Diagnós(co  de  Insuficiencia  suprarrenal  

Dra.  Andrea  Kozak  

Laboratorio  de  Endocrinología  y  Med.  Nuclear  “in  Vitro”.  HIBA  

andrea.kozak@hospitalitaliano.org.ar  

Diagnós(co  

•  Cor$sol  sérico  ma$nal                                      •  Nivel  de  ACTH        aumentada  en  ISR  primaria                                                                    disminuída  en  ISR  secundaria    •  Pruebas  funcionales  dinámicas  

•  Laboratorio  general:  hiponatremia,hiperkalemia,  elevación  de  ARP  en  IS  primaria.  

   

•  Valor de Referencia: 5-25 µg/dl (a las 08:00 hs)    

•   U(lidad:    diagnós(co  de  hipercor(solismo  y  de  insuficiencia  suprarrenal      •   Vida  media:  70  a  90  minutos      •   Secreción  episódica  de  cor(sol  y  a  variación  diurna    •   Circulación:  unido  a  CBG,  unido  a  Albúmina  y  libre.    

 Cor(sol  Sérico  

0 8 12 16 20 24 HS

PLASMA:

CORTISOL

ACTH

CORTISOL

ACTH

 Cor(sol  Sérico  

Metodos  de  dosaje  :    •  RIA  –  usa  an(cuerpos  policlonales  o  monoclonales.  Cada  

an(cuerpo  se  caracteriza  por    su  afinidad  y  reac(vidad  cruzada  con  otros  esteroides  endógenos  o  exógenos  que  se  encuentran  en  el  suero.    

•  Otros  inmunoensayos:  fluorescentes,  quimioluminiscentes.  

•  HPLC,  espectrometría  de  masas:  este  método  separa  cor(sol  de  otros  esteroides  y  metabolitos  de  esteroides;  el  cor(sol  a  con(nuación,  se  mide  por  fluorometría  o  espectrofotometría.    

 Cor(sol  Sérico  

•  La  secreción  de  cor(sol  es  episódica  y  los  rangos  normales  son  amplios.    

•  Un  único  valor  de  suero,  si  cae  dentro  del  rango  normal,  no  es  concluyente.    

•  Un  individuo  puede  tener  insuficiencia  hipofisaria  o  adrenal  parcial,  pero  mantener  la  ACTH  plasmá(ca  y  las  concentraciones  de  cor(sol  sérico  en  sus  respec(vos  rangos  normales.    

•  Por  estas  razones,  la  pruebas  de  es_mulo  o  supresión    deben  realizarse  en  caso  de  duda.    

•  Su  dosaje  en  el  momento  adecuado  puede  ser  muy  ú(l  para  excluir  hipo  o  hiperfunción  suprarrenal.  

 Cor(sol  Sérico  

•  Si  el  valor  es  menor  de  3ug  /  dl  la  probabilidad        de  insuficiencia  suprarrenal  es  alta.  En  pacientes  ambulatorios    -­‐  Alta  probabilidad:  Cor(sol  ma(nal  <  3  µg/dl      -­‐  Baja  probabilidad:  Cor(sol  ma(nal  >  18  µg/dl  

•   En  paciente  crí(cos    -­‐  Extracción  al  azar    -­‐  Valores  >  25  µg/dl  (descarta  insuficiencia  suprarrenal)      

 Cor(sol  Sérico  

         Factores  a  considerar  para  la  interpretación  de  esta  determinación:  

•  CBG:    La  síntesis  se  incrementa  por  los  estrógenos,  por  ello  valores  de  cor(sol  sérico  ma(nal    de  50  ug  /  dl    o  más  pueden  encontrarse  en  el  embarazo  o  con  dosis  altas    de  an(concep(vos  orales.  CBG  está  aumentada  en  pacientes  obesos  intolerantes  a  la  glucosa.  Algunos  individuos  (enen  gene(camente  bajos  niveles  de  CBG.  

•  La  disfunción  hepá(ca,    incluso  la  severa  (ene  poco  efecto  sobre  las  concentraciones  séricas  de  cor(sol.  La  insuficiencia  renal  también  (ene  poco  efecto  sobre  ello,  a  pesar  de  que  puede  haber  metabolitos  de    

         cor(sol  retenidos  que  pueden  interferir  en  algunos  radioinmunoensayos.  •  Las  concentraciones  se  alteran  por  el  estrés.    

 Cor(sol  Sérico  

•  Malnutrición  grave,  aparentemente  (ene  un  mayor  efecto  inhibitorio  sobre  el  metabolismo  del  cor(sol  que  en  la  producción  de  cor(sol,  por  lo  que  no  hay  un  importante  aumento  de  cor(sol  sérico.  

•  Edad  –  El  ciclo  de  sueño-­‐vigilia  del  adulto  se  alcanza  despues  del  año.  •  Depresión  -­‐  trastornos  depresivos  mayores,  depresión  melancólica  especialmente  grave,  

puede  resultar  en  la  dinámica  de  cor(sol  similares  a  los  de  la  enfermedad  de  Cushing.  Sin  embargo,  la  mayoría  de  los  pacientes  ambulatorios  con  depresión  mayor  (enen  concentraciones  de  cor(sol  sérico    normales.  

•  Los  glucocor(coides  administrados  exógenamente  pueden  alterar  los  valores  de  cor(sol  sérico,  ya  sea  directamente,  si  reaccionan  de  forma  cruzada  con  un  an(cuerpo,  dando  lugar  a  elevaciones  falsas,  o  indirectamente,  si  suprimen  el  eje  hipotálamo-­‐hipófisis-­‐suprarrenal,  dando  lugar  a  valores  bajos.  Hidrocor(sona  y  cor(sona  cruzan  en  el  ensayo  de  cor(sol,  no  así  la  dexametasona.  

•  Abuso  de  alcohol  :  pueden  causar  el  síndrome  de  pseudo-­‐Cushing  y  cor(sol  sérico  elevado.  •  Sepsis:  los  pacientes  con  enfermedad  y  sepsis  severa  (enen  reducidos  los  niveles  de  CBG  y  

de  albúmina,  que  se  traducen  en  disminución  de  los  niveles  de  cor(sol  sérico.  

 Cor(sol  Sérico  

•  Concentración  Normal:  25  ug/dl                -­‐    Aumentada:  

       Por  elevación  de  estrógenos  (ACO  -­‐  embarazo)  los  an(concep(vos  orales  debe  suspenderse  antes  de  la  prueba.  

       Hiper(roidismo  y  diabetes          Enfermedad  hematológica  –  Disminuye:          Hipo(roidismo          Déficit  proteínas  (cirrosis  y  síndrome  nefró(co)              

Proteína  de  transporte:  CBG    

•  Es  la  fracción  biológicamente  ac(va  de  cor(sol.  •  Se  han  desarrollado  una  variedad  de  métodos  que  son  técnicamente  exigentes  y  costosos  y  no  son  de  uso  general.    

•  Su  dosaje  sería  de  interés  en  sepsis  y  enfermedad  crí(ca.  

•  Ú(l  en  aquellas  situaciones  donde  hay  modificación  de  CBG.    

Cor(sol  Libre  sérico  

•  Recolección  de  orina  de  24  hs  •  Descartar  la  1°  orina  de  la  mañana  (7  am)  y  comenzar  a  juntar  todo  el  volumen  de  las  micciones  siguientes  hasta  el  dia  siguiente  a  las  7.00  am  inclusive.      

•  Remi(r  todo  el  volumen  al  Laboratorio.  •  El  rango  de  referencia  es  hasta  100.0  μg/  24  HS.  •  La  medición  de  cor(sol  urinario  de  24  hs  refleja  la  concentración  de  Cor(sol  libre  (biológicamente  ac(vo).    

•  No  es  de  u(lidad  para  descartar  ISR.  

 Cor(sol  Libre  Urinario  (Clu)  

•  Se  pueden  observar  falsos  posi(vos  en  pacientes  con  depresion  endógena,  SOP,  alcoholismo  y  embarazo  tardío.    

•  Se  pueden  observar  también  falsos  posi(vos  por  tratamiento  con:  digoxina,  fenofibrate  o  carbamacepina  (cuando  se  mide  por  HPLC).    

 Cor(sol  Libre  Urinario  (Clu)  

•  El  cor(sol  libre  en  suero  difunde  libremente  en  saliva.    

•  Reflejaría  la  concentración  de  cor(sol  libre  de  suero.  

•  Es  independiente  de  la  tasa  de  flujo  salival.  

•  Ensayo:  RIA  y  métodos  automa(zados.    

 Cor(sol  en  Saliva  (CS)  

•  Las  concentraciones  varían  a  lo  largo  del  dia,  con  una  concentración  ma(nal  de  4.7  a  32.0  nmol  /  L  y  de  de  0.7  a  5.0  nmol  /  L  el  nocturno.  

•  Las  concentraciones  a  la  mañana  están  disminuidas  en  la  insuficiencia  adrenal,  mientras  que  a  la  tarde  y  noche  se  incrementan  en  el  síndrome  de  Cushing.  Es  ú(l  en  la  evaluación  de  los  pacientes  ambulatorios,  psqiuiátricos,  niños.    

•  Un  valor  ma(nal  por  debajo  de  5  nmol  /  L  indicaria  probable  insuficiencia  suprarrenal.  

•  Su  principal  u(lidad  es  en  la  evaluación  pacientes  con  sospecha  de  sindrome  de  Cushing  y    Cushing  cíclico.  

 Cor(sol  en  Saliva  (CS)  

•  Recoger  la  sangre  por  venopunción  (evitando  la  hemólisis)  en  tubos  con  EDTA,  entre  6  a  9  hs.    

•  Los  tubos  deben  sumergirse  en  un  baño  de  hielo  después  de  la  recolección    

•  Los  tubos  para  recoger  sangre  pueden  dar  valores  diferentes,  dependiendo  del  material  del  tubo  y  de  los  adi(vos,  incluyendo  barreras  de  gel,  ac(vadores  de  la  coagulación  y/o  an(coagulantes  

•  ACTH  exhibe  una  variación  diurna  significa(va.  Por  ello,  es  importante  estandarizar  el  horario  de  recolección.    

 ACTH  plasmá(ca  

•  Rango  de  referencia:            Vesper(no:<  37  pg/ml          Ma(nal:  10-­‐46  pg/ml  

•  Insuficiencia  suprarrenal  primaria:  ACTH:  Mayor  de  50  -­‐100  pg/ml;  Aldosterona  baja  y  ARP  alta  (pérdida  de  sodio)  

•  Insuficiencia  suprarrenal  secundaria:  ACTH  normal  baja.  Los  niveles  de  ACTH  son  _picamente  bajos  y  son  altos  cuando  se  deben  a  la  producción  ectópica  de  ACTH  o  a  la  hipersecreción  de  ACTH  hipofisaria.    

 

 ACTH  plasmá(ca  

•  Se  realizan  para  establecer  el  diagnós(co  en  pacientes  con  valores  séricos  de  cor(sol  dudosos    en  los  que  se  sospecha  IA.  

•  Con  la  medición  simultánea  de  ACTH  plasmá(ca,  estas  pruebas  también  pueden  dis(nguir  entre  IA  primaria  y  secundaria  o  terciaria.    

 Pruebas  funcionales  dinámicas  

   1)  Test  de  Synacthen  con  ACTH:  no  descarta  IA  primaria  de  

reciente  comienzo  ni  IA  central.  

3)  Test  de  hipoglucemica  insulínica:  potente  es_mulo  para  liberación  de  CRH  y  subsecuentemente    

             ACTH  y  cor(sol.  Descarta  IA  central.    3)        Test  de  me(rapona:  inhibe  la  enzima  11  b  hidroxilasa  

impidiendo  el  pasaje  de  DOC  a  cor(sol,  la  disminución  del  cor(sol  es  un  es_mulo  efec(vo  para  liberación  de  ACTH.  Descarta  IA  central.  

Pruebas  funcionales  dinámicas  

 Cosyntropin  (Synacthen  ®)  250  ug  IV    ACTH  Elea  liofilizado  25  UI  IM    Test  prolongados  =>  test  de  8  horas  (cosyntropin)                                                          =>  infusión  de  cosyntropin  durante  8      horas  

por  dos  días.    

Test  de  Synacthen  para  cor(sol  

CRH

ACTH

CORTISOL

HT  

SR  

Prueba de ACTH

HF  

Test  de  Synacthen    para  Cor(sol  

 •  Se  dosa  cor(sol  basal  y  60  min  después  de  inyectar:                      -­‐  Cosyntropin  250  mcg  IV  o  IM.                      -­‐  ACTH  Elea  25  UI  IM.  

•  Respuesta  adecuada  de  Cor(sol:  mayor  de  18.0  ug/dl.    •  No  se  considera  el  delta  entre  el  basal  y  el  cor(sol  post  

es_mulo.      •  Se  puede  realizar  en  cualquier  momento  del  día.    

•  Falsos  nega(vos  en  insuficiencia  suprarrenal  secundaria  de  instalación  reciente.    

Test  de  Synacthen  de  alta  dosis  

•  No  está  validado  en  todos  los  centros.  

•  Mayor  posibilidad  de  error  en  su  preparación.  

•  No  existen  preparados  comerciales:  se  prepara  diluyendo  una  ampolla  250  ug  en  500  ml  solución  fisiológica:  2  ml  =  1  ug  o  diluyendo  1  ampolla  de  cosyntropin  con  1  ml  diluyente.  Se  inyecta  IV.  

•  Medir  cor(sol  basal  y  30  min  post  inyección  IV  de  cosyntropin  en  dosis  1  ug  por  1.73  m2.  

Test  de  Synacthen  de  baja  dosis  

•         Dosis  son  también  suprafisiológicas  (1900  pg/ml  de  ACTH).  •         Puede  detectar  deficiencias  más  su(les  en  la  secreción  de  

cor(sol  al  no  aumentar  tanto  ACTH.  •         Prueba  intermedia  entre  test  de  me(rapona,  hipoglucemia  

insulínica  y  de  ACTH  de  altas  dosis.    •  Sería  superior  con  respecto  al  test  con  altas  dosis  para  

diagnos(car  IA  central.    •  No  sería  superior  al  test  de  altas  dosis  en  el  diagnós(co  de  IA  

primaria  parcial  o  de  reciente  comienzo  (discu(do).  •  Respuesta  mayor  de  18  ug/dl  o  más.    

Test  de  Synacthen  de  baja  dosis  

•  Se  realiza  en  ayunas  bajo  internación.  

•  Se  inserta  un  catéter  en  el  antebrazo  y  se  toma  una  muestra  de              cor(sol  en  dis(ntos  (empos  :  -­‐15;  0;  15;  30;  45;  60;  75  post  administración  de  

insulina  ultrarápida  IV  en  el  (empo  0.              Insulina  0,1  –  0,25  UI/kg  por  vía  EV    •  Validez  del  test:  síntomas  neuroglucopénicos  y  glucemia  <  40  mg/ml  .            Contraindicado  en  pacientes  cardiópatas  o  epilép(cos  y  ancianos.  

•         Gold  standard  

•         Respuesta  adecuada:  Cor(sol  >  18-­‐  20  µg/dl                                                                  Glucemia  <  40  mg  %  

 

 

Test  de  Hipoglucemia  Insulínica  

CRH

ACTH

CORTISOL

HT  

SR  

HF  

HIPOGLUCEMIA  

Test  de  Hipoglucemia    Insulínica  

•  Me(rapona:  cápsulas  de  250  mg  

•  Se  administran  dosis  entre  2  gr-­‐3  gr  a  las  23.30  hs  

•  A  la  mañana  siguiente  se  dosa  Cors(ol  basal,  ACTH  y  DOC.  

•  Ante  la  sospecha  de  IA  central  se  debe  internar  al  paciente  por  el  riesgo  de  hipotensión  severa  en  el  momento  de  la  supresión  del  cor(sol.  

•  Respuesta:  -­‐  Cor(sol  desciende                                                  -­‐  ACTH  y  DOC  aumentan  

Test  de  Me(rapona  

El  diagnós(co  se  basa  en  la  presencia  de  otras  patologías  autoinmunes  y  la  exclusión  de  otras  causas.  El  an(cuerpo  an(  21-­‐hidroxilasa  es  ú(l  para  el  diagnós(co.  

Insuficiencia  suprarrenal  autoinmune  

Ins.  Suprarrenal:  evaluación  funcional  

Sospecha de Insuf. Suprarrenal

Prueba de ACTH

NORMAL Alterada (Rpta. <18.0 ug/dl)

DESCARTA ISR

ISR de reciente comienzo?????

ACTH

ELEVADA

ISR 1º

NORMAL O BAJA

ISR 2º o 3º

Cortisol sérico Basal

NORMAL

DESCARTA ISR

<18.0 ug/dl

•  La  medición  de  cor(sol  sérico  se  recomienda  para  la  evaluación  de  la  función  adrenal.    

•  Se  deben  considerar  las  condiciones  preanalí(cas:  ritmo  circadiano,  estabilidad  de  las  muestras.  

•  Se  deben  considerar  las  condiciones  analí(cas:  (pos  de  an(cuerpos  u(lizados  en  los  ensayos,  reacciones  cruzadas.  

•  Se  deben  considerar  los  cambios  en  CBG  y  albúmina:  pac  crí(cos,  estrógenos,  embarazo.    

•  Realizar  las  pruebas  dinámicas  cuando  los  valores  séricos  de  cor(sol  no  revelan  la  insuficiencia  suprarrenal.    

•  Las  pruebas  de  es(mulación  con  ACTH  baja  y  alta  dosis  han  suplantado  a  la  hipoglucemia  inducida  por  la  insulina  para  evaluar  la  función  adrenal  hipotálamo-­‐hipófisis.    

•  La  medición  simultánea  de  ACTH  plasmá(ca    y  los  tests  funcionales  permite  dis(nguir  entre  insuficiencia  suprarrenal  primaria  y  secundaria  o  terciaria.    

En  síntesis…  

•  Vilar  L  y  col.  Piwalls  in  the  diagnosis  of  Cushing's  syndrome.  Arq  Bras  Endocrinol  Metabol.    2007  Nov;51(8):1207-­‐16.    

•  Ohn  Nyunt  y  col.  Normal  Cor(sol  Response  on  Low-­‐  Dose  Synacthen  (1  μg)  Test  in  Children  with  Prader  Willi  Syndrome.  JCEM  2010  95:  E464-­‐E467.  

•  Amar  A.  y  col.  The  Long-­‐Term  Predic(ve  Accuracy  of  the  Short  Synacthen  (Cor(cotropin)  S(mula(on  Test  for  Assessment  of  the  Hypothalamic-­‐Pituitary-­‐Adrenal  Axis.  JCEM  2006  91:  43-­‐47.    

•  Helena  K.  Gleeson  y  col.  Ten  Years  on:  Safety  of  Short  Synacthen  Tests  in  Assessing  Adrenocor(cotropin  Deficiency  in  Clinical  Prac(ce.  JCEM  2003  88:  2106-­‐2111.    

•  Morton  G.  Burt  y  col.  Free  and  Total  Plasma  Cor(sol  Measured  by  Immunoassay  and  Mass  Spectrometry  Following  ACTH1–24  S(mula(on  in  the  Assessment  of  Pituitary  Pa(entsJCEM  2013  98:  1883-­‐1890.  

•  Baha  M.  Arafah  Measurement  of  Salivary  Cor(sol  Concentra(on  in  the  Assessment  of  Adrenal  Func(on  in  Cri(cally  Ill  Subjects:  A  Surrogate  Marker  of  the  Circula(ng  Free  Cor(solJCEM  2007  92:  2965-­‐2971.  

Bibliogra}a  

Muchas  gracias