Chest 1992;101:1644
Relazione fra Infezione, SIRS, Sepsi , Sepsi severa e Shock settico
SIRS
PANCREATITE
USTIONI
TRAUMA
ALTRO
INFEZIONE
SEPSI
SEPSISEVERA
SHOCKSETTICO
INFEZIONE
SIRS
SEPSI
SEPSI GRAVE
SHOCK SETTICO
MODS
MORTE
The slippery slope of Sepsis
E’ la risposta dell’organismo che governa il processo
Perché occuparsi di Sepsi ?
Epidemiologia : aumento incidenza
• Maggiore sensibilizzazione sul “problema sepsi” con conseguente affinamento diagnostico
• Invecchiamento della popolazione
• Maggior sopravvivenza di pazienti con patologie croniche debilitanti
• Aumento del ricorso ad invasività terapeutica
• Migliore capacità terapeutica (nutrizione parenterale,emodialisi, plasmaferesi, VM,radio/chemio-terapia, …..)
• Maggiore indicazione alla terapia immunosoppressiva (cortisone)
• Uso indiscriminato di AB
Proiezione della incidenza dellaSepsi Severa in USA: 2001-2050
20012001 20252025 20502050
AnniAnni
800800
1,0001,000
1,2001,200
1,4001,400
1,6001,600
1,8001,800 600600
500500
400400
300300
Casi Casi di di sepsi Severasepsi SeveraPopolazionePopolazione USAUSA
Pop
olaz
ione
tot
ale
Pop
olaz
ione
tot
ale
USA
(U
SA ( m
lioni
mlio
ni))
Cas
i Casi d
i di se
psi
seps
i(x
10
(x10
33))
Angus DC, et al. JAMA 2000;284:2762-70; Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10.
Incremento Sepsi severa di 1.5%/anno
Incremento annuale nella incidenza di sepsi di 8.7 %Martin e Al. NEJM 2003; 348; 16:1546
MORTALITA’’’’
Sepsi : 10 – 40 %Shock settico : 40 – 70 %
Mortalità
Septic Shock
53-63%
20-53%Severe Sepsis300,000
7-17%Sepsi
400,000
Incidenza
La mortalità aumenta con gravità clinica
Approssimativamente 200,000 patienti di cui 70,000 patienti di tipo “medico” hanno uno shock settico annualmente
La sepsi è la più frequente
causa di morte
non correlataa patologia coronarica
Del Nogare Am.J.Med 2010
• uccide quattro volte di più del tumore del colon, cinque volte di più dell' ictus e dieci volte di più dell'infarto miocardico.
• La sua mortalità nei casi più gravi può raggiungere il 70% e la sua incidenza è in continuo aumento
• Si tratta di una vera e propria emergenza medica con un tasso di mortalità ancora troppo elevato
• In Europa si contano più di 700.000 casi di Sepsi all'anno di cui uno su cinque ha esito fatale.
• Chi sopravvive, spesso, riporta conseguenze organiche per tutto il resto della vita.
In aumento consapevolezza della
popolazione ed allarme sociale
Staph. Aureus: % isolati resistenti a Vancomicina
Escherichia Coli: % isolati resistenti ad Aminoglicosidi
Escherichia Coli: % isolati resistenti a…..
Fluorochinoloni Cefalospirine 3^ gen
Acinetobacter spp MDR
Klebsiella Pneumoniae MDR
Cause di R e MDR ??
4 maggio 2006
Chi si lava le mani in Ospedale??
Uso di antibiotici
Corriere della Sera – Salute - (31/10/2010)
In aumento i fattori prognosticamente sfavorevoli
• Età avanzata• Comorbidità• Alto grado di gravità• Neutropenia• Trattamento intempestivo e inadeguato
Incidenza sepsi per età
> 50 aa
In aumento i fattori prognosticamente sfavorevoli
• Età avanzata• Comorbidità• Alto grado di gravità• Neutropenia• Trattamento intempestivo e inadeguato
I fattori chiave in grado di determinare un significativo impatto sul
decorso della sepsi grave e dello shock settico che si sono dimostrate
efficaci nel ridurre la mortalità per shock settico fino al 18% sono:
• La tempestività dell'identificazione dei pazienti con sepsi grave (diagnosi
precoce);
• La tempestività dell'intervento terapeutico (inizio della terapia antibiotica
e fluidica);
EVITARE Trattamento intempestivo e/o inadeguato
Quick SOFA
Fuori dall’ospedale, al P.S. o nelle corsie
dell’Ospedale, possiamo utilizzare un
sistema molto rapido e semplice per
“intercettare” il paziente con infezione
potenzialmente in “sepsi”
Il qSOFA è “positivo” se almeno due dei seguenti criteri sono soddisfatti:
• Frequenza respiratoria ≥ 22 atti/min
• Alterazione dello stato di coscienza
• Pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg
http://www.survivingsepsis.org
Sedi di Infezione in ospedale
Quali i PATOGENI RESPONSABILI?
• Sepsi “mediche”:– Meningococcica– Pneumococcica– VAP– CVC relata– CV relata
• Sepsi “chirurgiche”:– Infezioni intra addominali– Colangiti /colecistiti– Infezioni della Ferita
Sepsi nei ≠ reparti ospedalieri
Kollef M Chest 2006;130:1293
ICU: problemi specifici (1)
• è noto che all’incirca 1/3 dei Pz affetti da sepsi in ICU evidenzia costantemente :
• emocolture sterili, in misura variabile e in ordine decrescente dalla sepsi allo shock settico
• assenza di isolamenti microbiologici• Impossibilità di identificazione di un sito di infezione
definita
ICU: problemi specifici (2)
Distribuzione degli episodi di sepsi per settimane di ricovero
13%
26%
17%
13%
8%
4%5%
14%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
1^sett. 2^sett. 3^sett. 4^sett. 5^sett. 6^sett. 7^sett. >7^sett.
RIANIMAZIONI
Immunoparalisi
della
malattia critica
Venet F, Guignant G, Monneret GG. Banfalvi (ed.), Cell Cycle Synchronization, Methods in Molecular Biology 761,© Springer Science, LLC 2011
Sicuramente le migliorate capacità di trattare lo shock nelle prime ore con terapie di supporto aggressive hanno migliorato oggi la sopravvivenza a questa fase critica.
E’ stato però osservato che l’80% dei soggetti che non sopravvivono allo shock settico muoiono DOPO la fase iniziale di rianimazione presentando segni di immunosoppressione mentre quelli che sopravvivono sono quelli che reintegrano spontaneamente l’immunocompetenza
• Deattivazione metabolica di MONOCITI, CELL. DENDRITICHE, MACROFAGI
• “Stunning” cellulare
• Riduzione sintesi cellule immunitarie
• apoptosi
• Riduzione numero linfociti **
• Iporesponsività cellule immunità adattiva
• Riduzione capacità “AP”
• Ridotta sintesi anticorpi
IMMUNOPARALIS I
Venet F, Guignant G, Monneret GG. Banfalvi (ed.), Cell Cycle Synchronization, Methods in Molecular Biology 761,© Springer Science, LLC 2011
Si ritiene che tali alterazioniimmunologiche giochino un ruolo chiave nella ridotta capacità di difesa dai micro-organismi. Ciò spiega i ripetutieventi infettivi che si registranonei pazienti critici ed il fatto che una notevole parte delleinfezioni nosocomiali nei pazienti settici in ICU sia causata da germi commensali (Candida spp, Enterobatteri) che diventano patogeni in soggetti fragili immunocompromessi
Principi di Terapia
Sepsis six within the first hour can half mortality
PREMESSA
PREMESSA
STEP 1: Ossigenare
Obiettivo. SaO2 100% (sempre possibile?)
• CO-morbidità
• VO2
Mascherina
NIV ??
VM ??
The Sepsis Six
STEP 2: Diagnosi
STEP 2: Colture Diagnosi
• Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica.
• Per ottimizzare l'identificazione degli organismi che causano
l'infezione, devono essere prelevate almeno due emocolture di
cui una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun
catetere vascolare, a meno che il catetere non sia stato
introdotto di recente (< 48 ore).
• culture “mirate”: urine, ferita, drenaggi, BAS/BAL, etcetc,)
1. Weinstein, MP Rev Infect Dis 1983; 5: 35 – 532. Blot F. J Clinical Microbiol 1999; 36; 105 -109
The Sepsis Six
STEP 2:Diagnosi
IMAGING
The Sepsis Six
Mol Med 2008;14:64-78
Biomarkers should be measurable on a routine standardized basis and usable for the diagnosis of sepsis and for prediction of adverse outcome, occurrence of secondary nosocomial infections or guidance of putative immunotherapy relative to innate and adaptive immune dysfunctions in ICU patients
Biomarkers are molecules that are correlated with disease states or states of altered physiology. Such molecules may not actually cause the disease state, but they do repre sent a marker of a biological process .
1. citokine2. markers della superficie cellulare3. molecole della fase acuta
Critical Care 2010, 14:R15
Methods: We used an electronic search of the PubMed database using the key words “sepsis” and “biomarker” to identify clinical and experimental studies which evaluated a biomarker in sepsis.
Results: The search retrieved 3370 references covering 178 different biomarkers.
Iniziare al più presto possibile e comunque entro 1 ora...
...preferibilmente dopo aver eseguito l’emocultura!!
STEP 3: Antibiotici
The Sepsis Six
la terapia empirica è un trattamento basato sull'esperienza e, più
in particolare, una terapia iniziata sulla base di un un'ipotesi
clinica in assenza di informazioni complete o esaustive. Essa viene
intrapresa prima della conferma finale di una diagnosi
• Gli AB vanno somministrati tanto più PRECOCEMENTE quanto più
severa è la presentazione clinica della sintomatologia
• La somministrazione di AB entro la PRIMA ORA in pazienti con sepsi
severa o shock settico è associata a miglioramento della sopravvivenza
Textoris J Crit Care 2011
Ogni ora di ritardo nell’inizio della terapia antibiotica empirica è associata ad un aumento della mortalità di circa il 7,6 % � ogni 10 minuti la sopravvivenza si riduce dell’ 1%
‘‘The Golden hour’’
La terapia antibioticaIl regime antimicrobico iniziale deve sempre essere
rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei dati
microbiologici e clinici, con lo scopo di impiegare
antibiotici a spettro più stretto per limitare lo sviluppo
di resistenze, ridurre la tossicità, ridurre i costi.
(DE-ESCALATION)
Kumar et al. CCM. 2006:34:1589-96.
Cumulative Initiation of Effective Antimicrobial Therapy and Survival in Septic Shock
time from hypotension onset (hrs)
frac
tion
of to
tal p
atie
nts
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 survival fraction
cumulative antibiotic initiation
La sepsi come le altre patologie ‘‘tempo-dipendenti’’
STEP 4: Terapia Fluidica
Perchè?
Per ridurre ipoperfusione � sofferenza tissutale
The Sepsis Six
Rimpiazzo volemicoE’ il trattamento cardine dell’ipotensione e dello shock
• L’obiettivo e aumentare il volume circolante efficace e, attraverso
il meccanismo di Frank-Starling, migliorare la portata cardiaca
• Nel caso in cui l’infusione IV di fluidi sia insufficiente per ottenere
e mantenere un’adeguata disponibilità di ossigeno, può essere
necessaria una terapia farmacologica di supporto con inotropi e/o
vasopressori
0
5
10
15
20
25
30
35
40
% in
hos
pita
l Mor
talit
y
Lactate threshold
Low (0 - 2.0)
Intermediate ( 2.1 - 3.9)
Severe (>4.0)
Trzeciak, S et al , Acad Emerg Med; 13, 1150-1151. n-=1613 The Sepsis Six
STEP 5: monitor. LATTATI
The Sepsis Six
STEP 6: monitor. DIURESI
The Sepsis Six
1. Somministrare Ossigeno ad alto flusso
2. Colture � e considerare “source control”
3. Somministrare antibiotiti secondo protocollo locale
4. Inziare rianimazione fluidica Hartmann /Riger o equivalente
5. Controllare lattati
6. Monitorare diuresi oraria
Entro 1 ora
..in più…. vigilanza e controllo clinico