Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal...

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– Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011 Continúa Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica DR. ALBERTO O. RAMOS 1 1 Ex Jefe de División del Servicio de Cardiología del Hospital General de Agudos “Dr. Cosme Argerich” (Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires) Ex Profesor Adjunto de Medicina, Facultad de Medicina (UBA) Ex Director de la Carrera de Médico Cardiólogo, Facultad de Medicina (UBA) Contenidos El paciente con insuficiencia renal crónica en la consulta cardiológica El riesgo cardiovascular en la enfermedad renal crónica Fisiopatología de la insuficiencia renal crónica en estadio avanzado Signos y síntomas de la insuficiencia renal crónica en su estadio final Insuficiencia cardíaca Los síndromes cardiorrenal y renocardíaco. Definición y clasificación El síndrome cardiorrenal crónico (tipo 2) El síndrome renocardíaco crónico (tipo 4) Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en pacientes con deterioro renal Anemia Etiología y fisiopatología Tratamiento de la anemia Aumento de la eritropoyesis con agentes estimulantes Riesgos de la utilización de agentes estimulantes de la eritropoyesis Efectos no eritropoyéticos de los agentes estimulantes de la eritropoyesis: remodelación y función ventricular Utilización del hierro Conclusiones para la práctica clínica Hipertensión arterial Disfunción endotelial, inflamación e insuficiencia renal crónica en hipertensión arterial esencial Niveles de creatinina sérica y riesgo cardiovascular aumentado en hipertensión arterial esencial Resultados del tratamiento antihipertensivo en prevención y disminución de la progresión de la insuficiencia renal crónica Procedimientos cardiovasculares Diabetes Referencias Abreviaturas ACV Accidente cerebrovascular ARA Antagonistas de receptores de angiotensina BNP Péptido natriurético cerebral DM Diabetes mellitus AEE Agentes estimulantes de la eritropoyesis FDA Food and Drug Administration FEVI Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FG Filtrado glomerular FVI Función ventricular izquierda GC Gasto cardíaco HTA Hipertensión arterial Hto Hematocrito

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1Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

Continúa

Diagnóstico y manejo del paciente coninsuficiencia renal en la consulta cardiológicaDr. Alberto o. rAmos1

1 Ex Jefe de División del Servicio de Cardiología del Hospital General de Agudos “Dr. Cosme Argerich” (Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires) Ex Profesor Adjunto de Medicina, Facultad de Medicina (UBA) Ex Director de la Carrera de Médico Cardiólogo, Facultad de Medicina (UBA)

Contenidos

– El paciente con insuficiencia renal crónica en la consulta cardiológica

– El riesgo cardiovascular en la enfermedad renal crónica

– Fisiopatología de la insuficiencia renal crónica en estadio avanzado

– Signos y síntomas de la insuficiencia renal crónica en su estadio final

– Insuficiencia cardíaca

– Los síndromes cardiorrenal y renocardíaco. Definición y clasificación

– El síndrome cardiorrenal crónico (tipo 2)

– El síndrome renocardíaco crónico (tipo 4)

– Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en pacientes con deterioro renal

– Anemia

– Etiología y fisiopatología

– Tratamiento de la anemia

– Aumento de la eritropoyesis con agentes estimulantes

– Riesgos de la utilización de agentes estimulantes de la eritropoyesis

– Efectos no eritropoyéticos de los agentes estimulantes de la eritropoyesis: remodelación y

función ventricular

– Utilización del hierro

– Conclusiones para la práctica clínica

– Hipertensión arterial

– Disfunción endotelial, inflamación e insuficiencia renal crónica en hipertensión arterial esencial

– Niveles de creatinina sérica y riesgo cardiovascular aumentado en hipertensión arterial esencial

– Resultados del tratamiento antihipertensivo en prevención y disminución de la progresión de la

insuficiencia renal crónica

– Procedimientos cardiovasculares

– Diabetes

– Referencias

AbreviaturasACV Accidente cerebrovascularARA Antagonistas de receptores de angiotensinaBNP Péptido natriurético cerebralDM Diabetes mellitusAEE Agentes estimulantes de la eritropoyesisFDA Food and Drug Administration

FEVI Fracción de eyección del ventrículo izquierdoFG Filtrado glomerularFVI Función ventricular izquierdaGC Gasto cardíacoHTA Hipertensión arterialHto Hematocrito

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2 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

La cardiología es una especialidad clínica y, por lo tanto, la atención del paciente que consulta debe comprender un interrogatorio correcto y un examen físico completo que permitan poner en evidencia la existencia de comorbilidades (causa o consecuencia de la cardiopatía) que, con frecuencia, aumentan el riesgo cardiovascular. Es importante, aunque obvio, señalar la importancia de destinar el tiempo adecuado para realizar dicha consulta. A su vez, resulta relevante elaborar una presunción clínica acerca de la patología que se considera más probable, utilizando la información (datos, evidencias) y su integración (conocimien-to), fruto de la experiencia personal y grupal. Conviene recordar que sólo es posible ver lo que buscamos y reconocer lo que conocemos.

En el contexto de lo antedicho, en este capí-tulo se desarrolla la problemática del paciente en el que se presume una posible insuficiencia renal crónica (IRC), considerando, además de su diagnóstico, su grado de gravedad. Aun en esta-dios tempranos (leves), la IRC conlleva un riesgo cardiovascular aumentado; esto se ha observado en numerosos estudios.(1-3)

El paciente con insuficiencia renal crónica en la consulta cardiológica___________

La mayoría de los pacientes que llegan a la con-sulta con el cardiólogo y que además padecen IRC son los que presentan formas leves o moderadas de ésta; en estos estadios, la signosintomatología relacionada con la disfunción renal es escasa y esto trae como consecuencia que el equipo de sa-lud muchas veces no la reconozca precozmente y que los pacientes que la padecen, como tampoco la perciben, no realicen una consulta temprana con el especialista.

Si se tiene en cuenta que las principales cau-sas de IRC son la diabetes mellitus (DM) y la hi-

pertensión arterial (HTA),(4-6) se deduce entonces que el cardiólogo cumple un papel importante en la prevención, la detección y el tratamiento precoz de la enfermedad.

La presencia del trastorno renal impone un riesgo cardiovascular elevado, independientemen-te de los factores de riesgo que el paciente pueda ya padecer. La relevancia del hallazgo de IRC se asienta en que la padecen más de un 10% de los pacientes con riesgo cardiovascular bajo y un 30% de aquellos con riesgo cardiovascular elevado.

La presunción diagnóstica acerca de la posible existencia de la IRC se elabora entonces a través de la presencia de factores de riesgo que pueden tornar susceptible al paciente o que directamente pueden producir disfunción renal, como por ejem-plo la DM, la HTA, las enfermedades sistémicas (como el lupus eritematoso sistémico), los pa-cientes ancianos, fármacos tóxicos renales, entre otros. De igual modo, los pacientes con comorbi-lidades asociadas, como antecedente de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) o arteriopatía periférica, también son poblaciones de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal.

––––––––––––––––––––––––––––––––La insuficiencia renal se debe sospechar ante la presencia de factores de riesgo y/o comorbilidades asociadas.

––––––––––––––––––––––––––––––––La función renal se evalúa mediante la reali-

zación de exámenes de laboratorio, como el dosaje de creatinina sérica, la depuración plasmática (clearance) de creatinina o índice de filtrado glo-merular (FG) y la determinación de proteinuria o microalbuminuria.

Los valores normales de depuración de creati-nina son de ~100-130 ml/min/1,73 m2 en varones jóvenes y ~90-120 ml/min/1,73 m2 en mujeres jóvenes, con dependencia de la edad, el sexo y el tamaño corporal.

HVI Hipertrofia ventricular izquierdaIC Insuficiencia cardíacaICC Insuficiencia cardíaca congestivaIECA Inhibidores de enzima convertidora de la angiotensinaIRC Insuficiencia renal crónica

O2 OxígenoRVS Resistencia vascular sistémicaSCR Síndrome cardiorrenalSRA Sistema renina-angiotensinaSRC Síndrome renocardíacoVI Ventrículo izquierdo

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3Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica

La proteinuria es el marcador precoz más importante para la detección de daño renal inicial y debería solicitarse en todos los pacientes con riesgo de desarrollar insuficiencia renal.

La excreción normal de albúmina es de menos de 20 mg/día (15 mg/min); normalmente es de alrededor de 4 a 7 mg/día en adultos jóvenes y aumenta con la edad y el peso corporal. Se define microalbuminuria a la excreción persistente de entre 30 y 300 mg/día (20 a 200 mg/min). En pa-cientes con diabetes, su presencia habitualmente indica nefropatía diabética (salvo que coexista una enfermedad renal). En pacientes no diabéticos, la presencia de microalbuminuria se asocia con enfermedad cardiovascular.

Valores por encima de 300 mg/día (200 mg/min) se consideran proteinuria manifiesta o mi-croalbuminuria y es el nivel a partir del cual las tiras reactivas se vuelven positivas. En este nivel de proteinuria prácticamente toda la proteína de la orina es albúmina.

La proteinuria puede medirse mediante el índice urinario proteína/creatinina en poblaciones no diabéticas y con el índice urinario albúmina/creatinina en los pacientes diabéticos. En el pa-ciente con un índice proteinuria/creatininuria > 300 mg/g o un índice albúmina/creatininuria > 30 mg/g en al menos dos muestras de orina se considera que posee daño renal(7) (Figura 1).––––––––––––––––––––––––––––––––La proteinuria representa el marcador precoz más importante de daño renal inicial.––––––––––––––––––––––––––––––––

La creatinina sérica, si bien es útil en la práctica diaria, tiene una producción muy dife-rente entre personas de distinta masa muscular y, además, los ancianos y las mujeres, a pesar de tener una filtración glomerular menor, presentan niveles séricos menores. Cuando el nivel de crea-tinina supera el valor máximo del laboratorio, el paciente ya posee un deterioro renal importante. Su evaluación plasmática tiene, por lo tanto, baja sensibilidad para pesquisar insuficiencia renal, al menos en los estadios precoces. No obstante estas desventajas, permite estimar la depuración de creatinina mediante distintas fórmulas. Las dos empleadas con más frecuencia son la de Cockcroft-Gault [depuración de creatinina = (140 – edad) × peso (en kg) / 72 × creatinina plasmática (en mg/dl) × 0,85 si es mujer) (http://www.mcw.edu/calcu-lators/creatinine.htm)], que es fácil de emplear, y la ecuación Modification of Diet in Renal Disease [MDRD: depuración = 186 × creat plasm-1,154 × edad-0,203 × 1,21 si es afroamericano o × 0,742 si es mujer) (http://www.mdrd.com/)], que requiere cálculos algo más complejos. Ambas pueden con-sultarse en distintos sitios de Internet y alivian la tarea del médico, pero la primera puede hacerse con una calculadora simple (véase Figura 1). Los pacientes que poseen valores de depuración < 60 ml/min durante al menos 3 meses deben consi-derarse portadores de enfermedad renal crónica.(7) Se ha establecido este valor de corte porque marca al menos una reducción del 50% de la función renal con respecto a los valores normales mencionados con anterioridad.

Fig. 1. Algoritmo para la de-tección de enfermedad renal. Adaptado de ref. 7.

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4 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

El riesgo cardiovascular en la enfermedad renal crónica___________

A pesar de que el número de pacientes en estadio final de la IRC sigue en aumento, no todos los pacientes llegan a desarrollarlo, pues muchos mueren antes por otras causas, principalmente cardiovasculares.(8) A modo de ejemplo, en un subestudio del estudio VALIANT, que evaluó la eficacia del valsartán en pacientes con infarto agudo de miocardio y deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), se obser-vó una relación inversa entre función renal inicial y riesgo de muerte y complicaciones cardiovas-culares (insuficiencia cardíaca, ACV, reinfarto): a menor depuración de creatinina, mayor riesgo de eventos en el seguimiento.(9)

––––––––––––––––––––––––––––––––Los eventos cardiovasculares son la principal causa de muerte en pacientes con insuficiencia renal crónica.––––––––––––––––––––––––––––––––

A pesar de que pequeños aumentos iniciales de los niveles de creatinina se corresponden con disminuciones importantes del FG, en la práctica se malinterpretan dándole poco significado clíni-co. El riesgo cardiovascular comienza a incremen-tarse cuando el FG baja de 60 ml/min/1,73 m2 y se eleva repentinamente cuando es menor de 45 ml/min/1,73 m2.(10) En el estudio MRFIT (Multi-ple Risk Factor Intervention Trial), la creatinina sérica basal no fue un factor independiente de riesgo cardiovascular, pero sí su aumento, en el seguimiento a 6 años.(11)

––––––––––––––––––––––––––––––––El descenso del filtrado glomerular es un predictor de enfermedad cardiovascular.––––––––––––––––––––––––––––––––

En los estudios ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) y NHANES II se observó que el de-terioro renal fue un factor de riesgo independiente para la aparición de enfermedad cardiovascular.(12, 13) Del mismo modo, en el estudio HOPE(14) se encontró una relación lineal entre la concentración de creatini-na sérica y la incidencia de muerte cardiovascular, a 5 años de seguimiento, con una diferencia superior a cinco veces en muerte cardiovascular entre el estra-

to más bajo y el más alto del nivel de creatinina. Por su parte, el estudio HOT(3) también demostró que el aumento de creatininemia en pacientes hipertensos se asocia de manera independiente con eventos cardiovasculares y mortalidad total.

Si bien la mayoría de las publicaciones han encontrado una asociación clara entre el deterioro renal y los eventos cardiovasculares, cabe destacar que en dos ensayos no se ha podido demostrar esta vinculación. En los estudios NHANES I (National Health and Nutrition Examination Sur-vey)(15) y de Framingham,(16) la disfunción renal leve-moderada se asoció con una tasa mayor de eventos cardiovasculares, pero luego de ajustar el deterioro renal por los factores de riesgo cardio-vascular habituales como la edad avanzada, la DM o la HTA, entre otros, el deterioro renal perdió poder estadístico. La conclusión de estos ensayos fue que el deterioro renal leve-moderado no es un factor de riesgo independiente para la aparición de eventos cardiovasculares. Estas discrepancias se deberían a diferencias poblacionales (raza, edad, número de eventos cardiovasculares en el segui-miento, entre otros) y metodológicas (número de pacientes, modo de evaluar el deterioro renal: depuración versus creatininemia, entre otros).

Existen algunas teorías que intentan explicar por qué el deterioro renal puede ser determinante de eventos cardiovasculares en forma indepen-diente de los factores de riesgo habituales como la DM, la HTA o la dislipidemia. Los pacientes con IRC presentan numerosos factores de riesgo no tradicionales en cuya fisiopatología intervienen múltiples mecanismos, como el dismetabolismo del calcio y el fósforo que genera calcificaciones arteriales y remodelación vascular, la anemia que se ha relacionado con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda,(17) la hiperhomocisteinemia, el aumento del estrés oxidativo, de la inflamación y factores procoagulantes, entre otros, los cuales se han vinculado con el desarrollo de aterosclero-sis.(18-24) Estas variables no se cuantifican de rutina y no se evaluaron en los estudios previamente mencionados.

Es importante resaltar que el riesgo cardio-vascular en pacientes con IRC también aumenta por la menor utilización de los tratamientos que

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5Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica

habitualmente benefician a pacientes con función renal normal.(25-28)

En conclusión, la evidencia disponible parece demostrar que la IRC precoz, independientemen-te de su etiología, debe considerarse como predic-tor de episodios cardiovasculares. En la consulta identifica a una población de riesgo alto, cuyos factores de riesgo tradicionales no lo explican completamente.

Es importante la detección precoz de la IRC e identificar los factores de riesgo cardiovascular para tratarlos. El objetivo es enlentecer la progre-sión del deterioro renal hacia el estadio final y de esta manera disminuir la mortalidad.

Fisiopatología de la insuficiencia renal crónica en estadio avanzado___________

Si bien la urea es el principal soluto excretado por el riñón, diferentes estudios señalan que causa la menor parte de la enfermedad urémica.(29, 30) Solutos nitrogenados como aminas alifá-ticas, producidos en el intestino, son responsa-bles del hedor urémico (trimetilamina) y de las alteraciones de la función cerebral.(31, 32) Otros productos tóxicos son la tirosina, la fenilalanina y los compuestos aromáticos vegetales derivados de fenoles como el p-cresol (también formado por las bacterias intestinales y que circula conjugado con sulfatos).(33, 34) Un contenido proteico alto en la alimentación aumenta la producción de varias guanidinas, indoles y fenoles. Antes de llegar a la diálisis, la restricción proteica mejora los síntomas urémicos.(35, 36) Pero debe tenerse en cuenta que una restricción proteica acentuada puede tener efectos desfavorables, por lo que se recomienda que los pacientes que ya ingresaron en diálisis reciban 1,2 g de proteína por kg de peso corporal por día, cantidad promedio de la dieta de la po-blación general.

La insulinorresistencia puede contribuir a la aceleración de la enfermedad cardiovascular que, como ya se ha mencionado, es la principal causa de muerte en la falla renal.(37-40) El estrés oxidativo sería responsable de cambios graduales de la estructura tisular.(21) Entre los marcadores de oxidación se encuentran las proteínas que con-

tienen aminoácidos oxidados, algunas combinadas con glioxalatos y metilglioxalatos,(41, 42) producidos por oxidación de azúcares y lípidos.(43)

Recientemente se ha identificado un tercer componente de la uremia, que es la inflamación sistémica, con aumento de sus marcadores como la proteína C reactiva, la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa.(44) Su interacción con la insulinorresistencia y el estrés oxidativo sería responsable de la enfermedad vascular, antes de la progresión a diálisis, con el consecuente in-cremento del riesgo cardiovascular (morbilidad y muerte).(1)

––––––––––––––––––––––––––––––––La IRC se asocia con un estado proinflamatorio crónico que acelera el desarrollo de la ateroscle-rosis y la disfunción renal.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Signos y síntomas de la insuficiencia renal crónica en su estadio final___________

En el estadio final de la IRC se pueden encontrar síntomas y signos vinculados a tres grupos de al-teraciones: 1) neuromusculares: astenia, neuro-patía periférica, náuseas, anorexia, alteraciones del sueño y disminución de la actividad mental, 2) metabólicas y endocrinas: disfunción sexual, osteopatías, alteraciones en niveles de aminoá-cidos, insulinorresistencia y mayor catabolismo proteico muscular, 3) otras: estrés oxidativo, leucopenia con linfopenia, plaquetopenia y se-rositis. Este estadio (descripto como uremia)(45) se produce por acumulación de productos tóxicos normalmente depurados por el riñón. Vale decir que los signos y síntomas no se pueden atribuir a un solo componente. Puede no identificarse bien su comienzo y los pacientes con pérdida progresiva de la función renal, cuya evolución es posible enlentecer con tratamiento, tienen inicialmente síntomas inespecíficos (como fatiga muscular y astenia).(45)

––––––––––––––––––––––––––––––––Sólo la etapa avanzada de insuficiencia renal pre-senta una signosintomatología vinculada a tóxicos que normalmente son depurados por el riñón.

––––––––––––––––––––––––––––––––

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6 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

Insuficiencia cardíaca___________

La interrelación corazón-riñón es un aspecto fundamental que debe tomarse en cuenta en el momento de evaluar al paciente con insuficiencia cardíaca (IC).

La prevalencia de IRC en pacientes con insufi-ciencia cardíaca congestiva (ICC) es elevada: entre el 36% y el 50% de los pacientes pueden presentar algún grado de deterioro renal.(46, 47)

A su vez, la ICC constituye un predictor inde-pendiente de empeoramiento progresivo de la fun-ción renal y se asocia con muy mal pronóstico. (48) A la inversa, en pacientes con falla cardíaca, la IRC constituye un factor pronóstico desfavorable, tanto en aquellos con disfunción sistólica como diastólica.(49) El incremento del riesgo de muerte cardiovascular se produce aun con descensos pequeños y sostenidos del índice de filtración glomerular, que se consideran como un marcador de riesgo cardiovascular y muerte.(47)

––––––––––––––––––––––––––––––––La IRC es un marcador de mal pronóstico en pacientes con ICC, tanto con disfunción sistólica como diastólica.––––––––––––––––––––––––––––––––

Siempre deben descartarse comorbilidades que pueden agravar la insuficiencia renal (HTA, DM), pues la falla renal en sí misma puede ser la causa de la progresión de falla cardíaca o de la refractariedad al tratamiento.

Los síndromes cardiorrenal y renocardíaco. Definición y clasificaciónEl consenso Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) consideró al síndrome cardiorrenal (SCR) como la alteración fisiopatológica del corazón y de los riñones en la que la disfunción (aguda o crónica) de un órgano conduce a la del otro.(50, 51) Es decir que existiría una interrelación secuencial o simultánea (como consecuencia de procesos sistémicos) entre ambos órganos. Dicho consenso clasificó al síndrome en cinco tipos según el ór-gano que primero se altera (Cuadro 1), ya sea en forma aguda o crónica, o a su afectación simultá-nea.(52) En el SCR tipo 2 (crónico), las alteraciones crónicas de la función cardíaca llevan a disfunción renal progresiva. Se observa frecuentemente en los pacientes cardiológicos ambulatorios. A la in-versa, en el tipo 4 [síndrome renocardíaco (SRC) crónico], las alteraciones crónicas de la función renal conducen a la enfermedad cardiovascular. El tipo 5 corresponde al compromiso simultáneo de ambos órganos (en forma aguda o crónica).

––––––––––––––––––––––––––––––––Los pacientes evaluados en el consultorio de cardiología suelen presentar el síndrome cardio-rrenal tipo 2 y/o el síndrome renocardíaco tipo 4.

––––––––––––––––––––––––––––––––Es importante señalar que durante la evolución

de la enfermedad pueden producirse procesos rever-sibles de progresión aguda o lenta de la disfunción renal, mientras que otros pacientes pueden perma-

Deterioro brusco de la función cardíaca que conduce a una IRA (p. ej., shock

cardiogénico a falla cardíaca aguda)

Alteración crónica de la función cardíaca que causa enfermedad renal

crónica. Es progresiva y potencialmente permanente (p. ej., IC crónica)

Deterioro brusco de la función renal (p. ej., isquemia renal aguda o glo-

merulonefritis aguda) que causa enfermedad cardíaca aguda (p. ej., IC,

arritmia, isquemia)

Enfermedad renal crónica (enfermedad glomerular o intersticial crónica) que

contribuye al deterioro de la función cardíaca y el desarrollo de hipertrofia

cardíaca y aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares

Enfermedad sistémica que causa disfunción renal y cardíaca en forma

simultánea (p. ej., diabetes, sepsis)

Tipo 1

SCR agudo

Tipo 2

SCR crónico

Tipo 3

SRC agudo

Tipo 4

SRC crónico

Tipo 5

Cuadro 1. Clasificación de los síndromes cardiorrenales*

* Modificado de ref. 52. SCR: Síndrome cardiorrenal. SRC: Síndrome renocardíaco. IRA: Insuficiencia renal aguda.

IC: Insuficiencia cardíaca.

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7Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica

necer estables.(53) Sin embargo, ubicar al paciente en determinada categoría facilita la comprensión de su fisiopatología, su diagnóstico y tratamiento.––––––––––––––––––––––––––––––––Existe una interrelación corazón-riñón por la cual la disfunción de un órgano puede alterar el funcionamiento del otro.––––––––––––––––––––––––––––––––

El síndrome cardiorrenal crónico (tipo 2)El SCR tipo 2 es muy común en pacientes con ICC; alrededor del 25% de los pacientes con ICC presentan SCR tipo 2(47) y cerca del 63% de ellos alcanzan estadios avanzados de IRC.(30, 31)

LINK CONFERENCIA "FISIOPATOLOGÍA DEL SINDROME CARDIORRENAL"

La fisiopatología de la IRC, aun en la falla car-díaca avanzada, no está aclarada por completo y no se explica sólo por la hipoperfusión renal. No se ha demostrado una relación estrecha entre el índice de FG y la FEVI.(54) El ensayo ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Catheterization Effectiveness,(55) que evaluó 194 pacientes internados por insuficiencia cardíaca descompensada secundaria a deterioro ventricular izquierdo, no encontró correlación entre variables hemodinámicas y creatinina sérica. Sólo se observó una leve correlación positiva entre los índices de función renal y la presión de la aurícula derecha, lo que sugiere que la disfunción biventricular más

que la disfunción aislada del VI contribuye más al deterioro de la función renal. Se han comprobado anormalidades neurohormonales con mayor produc-ción de mediadores vasoconstrictores (angiotensina, endotelina, epinefrina). Esto se combina con altera-ciones en la liberación o sensibilidad disminuida a factores vasodilatadores endógenos (óxido nítrico, péptidos natriuréticos) (Figura 2). También inter-vienen en la patogenia la deficiencia absoluta o relativa de eritropoyetina, la que contribuye a una anemia más pronunciada que la que se produce cuando la falla renal es aislada.(56) La activación de los receptores cardíacos a la eritropoyetina puede proteger al corazón en relación con la fibrosis, la apoptosis y la inflamación.(57, 58) Agentes estimu-lantes de la eritropoyesis (AEE) en IC con IRC y anemia han demostrado, en algunos ensayos, que mejoran la función ventricular, reducen el tamaño del ventrículo izquierdo y disminuyen los niveles del péptido natriurético cerebral (BNP),(59) el cual es un marcador diagnóstico y pronóstico de IC.

El síndrome renocardíaco crónico (tipo 4)Los pacientes con SRC en estadio 4 presentan enfermedad renal crónica primaria con conse-cuente depresión de la función sistólica y diastólica ventricular izquierda. En el Cuadro 2 se detallan los distintos estadios de la IRC, que no hay que confundir con los tipos de SRC. Más del 50% de

Fig. 2. Síndrome cardiorrenal tipo 2. Se observa cómo la enfermedad cardíaca gatilla el daño renal que, de persistir la lesión y favorecido por una interacción riñón-corazón pa-tológica, lleva al daño renal crónico. FR: Factores de ries-go. IC: Índice cardíaco. HTA: Hipertensión arterial. SRAA: Sistema renina-angiotensina-aldosterona. RVR: resistencia vascular renal. PVC: Presión venosa central. Modificada de ref. 50.

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8 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

- Riesgo > 60 (con factores de

incrementado riesgo para IRC)

para IRC

1 Daño renal con ≥ 90

FG normal o

elevado

2 Daño renal con 60 a 89

disminución leve

del FG

3 Disminución 30 a 59

moderada del FG

4 Disminución 15 a 29

acentuada del FG

5 Falla renal < 15 (o diálisis)

Screening, reducción de los factores

de riesgo para IRC

Diagnóstico y tratamiento, tratamien-

to de comorbilidades, intervenciones

para enlentecer la progresión de

la enfermedad y reducción de los

factores de riesgo para enfermedad

cardiovascular

Estimación de la progresión de la

enfermedad

Evaluación y tratamiento de las com-

plicaciones de la enfermedad

Preparación para la terapia de reem-

plazo renal (diálisis, trasplante)

Terapia de reemplazo renal si la

uremia está presente

* http://www.medicalcriteria.com/es/criterios/neph_ckd_es.htm. FG: Filtrado glomerular. IRC: Insuficiencia renal crónica.

Estadio Descripción FG (ml/min/1,73 m2) Plan de acciónCuadro 2. Estadios de la insu-ficiencia renal crónica según la National Kidney Foundation(65)*

las muertes de los pacientes con IRC en estadio 5 corresponden a enfermedad cardiovascular (Figura 3).(2) Estos pacientes presentan un riesgo de muerte cardíaca 10 a 20 veces mayor en comparación con pacientes sin enfermedad renal crónica.(60-63) Como ya se ha mencionado previamente, también en la insuficiencia renal leve a moderada (estadios 1-3) algunos estudios evidencian un incremento de la morbimortalidad cardiovascular, a partir de niveles de filtración glomerular inferiores de 60 ml/min/1,73 m2.(8, 18) En numerosos estudios de pacientes con ICC, una creatinina sérica basal ≥ 2,5 mg/dl se asoció con gran mortalidad y episodios cardiovasculares;(64) estos pacientes presentan biomarcadores específicos que se relacionan con mecanismos de inflamación crónica y aterosclerosis acelerada, encontrándose niveles elevados de tropo-nina, homocisteína, proteína C reactiva, péptidos natriuréticos, proteína amiloide A y otros.(17, 20-22)

Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en pacientes con deterioro renalEn el tratamiento farmacológico propio de la IC en pacientes con deterioro renal es importante una farmacovigilancia estrecha para la pesquisa precoz

de los posibles efectos adversos que potencialmente puedan empeorar la función renal y participar en su progresión. Es relevante evitar la hipovolemia por exceso de diuréticos del asa, por antagonistas de la aldosterona (como la espironolactona y la eplere-nona) y la hipotensión por drogas vasodilatadoras como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o los bloqueantes del receptor de angiotensina II (ARA II). Además, en general, estos fármacos se utilizan en pacientes con mayor compromiso hemodinámico y, en consecuen-cia, con más predisposición al deterioro renal. Por otro lado, la mayoría de los fármacos mencionados han demostrado que disminuyen la mortalidad de la IC, por lo que es importante intentar su incor-poración y evitar el subtratamiento de la IC.

En la mayoría de los ensayos aleatorizados controlados realizados en pacientes con ICC se han excluido pacientes con enfermedad renal significativa, con excepción de unos pocos, como el MERIT-HF (Metoprolol Controlled Release Randomised Intervention Trial in Heart Failure), que investigó bloqueantes beta, o el CONSEN-SUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study), que estudió el uso de IECA.(66, 67)

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9Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica

Hay evidencias que avalan la indicación de los IECA o los ARA II con mejoría de la supervi-vencia en pacientes con IC e insuficiencia renal moderada (FG 30-60 ml/min), pero prácticamente no hay estudios publicados que hayan evaluado estas drogas en poblaciones con insuficiencia re-nal avanzada. En el CONSENSUS(67) se trató con enalapril a pacientes con falla cardíaca avanzada y se incluyó una gran proporción con insuficien-cia renal moderada, pero las formas graves (FG ≤ 30 ml/min) fueron excluidas. En este estudio y también en el SOLVD,(68, 69) en los primeros meses de tratamiento se evidenció un aumento de los niveles basales de creatinina sérica que luego se normalizaron sin necesidad de ajustar la dosis de la medicación. Los beneficios fueron similares a los de los pacientes con IC sin insuficiencia renal. Así, en pacientes con ICC, sobre todo si está en etapa avanzada, que reciben esta medicación se puede registrar hasta un 30% de aumento de creatinina, que se estabiliza dentro de los 2 meses. (70) Como

criterio de seguridad, la depuración de creatinina no debe aumentar respecto del valor basal en más de un 30-35% y nunca ser menor o igual de 30 ml/min. En estos casos, así como en los que el potasio sérico llegue a 5,4 mEq/L, hay que suspender la medicación.

––––––––––––––––––––––––––––––––El tratamiento con IECA o ARA II en pacientes con ICC y deterioro renal leve-moderado ha demos-trado reducción de los eventos cardiovasculares.

––––––––––––––––––––––––––––––––La recomendación es que, en sujetos con dete-

rioro renal leve o moderado (depuración entre 30 y 60 ml/hora) se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas de IECA o ARA II e incrementarlas en forma paulatina (cada 3 a 7 días) hasta llegar a la dosis ob-jetivo o la máxima tolerada, con monitorización de función renal y electrolitos séricos (a los 7-14 días de iniciado el tratamiento y luego periódicamente) para la detección precoz de posibles incrementos de la creatinina y/o hiperpotasemia (Cuadros 3 y 4).

Fig. 3. Síndrome renocardíaco tipo 4. Los distintos estadios de daño renal llevan al daño cardíaco crónico con falla car-díaca y mayor riesgo de eventos coronarios. IR: Insuficiencia renal. Modificada de ref. 50.

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10 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

A su vez, la proporción de pacientes con IRC incluidos en estudios de prevención secundaria (luego de un evento cardiovascular) es mucho me-nor que los de la población general.(72) Esto se debe a que se teme un deterioro de la función renal y mayor incidencia de efectos tóxicos del tratamiento médico en pacientes con depuración de creatinina disminuida.(73, 74) Menos del 50% de estos pacientes reciben la combinación de aspirina, betabloquean-tes, IECA y estatinas después del infarto agudo de miocardio, a pesar de que se ha demostrado que estos fármacos también aumentan la sobrevida en pacientes coronarios con IRC.(75, 76)

Los bloqueantes de los receptores de aldos-terona (espironolactona y eplerenona) son otro grupo de fármacos potencialmente nefrotóxicos que deben monitorizarse en forma estrecha. Estas drogas han demostrado que reducen la morbimortalidad en pacientes con ICC.(77) Al igual que en los ensayos con IECA o ARA II, los estudios que investigaron los bloqueantes de la aldosterona excluyeron pacientes con deterioro renal significativo; los pacientes con una depura-ción de creatinina menor o igual de 30 ml/min no deben recibir estos fármacos, por la posibilidad de insuficiencia renal e hiperpotasemia poten-cialmente grave. Las dosis iniciales deben ser ba-jas y la titulación debe ser progresiva con control de la función renal y la potasemia a los 3-7 días de iniciada la droga y luego periódicamente una vez por mes al menos en los 3 primeros meses de tratamiento (Cuadro 5).

Los diuréticos y los digitálicos son seguros, con resultados similares a los de la población ge-neral cuando son bien titulados y monitorizados

Dosis/Droga Enalapril Captopril Ramipril

Inicial 2,5 mg cada 12 h 6,25 mg cada 8 h 2,5 mg cada 24 h

Dosis máxima 20 mg cada 12 h 50 mg cada 8 h 5-10 mg cada 24 h

* Modificado de ref. 71.

Cuadro 3. Recomendaciones en la titulación y monitorización de los IECA en la ICC más utilizados en nuestro medio*

Dosis/Droga Losartán Valsartán Candesartán

Inicial 12,5-25 mg cada 24 h 20-40 mg cada 12 h 4-8 mg cada 24 h

Dosis máxima 50-100 mg cada 24 h 160 mg cada 12 h 32 mg cada 24 h

* Modificado de ref. 71.

Cuadro 4. Recomendaciones en la titulación y monitorización de los ARA II en la ICC*

Dosis/Droga Espironolactona Eplerenona

Inicial 12,5-25 mg cada 24 h 25 cada 24 h

Dosis máxima 25 mg cada 24 h 50 mg cada 24 h

* Modificado de ref. 71.

Cuadro 5. Recomendaciones para la titulación y monitorización de los bloqueantes de los receptores de aldosterona en la ICC*

en pacientes con disfunción renal. Los diuréticos utilizados con más frecuencia en la ICC son los diuréticos del asa: furosemida y torasemida. Su uso excesivo puede generar hipotensión por depleción de volumen y esto a su vez gatillar un deterioro renal o agravar uno preexistente; por lo tanto, la dosis a utilizar debe ser la mínima necesaria para evitar la retención hidrosalina. Sin embargo, este grupo de diuréticos es el más seguro y puede emplearse aun en pacientes con deterioro grave de la función renal; en cambio, el subgrupo de diuréticos tiazídicos (los más em-pleados en la práctica diaria son la clortalidona, la indapamida y la hidroclorotiazida), si bien poseen una potencia diurética menor que los del asa, al igual que con éstos se debe controlar la hipotensión por hipovolemia y efectuar además la monitorización por la aparición de deterioro renal. En general, tanto los diuréticos del asa como los tiazídicos producen hipopotasemia; ésta es más frecuente con las tiazidas y en especial cuando se asocian ambos grupos de fármacos. Para prevenir este efecto adverso es habitual asociar diuréticos ahorradores de potasio y los antialdosterónicos. El uso simultáneo de varios fármacos que producen alteraciones de la función renal y del medio interno obliga a extremar los

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11Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica

cuidados. Es aconsejable controlar la función renal y los electrolitos cada vez que se realiza una modificación de la dosis de diuréticos.

La digoxina es una droga generalmente bien tolerada y segura; empero, en sujetos con deterio-ro renal se recomienda utilizarla con cautela ya que existe más riesgo de intoxicación digitálica.

Por último, los betabloqueantes son drogas que no poseen efectos perjudiciales directos a nivel renal y se pueden utilizar en forma segura en pacientes con insuficiencia renal. Un efecto adverso es la hipotensión arterial. Ésta, si es acentuada, en forma indirecta puede producir deterioro de la función renal, por lo que se acon-seja su titulación lenta y progresiva.––––––––––––––––––––––––––––––––Los pacientes con ICC e IRC deben recibir las drogas que han demostrado beneficios, pero con control clínico estricto.––––––––––––––––––––––––––––––––

Una recomendación al momento de iniciar el tratamiento con estas drogas es que no deben ha-cerse intervenciones terapéuticas simultáneas. Como primera medida, la asociación de IECA con ARA II no ha demostrado más beneficios que el tratamiento con una sola de ellas. Por el contrario, en pacientes con ICC, la combinación podría incrementar el riesgo de efectos adversos.

A su vez, en un paciente individual es difícil tomar la decisión sobre qué rumbo seguir res-pecto del esquema terapéutico, ya que no está demostrado que el inicio de una droga por sobre otra sea claramente beneficioso. Se aconseja no comenzar con más de un grupo de drogas al mismo tiempo para evitar la potenciación de los efectos adversos. Se debe elegir una de ellas y luego, si el paciente la tolera en forma adecuada, adicionar la otra. Esto disminuye las complica-ciones y permite incorporar y titular en dosis más altas todos los fármacos antes menciona-dos. Se ha de tener especial cuidado en la mujer anciana con peso bajo. En este grupo, las cifras “normales” de creatinina suelen acompañarse de deterioros significativos del FG. Si se aplica la fórmula de Cockcroft-Gault a una señora de 82 años, con 50 kg de peso y una creatinina de 1,0, el índice estimado de FG es cercano a 40 ml/min.

Anemia___________

La anemia es una manifestación común de la IRC, especialmente cuando el FG es menor de 30 ml/min/1,73 m2, aunque puede estar presente aun con deterioros menores. Su intensidad varía de acuerdo con la etiología de la nefropatía, es mayor en la diabética o por nefrotoxicidad por drogas.

La anemia urémica se caracteriza por la de-ficiencia relativa de eritropoyetina y es bastante común el déficit de hierro.

En pacientes en el estadio final de la IRC, la anemia constituye un factor de riesgo para el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, falla cardíaca y mortalidad total.

En poblaciones con ICC, la asociación de anemia con disfunción renal es muy frecuente; se ha observado que más del 30% de los pacien-tes con ICC que presentan valores de creatinina de entre 2 y 3 mg/dl y el 50% de los pacientes con niveles de creatinina por encima de 3 mg/dl presentan valores de hematocrito (Hto) < 30%, respectivamente.(46)

––––––––––––––––––––––––––––––––La anemia es frecuente en pacientes con IRC, especialmente cuando el FG es menor de 30 ml/min/1,73 m2.

––––––––––––––––––––––––––––––––Existiría una relación entre nivel de función

renal, nivel de Hto y mortalidad en pacientes con disfunción del VI.(78, 79) Un subanálisis del estudio SOLVD evaluó la interacción del Hto y la función renal con toda causa de muerte en pacientes con ICC y deterioro de la FEVI. El análisis de curvas de sobrevida de Kaplan-Meier mostró que la disminución del FG y del Hto, tanto en hombres como en mujeres, se asociaban con mayor riesgo de muerte.(64) In-cluso en pacientes con ICC con función sistólica preservada, la anemia se ha asociado con una incidencia mayor de muerte.(80)

LINK CONFERENCIA "FISIOPATOLOGÍA DEL SINDROME CARDIORRENAL"

Etiología y fisiopatologíaEn relación con la etiología de la anemia en estos pacientes, el hallazgo más frecuente es la depleción de los depósitos de hierro en la médula

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12 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

ósea, con ferremia y ferritina normales. Otras causas menos habituales son los niveles bajos de vitamina B12 y ácido fólico.

En poblaciones con ICC se ha observado un incremento de los marcadores de la inflamación (factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 6, proteína C reactiva).(81, 82) Estos marcadores inhiben la eritropoyesis en la médula ósea.(83) La interleucina 6 influye además en el bloqueo de la absorción duodenal del hierro y disminuye su liberación de los depósitos.(84) Por lo tanto, la actividad proinflamatoria también contribuye al desarrollo de anemia en la ICC.(85, 86)

Como mecanismo de compensación, aumenta la eritropoyesis con elevación de la capacidad de transporte de oxígeno (O2) y su distribución tisular.(87) Disminuye la resistencia vascular sis-témica (RVS) por disminución de la viscosidad sanguínea y por el efecto vasodilatador del óxido nítrico; entonces, baja la presión arterial y se activa el sistema neurohormonal de barorre-ceptores. El aumento de la actividad simpática y del sistema renina-angiotensina (SRA) dismi-nuye el flujo sanguíneo renal (FSR) y el FG, con retención hidrosalina y expansión del volumen extracelular y plasmático. Así, aumenta el gasto cardíaco (GC), lo cual ayuda al transporte de O2. El síndrome de falla cardíaca con GC aumentado [función ventricular izquierda (FVI) normal] en la anemia crónica intensa se corrige rápidamente con su tratamiento.(88)

Por último, el tratamiento propio de la ICC con IECA o ARA II puede contribuir al desa-rrollo y/o empeoramiento de la anemia. Los mecanismos moleculares no se conocen con exactitud. La angiotensina II, que se encuen-tra elevada en pacientes con ICC, es un esti-mulante de la eritropoyesis;(89) el tratamiento con este grupo de fármacos reduce los niveles de eritropoyetina,(90) es decir que una de las hipótesis es que inhibirían los precursores de la serie roja. No obstante haberse evidenciado mayor desarrollo de anemia, el beneficio sobre la morbimortalidad logrado con los IECA y los ARA II (disminución de la mortalidad total y de las internaciones por ICC) anula este posible efecto perjudicial.(91)

Tratamiento de la anemia

Aumento de la eritropoyesis con agentes estimulantesComo se ha desarrollado previamente, la anemia contribuye a incrementar la mortalidad en distin-tos escenarios clínicos. Se plantea entonces que su tratamiento podría tener efectos beneficiosos en la evolución de los pacientes con enfermedad cardiovascular.

El aumento de la hemoglobina mediante la utilización de agentes estimulantes de la eritro-poyesis (AEE) aislada o combinada con hierro es una opción de tratamiento que se ha evaluado en múltiples estudios clínicos. Sin embargo, la evidencia de dicho tratamiento no es concluyen-te. Por un lado, Silberberg y cols. obtuvieron resultados favorables con la administración de eritropoyetina alfa y de hierro intravenoso, con aumento de la hemoglobina y mejoría de la ca-pacidad funcional y de la FEVI.(92) Otros autores observaron resultados similares, con reducción de los diámetros, volúmenes y masa del ventrículo izquierdo (VI) y aumento de la FEVI.(59, 93) Por el contrario, la utilización de darbepoetin alfa en dos estudios no demostró mejoría de la capacidad funcional, en la tolerancia al esfuerzo ni en la calidad de vida. (94, 95) Los estudios que evaluaron la eritropoyetina alfa eran pequeños y no contro-lados, mientras que los que evaluaron el efecto de la darbepoetin alfa fueron estudios doble ciego, controlados y aleatorizados.

Riesgos de la utilización de agentes estimulantesde la eritropoyesisEn un metaanálisis que incluyó nueve ensayos aleatorizados que compararon diferentes concen-traciones de hemoglobina en pacientes con IRC tratados con eritropoyetina se encontró que el grupo con hemoglobina más alta presentó mayor mortalidad, trombosis arterial y venosa y dificul-tad en el control de la hipertensión arterial.(96) Estos hallazgos sugieren que hasta que no existan datos definitivos provenientes de ensayos correc-tamente realizados, no es aconsejable corregir completamente la anemia en pacientes con IRC. (97) En relación con las dosis de eritropoyetina para pacientes anémicos con IRC, la Food and Drug

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13Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica

Administration (FDA) recomienda mantener nive-les de hemoglobina de entre 10 g/dl y 12 g/dl, para evitar la transfusión sanguínea.(98) El aumento de la presión arterial inducido por la eritropoyetina se debería a un aumento en la viscosidad sanguí-nea, una menor disponibilidad de óxido nítrico, un aumento del calcio citosólico vascular(99) y mayor actividad de endotelina y del SRA.(100, 101)

En pacientes con ICC hay un balance entre el beneficio por el mayor aporte de O2 y el efecto des-favorable de la mayor viscosidad y elevación de la RVS sobre la presión arterial y el GC. El aumento de hemoglobina se ha asociado con disminución de la fracción de eyección e HTA en algunos ensayos clínicos, por lo que la corrección de la anemia no sería claramente beneficiosa en este escenario. En estos pacientes con ICC, la corrección de la anemia mostró por un lado, por un efecto inhibitorio de la hemoglobina sobre la liberación de factores de re-lajación endotelial, una disminución del GC(89) y en pacientes con IRC el aumento de la hemoglobina en respuesta al uso de la eritropoyetina mostró, por el otro, aumento en la presión arterial, de la trombosis y de la mortalidad (como se expresó previamente).(89)

Hasta el momento, solamente pequeños ensayos no controlados evidencian aumento de la fracción de eyección, sin HTA ni episodios trombóticos en pacientes con ICC, IRC y anemia tratados con eritropoyetina.(59, 94-97) Son necesarios ensayos prospectivos controlados para resolver estas diferencias, como los resultados del estudio RED-HF (Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure), actualmente en fase III.(102)

Efectos no eritropoyéticos de los agentesestimulantes de la eritropoyesis: remodelacióny función ventricularExisten receptores de eritropoyetina en cardio-miocitos, células endoteliales y neuronas. Varios estudios experimentales han demostrado que la utilización de AEE reduce el infarto de miocardio experimental, la lesión isquémica y la apoptosis de miocitos, de manera independiente del efecto sobre la hemoglobina. Recientemente se ha identificado un segundo receptor de eritropoyetina que intervie-ne en la protección tisular(103) y que se encuentra en el miocardio. Por carbamilación es posible modificar

la eritropoyetina, de lo que resulta un compuesto sin actividad eritropoyética, pero que mantiene la protección tisular y previene la apoptosis relaciona-da con la isquemia por reperfusión.(104)

En un ensayo de Palazzuoli y cols.(59) se tra-taron pacientes con anemia, ICC avanzada e IRC con eritropoyetina beta y hierro y sólo hierro en el grupo control. Al cabo de 12 meses en el grupo con eritropoyetina, la hemoglobina aumentó de 10,4 g/dl a 11,4 g/dl ± 0,8 g/dl. Dicho grupo mostró mejoría en la FEVI y en la remodelación del VI (reducción de diámetros y volúmenes sistólico y diastólico del VI, descenso de los niveles del BNP y de la presión sistólica de la arteria pulmonar) en comparación con el grupo control. La creatinina sérica y la depuración de creatinina no cambiaron en ninguno de los dos grupos.

Utilización del hierroEn pacientes con ICC y anemia hay déficit ab-soluto o relativo de hierro y su descenso reduce la capacidad de ejercicio (acción bioenergética) y altera la estructura tisular. Existen tres pequeños estudios (de poco poder) que muestran resultados favorables en estos pacientes con ICC tratándolos sólo con hierro. Los riesgos de este tratamiento se relacionan con el posible desarrollo de bacteriemia (los microorganismos utilizan hierro como cofac-tor y se vuelven más virulentos) y la producción de radicales hidroxilo muy tóxicos que pueden causar daño celular y disfunción endotelial, con aumento del riesgo cardiovascular.(105)

Conclusiones para la práctica clínicaNinguna de las guías internacionales de ICC evalúa en esta entidad el manejo de la anemia. Sólo se considera la utilización de AEE y hierro si en forma concomitante existe IRC. Las guías KDOQI (National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative) recomiendan utili-zar AEE para alcanzar un rango de hemoglobina de 11 g/dl a 12 g/dl en pacientes con insuficiencia renal, con mejoría de la capacidad funcional. En la ICC, los resultados de dicho tratamiento no son concluyentes.(106) Estas indicaciones están en consonancia con las recomendaciones de la FDA, ya comentadas.

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14 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

––––––––––––––––––––––––––––––––En pacientes con anemia e IRC, los niveles de hemoglobina recomendados son de 11-12 g/dl.––––––––––––––––––––––––––––––––

Hipertensión arterial___________

En lo relativo a hipertensión arterial y enfer-medad renal crónica deben analizarse varios aspectos:1. Disfunción endotelial, inflamación e insufi-

ciencia renal crónica en hipertensión arterial esencial.

2. Niveles de creatinina sérica y riesgo cardio-vascular aumentado en hipertensión arterial esencial.

3. Resultados del tratamiento antihipertensivo en prevención y disminución de la progresión de la IRC.

Disfunción endotelial, inflamación e insuficiencia renal crónica en hipertensión arterial esencialSumada al riesgo cardiovascular aumentado en la IRC, la disfunción endotelial es otro predictor importante de morbilidad cardiovascular porque, independientemente de los niveles de presión arterial, se asocia con hipertrofia ventricular iz-quierda (HVI) y eventos cardiovasculares.(107) En estos pacientes se considera como una expresión de microvasculopatía general y de cambios tubu-lointersticiales renales. Esta microvasculopatía puede ser disparada por sobreactividad simpática, sobreestimulación simpática, sobreestimulación del SRA u otros factores causantes de vaso-constricción. Esta última no se considera per se responsable de la disfunción renal, mientras no haya otros factores nocivos. Pero si está presente, es más probable que ocurra daño renal. Estudios hemodinámicos de respuesta vasodilatadora al óxido nítrico demostraron alteración de la relaja-ción vascular renal en pacientes hipertensos.(108)

La respuesta reducida a la acetilcolina se ha comprobado en pacientes hipertensos frente a controles normales. La disfunción endotelial no se ha relacionado con diferentes niveles de presión arterial en HTA, pero sí en arterias coronarias y periféricas, lo que sugiere que es una alteración

sistémica que compromete tanto a arterias de conducción como a las de pequeña resistencia en las extremidades.(109, 110)

Actualmente no hay prueba directa de que la disfunción endotelial en el antebrazo o en arterias sea semejante a la disfunción hemodinámica en el riñón. Pero su naturaleza sistémica lo sugiere. Contribuiría a la insuficiencia renal en la hiper-tensión esencial.(111)

Factores derivados del endotelio no sólo mo-dulan el tono vascular, sino que procesan prolife-ración celular, fibrosis y procesos inflamatorios. Éstos se han señalado asociados con un aumento de la proteína C reactiva, con reducción de la de-puración de creatinina. La proteína C reactiva se relacionó inversamente con la respuesta vasodila-tadora a la acetilcolina y al FG. Estas asociaciones sugieren que la disfunción endotelial podría ser un mecanismo intermedio mediando el efecto inflamatorio en la función renal.(112, 113)

La respuesta vasodilatadora alterada a la ace-tilcolina parece ser un marcador de riesgo para la pérdida de la función renal en pacientes con HTA y el aumento de la proteína C reactiva.(114, 115)

Los niveles normales altos de creatinina sérica en HTA esencial, la disfunción endotelial que se presume a través de la prueba vasodilatadora con acetilcolina y su probable relación con procesos inflamatorios sugerida por el aumento de la pro-teína C reactiva intervendrían en el inicio y la progresión de la IRC, en forma independiente de las cifras de presión arterial.

Niveles de creatinina sérica y riesgo cardiovascular aumentado en hipertensión arterial esencialEl riñón es uno de los principales órganos blanco de daño de la HTA y la elevación de la presión arterial, incluso leve, puede inducir su daño en for-ma temprana. Si bien la creatinina sérica no es el marcador ideal de la función renal, un aumento en su concentración plasmática es un fuerte predictor de desarrollo de IRC en su estadio terminal.(116) Así, un nivel de 1,2 a 2,0 mg/dl es una de las principales herramientas para la estratificación del riesgo.(117)

A pesar de que la hemodinamia renal se alte-ra en los estadios iniciales de la HTA, la tasa de filtración glomerular no suele reducirse en forma

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15Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica

significativa hasta el final de la evolución de la enfermedad; una creatinina sérica elevada es un signo tardío de daño de la función renal como consecuencia de HTA.

Cifras de creatinina aun consideradas dentro del rango normal pueden ayudar a estatificar el riesgo cardiovascular en pacientes con HTA. Schialli y cols.(118) estudiaron 1.829 pacientes con un seguimiento promedio de 4 años y observa-ron que las cifras de creatinina, aun en el rango considerado como normal, fueron predictoras de eventos cardiovasculares. Los pacientes que de-sarrollaron eventos eran mayores, con más larga duración y valores de presión arterial, hombres diabéticos en mayor número, HVI y proteinuria. Ésta es un marcador de daño renal y posee valor pronóstico negativo en la HTA. En este estudio, sólo el 7% presentaba proteinuria y se confirmó su valor predictivo independiente como marcador de eventos cardiovasculares. Limitaciones al estudio son las muchas condiciones que afectan el nivel de creatinina sérica no vinculados al FG (masa muscular, ejercicio muy intenso, ingesta de carne, acción de drogas).

Resultados del tratamiento antihipertensivo en prevención y disminución de la progresión de la insuficiencia renal crónicaEl tratamiento de la HTA en el paciente con enfermedad renal tiene como objetivo alcanzar cifras menores de 130/80 mm Hg.(119)

––––––––––––––––––––––––––––––––En los pacientes hipertensos con IRC, el objetivo es alcanzar valores de presión arterial menores de 130/80 mm Hg.––––––––––––––––––––––––––––––––

Aunque los mejores resultados del tratamiento antihipertensivo se han obtenido en la prevención del ACV, también han sido favorables en pacien-tes con enfermedad arterial coronaria y en la detención de la progresión de la nefropatía en la HTA esencial, en especial en pacientes de riesgo cardiovascular alto.(11)

Estudios en animales de experimentación y en seres humanos demostraron que la progresión del daño renal continúa independientemente del daño inicial a través de un mecanismo patogénico

común a diferentes nefropatías, algo similar a lo que ocurre con la miocardiopatía dilatada cuya progresión casi siempre continúa en forma inde-pendiente de la lesión que le dio origen.

Después de la lesión renal inicial, la nefronas remanentes intactas desarrollan hipertrofia con una disminución concomitante de la resistencia arteriolar y un aumento del flujo plasmático glomerular. Como el tono de la arteriola aferente cae menos que el de la eferente, la presión hidráu-lica en los capilares glomerulares se eleva con el consiguiente aumento del filtrado por nefrona. Este aumento de la presión glomerular produce la ultrafiltración de proteínas. El exceso de pro-teínas en la luz de los túbulos provoca toxicidad tubular directa.

Es en base a estos mecanismos que la reduc-ción del tráfico de proteínas mediante el control estricto de la presión arterial pueda ejercer un papel en la prevención de la enfermedad renal y aun revertir su progresión.

En animales de experimentación, los IECA reducen la presión intraglomerular y la proteinu-ria, con disminución de la fibrosis intersticial.(120) Estudios prospectivos aleatorizados y controlados en seres humanos demostraron que, al igual que la presión arterial, los IECA son más efectivos que los antihipertensivos no IECA en limitar la pro-gresión hacia la insuficiencia renal en estadio final en diabéticos y no diabéticos con proteinuria.(121)

En el estudio REIN, el ramipril demostró una reducción en la proteinuria y una disminución consiguiente del deterioro del FG y de la progresión a IRC en estadio terminal.(122) Concluyó así que la reducción de la proteinuria es renoprotectora.

––––––––––––––––––––––––––––––––La reducción de la proteinuria mediante el trata-miento con IECA evita la progresión a la insufi-ciencia renal crónica.

––––––––––––––––––––––––––––––––La combinación de IECA y ARA II se ha pro-

puesto como una forma de maximizar la inhibi-ción del sistema renina-angiotensina-aldosterona asociando, por un lado, la menor producción de angiotensina (IECA) con su acción sobre el recep-tor (ARA II). Además, los IECA podrían reducir la hiperproducción compensatoria de angiotensina

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16 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

observada durante el tratamiento con ARA II y estos últimos inhibirían la acción de la angioten-sina II producida por vías alternativas al sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Estudios en animales y en seres humanos de-mostraron que la combinación de ambos agentes farmacológicos reduce más la proteinuria que el uso de cada droga en forma individual.(123, 124) Contrariamente, la terapia combinada no ejerce un efecto protector en pacientes sin proteinuria.(125) Los pacientes con enfermedad renal no pro-teinúrica no tendrían un beneficio específico de renoprotección con el uso de IECA o ARA II y, por el contrario, se exponen a mayor hiperpotasemia y deterioro agudo de la función renal, en particular en ancianos, en diabéticos tipo 2 y con enfermedad renovascular.(126)

La preocupación sobre la seguridad del empleo de terapia combinada aumentó con los resulta-dos del estudio ONTARGET, que aleatorizó más de 25.000 pacientes con enfermedad vascular establecida o diabetes a recibir IECA (ramipril), ARA II (telmisartán) o la combinación de ambas drogas.(125) Se observó que la terapia combinada derivó en el uso más frecuente de diálisis para tratar el deterioro agudo de la función renal y/o la hiperpotasemia. Esto se debería a la hipoperfu-sión renal transitoria que se produce en pacientes con disminución excesiva de la presión arterial, hipovolemia o que presentan enfermedad reno-vascular, escenarios en los que la función renal mejora con la suspensión del tratamiento.

Otras intervenciones terapéuticas también podrían ayudar a disminuir la proteinuria y el deterioro de la función renal. Las estatinas po-drían reducir la proteinuria independientemente de su acción sobre los lípidos.(127) Una dieta con bajo sodio, el abandono del hábito de fumar y el control óptimo de la diabetes podrían retrasar la progresión de la insuficiencia renal.

Varias hormonas peptídicas son mitógenos del músculo liso. Los más conocidos en HTA son la angiotensina II y las catecolaminas. Junto con la vasopresina, factores de crecimiento derivados de las plaquetas y otros, se ha demostrado que in vitro alteran la regulación del crecimiento de segmentos de nefronas y pueden producir glomeruloesclerosis.

La misma HTA lleva a remodelación vascular con aumento de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial produciendo un verdadero círculo vicioso al propagar la lesión estructural.

Procedimientos cardiovasculares___________

Como ya se ha mencionado, la IRC, aun en es-tadios iniciales, se considera como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de en-fermedad coronaria y muerte, con una rápida y difusa progresión de lesiones, independientemen-te de los factores de riesgo tradicionales. En su fisiopatología intervienen los antes mencionados factores “no tradicionales”, como la anemia, el estrés oxidativo, anormalidades del metabolismo fosfocálcico y la inflamación, entre otros. Como consecuencia, los pacientes presentan, además de la aterosclerosis coronaria clásica, un proceso denominado “arteriosclerosis” que se caracteriza por hipertrofia e hiperplasia de células muscu-lares lisas de la capa media, con alteración de la perfusión coronaria e HVI.(128)

Por otro lado, además del riesgo incremen-tado de eventos cardiovasculares, cuando éstos ocurren tienen peor pronóstico que en pacientes sin enfermedad renal; por ejemplo, pacientes que se encuentran en diálisis y que sufren un infarto agudo de miocardio, aun si son sometidos a revascularización, tienen muy mal pronóstico con una tasa de mortalidad elevada (70% a los 2 años).(129, 130)

Ante el paciente con enfermedad coronaria y necesidad de revascularización, el principal desafío es la elección del tipo de procedimiento que más beneficiará al paciente. Cualquiera de los procedimientos, ya sea angioplastia o cirugía de revascularización, presenta más complicaciones que en los pacientes con enfermedad coronaria con función renal normal. En el ensayo ARTS, que incluyó más de 1.200 pacientes diabéticos a revascularización por cirugía o angioplastia, hubo un 25% de pacientes con IRC (definida por una depuración de creatinina menor de 60 ml/min). En este último subgrupo sometido a revasculari-zación, tanto por angioplastia como por cirugía, hubo cerca del doble de muertes, infarto de mio-

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17Diagnóstico y manejo del paciente con insuficiencia renal en la consulta cardiológica

cardio y ACV con respecto a los que presentaban función renal normal.(131)

En cuanto a la angioplastia, se han comu-nicado más complicaciones periprocedimiento, menor tasa de éxito y mayor tasa de reestenosis en comparación con poblaciones sin deterioro renal. Esto se debería, en parte, a la gran calcificación de las arterias,(128, 131) a que la enfermedad a menudo es más difusa y a los ya mencionados factores de riesgo no convencionales que no pueden tratarse en forma efectiva. Tanto la IRC como la diabetes se han señalado como dos determinantes clínicos de riesgo de reestenosis coronarios luego de una angioplastia. Del mismo modo, cuando se analizan los resultados de la cirugía de revascularización, se observa también que los resultados son más desfavorables para los pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con deterioro renal, incluso leve, tienen peor evolución en el posoperatorio, con más días en terapia intensiva (mayor tiempo de asistencia ventilatoria mecánica, ACV, entre otros) y mayor mortalidad hospitalaria y en el seguimiento.(132-135)

Ahora bien, ante ambas posibilidades de revascularización, cirugía versus angioplastia, se debe intentar optar por aquella que implique menos complicaciones, asegure menor necesidad de una segunda revascularización en el tiempo y logre mejor sobrevida. La evidencia disponible acerca de qué procedimiento es mejor en estos pacientes es escasa porque no se han efectua-do ensayos aleatorizados que comparen ambos procedimientos. Dos estudios importantes que compararon ambos tratamientos (cirugía versus angioplastia con balón y/o stent convencional) mostraron resultados contradictorios; uno de ellos, el previamente mencionado estudio ARTS,(132) que incluyó pacientes con insuficiencia renal y enfermedad de al menos dos vasos, no pudo demostrar que un procedimiento sea me-jor que el otro en cuanto a eventos importantes como muerte, ACV o infarto; en la rama cirugía se observó, en el seguimiento, menos necesidad de una nueva revascularización. El otro ensayo, que también incluyó pacientes con insuficiencia renal y enfermedad significativa de al menos un vaso evidenció un beneficio para la cirugía

comparada con la angioplastia, sobre todo para el grupo de pacientes con IRC avanzada (depura-ción de creatinina de entre 15 y 29 ml/min). (136) Posteriormente se publicaron dos estudios que compararon ambos procedimientos, pero con stents liberadores de drogas;(137, 138) incluyeron pa-cientes con enfermedad coronaria de al menos dos vasos y deterioro renal (depuración de creatinina menor de 60 ml/min) y los resultados también fueron contradictorios. Uno no halló diferencias entre ambas estrategias terapéuticas, sólo mostró que los pacientes con enfermedad de tres vasos sometidos a cirugía tuvieron en el seguimiento una tasa menor de nueva intervención. El otro, en cambio, mostró una tendencia a mayor su-pervivencia con la cirugía, pero mayor necesidad de diálisis permanente luego de la intervención, comparada con la angioplastia.

Como conclusión, los procedimientos de re-vascularización coronaria en IRC deben utilizarse a pesar de los diferentes riesgos vinculados a la intervención en sí misma, pues mejoran el pro-nóstico de los pacientes. La cirugía de revascula-rización tendría un beneficio sobre la angioplastia en pacientes renales crónicos y enfermedad de múltiples vasos. En el momento de determinar qué tipo de intervención será más beneficiosa, el médico tratante deberá tener en cuenta al pa-ciente con todas sus comorbilidades y factores de riesgo, la extensión de la enfermedad coronaria y, sobre todo, el estadio de la enfermedad renal. Los enfermos que se encuentren en etapa avanzada de la enfermedad, con requerimiento de diálisis y mal estado general, son pacientes con mal pronóstico independientemente de su enfermedad coronaria.

Diabetes___________

La nefropatía diabética es la primera causa de IRC terminal. Es más frecuente en la diabetes tipo 1 pero, debido a la mayor prevalencia de diabéticos tipo 2, esta población se presenta como la principal causa de enfermedad renal avanzada. Entre el 25% y el 50% de los diabéticos desarrollan nefro-patía(139) y la muerte cardiovascular en éstos es ocho veces mayor que la de la población general. La nefropatía en estadio temprano evoluciona con

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18 – Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

aumento del FG y del flujo sanguíneo renal, por mayor presión intraglomerular. Posteriormente aparece microalbuminuria (cociente albúmina/creatinina en orina entre 30-299 mg/g) que, con el transcurso del tiempo, llevará a daño renal definitivo.(140) Por último, aparece una nefropatía franca con albuminuria mayor de 300 mg/día y declinación lineal del FG.––––––––––––––––––––––––––––––––En la etapa inicial de la nefropatía diabética se evidencia un aumento en el filtrado glomerular.––––––––––––––––––––––––––––––––

En ambos tipos de diabetes, la microalbu-minuria predice la aparición de nefropatía, que además está vinculada a la presencia de enferme-dad cardiovascular.(141) Las posibles explicaciones de esta asociación son, en primera lugar, que los pacientes con albuminuria tienen más factores de riesgo cardiovascular que los que no la presentan; a su vez, la microalbuminuria marcaría la pre-sencia de disfunción endotelial generalizada, con alteraciones en la homeostasis de la coagulación e inflamación sistémica.

Respecto del control de la presión arterial en el paciente diabético con insuficiencia renal, la transmisión de la presión arterial al glomérulo está facilitada por la menor resistencia de la arteriola aferente y el aumento de la presión glo-merular lleva a glomeruloesclerosis. Los factores de crecimiento(142) y la angiotensina II intervienen en los cambios estructurales. Los IECA y los ARA disminuyen la presión arterial sistólica y glo-merular y además inhiben la síntesis de proteínas generadas por la angiotensina II.

En la diabetes tipo 2, el 10-40% tiene pro-teinuria y la presencia de HTA (la prevalencia de ésta es mayor del 70%) acelera su progresión a insuficiencia renal terminal: a mayor presión arterial sistólica, mayor riesgo cardiovascular y albuminuria. La asociación hipertensión arterial-diabetes aumenta cuatro veces el riesgo cardio-vascular en relación con la población general y en esta población la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte. Por este motivo, los pacientes con diabetes deben tener valores de presión arterial menores de 130/80 mm Hg.(143) La reducción de la presión arterial, independien-

temente de la droga que se utilice, reduce los eventos cardiovasculares en los pacientes diabé-ticos. Ahora bien, si lo que se busca es reducir la progresión del daño renal en sí misma, los IECA y los ARA II demostraron que son más beneficiosos porque evitan la transición de microalbuminuria a albuminuria.(144-147) Como ya se ha comentado, el efecto nefroprotector se debe a la vasodilatación preferencial de la arteriola eferente con caída de la presión de FG. La combinación de ambos puede reducir aún más la albuminuria. Ésta es la estra-tegia más efectiva; varios ensayos demostraron así la menor progresión a insuficiencia renal y mortalidad en diabéticos. El beneficio se observa en forma independiente de la reducción de las cifras de presión arterial. LINK CONSENSO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

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(La bibliografía en negrita es la que los autores destacan como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su disposición en nuestra biblioteca o a través de www.sac.org. ar [tres, sin cargo]).

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