Diagnóstico no invasivo de la hipertensión portal

Annalisa BerzigottiLaboratorio de Hemodinámica Hepática, Liver Unit, ICMDM

Hospital Clinic, CIBERehdIDIBAPS, Universitat de Barcelona

Barcelona, 19 Octubre 2013

Diagnóstico no invasivo de la hipertensión portal

• Porque es necesario disponer de métodos diagnósticos (no invasivos) para la hipertensión portal?

• Cuales son los métodos no-invasivos “clásicos“?

• Cuales son los nuevos métodos no-invasivos?

0 5 1210 2016 22mmHg

GPVH

Normal Progresión de hepatitis crónica HCVRecurrencia severa de HCV post-transplante

CSPHCirrosis: riesgo de desarrollo de varices, ascitis and primera descompensación; aumento del riesgo de HCCRiesgo de descompensación post-resección

Umbral de riesgo de sangrado por VEElevada mortalidad

AVB: fracaso control; alta mortalidad

HAA: alta mortalidad

Hipertensión portal y hepatopatía crónica

Stage 1

No VaricesNo ascitis

Stage 2

VaricesNo ascitis

Stage 3

Ascitis + Varices

Stage 4

Sangrado+ Ascitis

Cirrosis descompensada: CSPH

en 100%

D’Amico et al. J Hepatol 2006

Objetivo de los métodos diagnósticos :

Diagnosticar CSPH

• Identificar HVPG≥10 mmHg

• Identificar la presencia de varices

Cirrosis compensada: CSPH en 60-70% de

casosObjetivo de los métodos

diagnósticos:

• Evaluar la respuesta al tratamiento

• Identificar factores que modifican el pronóstico

Cual es la población en la que debemosdiagnosticar HP?

Varices G-E en pacientes compensados

Prevalencia en series antiguas: ≈40%; en series recientes 17-35%

Rudler M, et al. Hepatology 2011;54:935A Augustin S, et al. Hepatology 2011;54:934A

Predictor independiente de primera descompensación Sangiovanni et

al. Hepatology 2006

Identifican pacientes con menor supervivencia (riesgo de sangrado y > riesgo de descompensación)

D’Amico et al. J Hepatol 2006

Requieren tratamiento si son grandes o si tienen signos endoscópicos de riesgo (signos rojos: RCS, RWM) De Franchis et al. Baveno V

Métodos de referencia

Todos los pacientes diagnosticados de cirrosis tienen que recibir una FGS para diagnosticar varices potencialmente tratables.

Se recomienda la medición de GPVH (si disponible) para una mejor estratificación del riesgo Baveno V, 2010

• Invasivos (complicaciones raras, pero posibles)

• Necesitan experiencia (técnica; interpretación)

• No todos los hospitales pueden medir el GPVH

• Costos elevados

Limitaciones de los métodos de referencia

Métodos no invasivos serían muy útiles para:- Sustituir las técnicas invasivas, o al menos- Reducir su empleo

El método no invasivo ideal

Reproducible

Quantitative Objective

Accurate

CheapEasy to apply

Resultsin real time

Universallyavailable

Reflect hard endpoints

“POINT OF CARE”: to reducetime to clinical decision

Métodos no invasivos “clásicos”

1. Signos objetivos: exploración física

2. Laboratorio

3. Ecografía

4. Otras técnicas de imaging

Ascites

Spider naevi Palmar erythema

Digital clubbing

Collateral circulation

Splenomegaly

Alta especificidad, pero muy baja sensibilidad en la cirrosis compensada

Signos de hipertensión portal: exploración física

EdemaDe Bruyn 2001

HVPG < 10 mmHg (n=14)

HVPG ≥ 10 mmHg (n=46)

p

Hepatomegaly (%) 28.6 45.7 0.25

Splenomegaly (%) 28.6 41.3 0.39

Spider naevi (%) 0 30.4 0.02

Lower limbs edema (%)

0 2.2 0.57

Berzigotti et al. Am J Gastroenterol 2008

Physical signs of CSPH in patients with compensated cirrhosis

Simple laboratory parameters and prediction of CSPH

Child-Pugh score and its components correlate weakly with portal pressure and with the presence and grade of varices Multiple authors

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0

HVPG (mmHg)

0

10

20

30

40

50

60

70

Alb

um

in (

g/l)

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0

HVPG (mmHg)

0

10

20

30

40

50

60

70

Alb

um

in (

g/l)

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0

HVPG (mmHg)

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

INR

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0

HVPG (mmHg)

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

INR

Berzigotti et al. Am J Gastroenterol 2008

R=-0.590p<0.0001

R=0.492p<0.0001

Lisotti et al. Hepatology 2013

Liver function and CSPH: diagnosis by ICG-r15

Recuento plaquetario y CSPH

r = − 0.44, n = 213, P < 0.0001 Platelet count

HVPG

Hay una correlación inversa significativa entre el GPVH y el numero de plaquetas en pacientes con cirrosis compensada, pero su fuerza es moderada, hay fluctuaciones y no hay un cut-off fiable para CSPH

Qamar et al, Hepatology

08 Plaquetas <100.000 se asocian frecuentemente a varices, pero el rendimiento diagnóstico es insuficiente

Ecografía-Doppler y Hipertensión Portal

US: bajo costo, segura, en tiempo real, repetible. Permite:

a) detectar co-morbilidad (HCC, trombosis portal, etc.) b) hacer DD con algunas causas no-cirróticas de HP

En general, los signos de HP por US tienen:

• Alta especificidad (75-100%)

• pero medio-baja sensibilidad (20-70%):

Por tanto, la presencia de signos permite diagnosticar

CSPH

… pero en ausencia de signos no se puede excluir CSPH

Además, no hay signos US fiables para diagnóstico de

varices

Signos US-Doppler patognomónicos Solo dos: 1) Inversión de la dirección del flujo en el sistema portal: 8% prevalencia2) Colaterales P-S: 25-40% prevalencia

En pacientes compensados la sensibilidad de estos signos es bajaSu especificidad todavía es 100%

Recomendaciones EFSUMB sobre eco en HP

Colaterales P-S: se tienen que investigar con atención por colour-Doppler, y se tiene que reportar su presencia o ausencia.

La direccíón de flujo se tiene que reportar en todo el sistema portal (VP, VE y VMS).

Un aumento de tamaño del bazo y del diámetro portal y una baja velocidad de flujo portal se asocian a CSPH y a mal pronóstico. Se tienen que reportar los resultados numéricos de estos datos.

Berzigotti, Piscaglia and EFSUMB. 2012.

Otras técnicas de imaging: TC y RM

CECT scan and MRI-angiography detailed visualization (EV also)

20

Ela

stic

modulu

s (P

a)

102

103

104

105

106

107

108

109

1010

Bone

Cartilage

Contracted MusclePalpable NoduleCirrhotic Liver

Breast TissueRelaxed Muscle

Normal Liver

Examples of elastic modulus

Ela

stic

modulu

s (P

a)

102

103

104

105

106

107

108

109

1010

Bone

Cartilage

Contracted MusclePalpable NoduleCirrhotic Liver

Breast TissueRelaxed Muscle

Normal Liver

Examples of elastic modulus

Qué es la rigidez? Es la cuantificación de la capacidad de

un medio de mantener su forma bajo un estrés mecánico (reciproca de la elasticidad)

Depende de caracteristicas intrinsecas (modulo elastico de Young), y se expresa en Pascal (Pa)

La presencia de fibrosis aumenta la rigidez del hígado (palpación cuantitativa)

Nuevos métodos no invasivos: elastografía

2.5 cm

4 cm

1 cm

Explored volume

Elastografía de transición (Fibroscan®)

Probe positioning

Probe

En un tejido rígido las ondas se transmiten más rápidamente

Sandrin, Ultrasound Med Biol 2003

50 Hz

Fibroscan®: especificaciones técnicas

Para resultados fiables:1) 10 mediciones2) IQR/mediana < 30%

(ideal si <10%)3) Exitosas > 60%4) EN AYUNAS!Arena et al Hepatology 201;Berzigotti et al. PlosOne 2013

Normal: hasta 6 kPa (range 3.8-8 kPa)

Beaugrand 2008

Máxima: 75 kPa

FIBROSIS

Rigidez hepática75 kPa<6 kPa

Congestión(aumento de la presión venosa)

Colestasis mecánica(aumento de la presión en los ductos biliares)

Edema de los hepatocitos(ej. hepatitis aguda)

Infiltración(inflamación; amiloidosis;

neoplasia sólida o hematológica)

Ingestión de comida(hiperemia postprandial?)

Que mide el Fibroscan®?

F4

0.94

50 estudios

AUROC para cirrosis

Meta-análisisFriedrich-Rust M, Gastroenterology 2008

Fibroscan® para diagnosticar cirrosis: meta-análisis

Racional del uso de la rigidez hepática para diagnosticar hipertensión portal

P = Flujo x Resistencia

En gran parte debida a la fibrosis = rigidez

En el hígado cirrótico

r2 = 0.61p<0.0001

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

HVPG (mmHg)

Sti

ffn

ess (

kP

a)

Rigidez hepática y HVPG en pacientes compensados (VHC)

Vizzutti et al Hepatology 2007

Best cut-off: 13.6 kPa 90% sensitive

Best cut-off: 21 kPa 93% specific

Chosen cut-off was different, but fully validated previous results

Bureau et al AP&T 2008

Rigidez hepática y HVPG en pacientes compensados (otras etiologías)

Summary AUC 0.93

Liver stiffness for CSPH: meta-analysis

Shi et al. Liver Int 2013

LS< 13.6 kPa Rules-out

CSPHLS ≥ 21.1

kPa Rules-in CSPHBosch et al. Nature Rev

Gastro Hepatol 2009

Mejorable?

Uso secuencial pragmático de diferentes métodos

Augustin S et al. AASLD 2011

206 patients with CLD

Group A (n=142, 69%):Plt > 150000Normal US

Group B (n=41, 20%):Plt < 150000Normal US

Group C (n=23, 11%):Plt < 150000Abnormal US

Liver stiffness by TE: ≥13.6 kPa

Failure in 16 (8%)

Group A: 10% Group B: 47% Group C: 78%

All had CSPH

Combinación de métodos para CSPH

LSPS: 0.918PH risk score: 0.935De Long test: p=0.16

Berzigotti et al. Gastroenterology 2013

PH Risk score = - 5.953 + 0.188*LS +1.583 * Gender (1: male; 0: female) +

26.705*spleen/plt count ratio

TS: 117 compensated cirrhosis (80 without varices)

VS: 56 compensated, from another center in Europe

LSPS =LS * Spleen diameter/platelet count

Robic et al. J Hepatol 2011

LS≥21.1 kPa AUROC 0.845 (0.767-0.923) HVPG≥10 mmHg AUROC 0.830 (0.751-0.910)

NS

Sens

itivi

ty

1 - Specificity

Eventos clínicos: rigidez hepática vs. HVPG para predecir primera descompensación

Eventos clínicos y rigidez hepática: meta-análisis

Singh et al Clin Gastroenterol Hepatol

2013

Rigidez hepática y varices: meta-análisis

Symmetric AUC 0.78

Simmetric AUC 0.84

Shi et al. Liver Int 2013

Varices grandes Todas las varices

Subóptimo

RH y varices: estudios prospectivos

Subóptimo; cut-off?? Castera et al J Hepatol 2011

Combination of different non-invasive methods to predict high-risk varices

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Platelet count

Spleen diameter

Liver Stiffness

LSPS =LS * Spleen diameter/platelet count

280 patients with HBV cirrhosis90 with high risk varices

Validation set: 121 patients

Kim et al. AJG 2010Berzigotti Gastro 2013Mejor, pero imperfecto

En pacientes compensados: el diagnóstico de HP es importante para la estratificación del riesgo de complicaciones

Métodos diagnósticos no invasivos clásicos (en particular eco): poco sensibles, pero si el resultado es positivo sugiere CSPH (alta especificidad)

Rigidez hepática por ET: <13 kPa sola o en combinación con recuento plaquetas y diámetro del bazo permite descartar CSPH con alta precisión (>90%). En estos pacientes se puede evitar la medición de GPVH y la endoscopia (ausencia de CSPH=ausencia de varices).

Valores de RH ≥ 21.1 kPa son altamente sugestivos de CSPH, y tienen valor pronóstico (descompensación).

Resumen-1

Ventajas y desventajas del Fibroscan® para medir rigidez hepática

• Obesidad : ET no aplicable (3-

20% de los casos)

• Equipo-específico

• Falta de localización de la ROI

• Sobrestimación: necro-

inflamación, colestasis,

congestión; comida

• Rápido: 5 minutos

• Se puede hacer a la cabecera

del paciente

• Reproducible

• Curva de aprendizaje rápida

• Bien validado

Elastografía por Resonancia Magnética (MRE)

Yin M et al. 2009Talwalkar et al. AJR 2009

Escasa aplicabilidad en la práctica clínica (elevado costo; aparato específico; tiempo)

Sonoelastografía: medición de la rigidez bajo control US

Acoustic Radiation Force Impulse Virtual touch imaging (Siemens)

ShearWave™ Real Time Elastography(SuperSonic Imagine)

Shearwave US elastography (Philips)

Takuma et al Gastroenterology 2013

Rigidez esplénica

Spleen congestion in cirrhosis mainly depends upon the increase in portal pressure

Spleen stiffness and HVPG: transient elastography

Colecchia et al. Gastroenterology 2012

Combination of SS and LS: best estimation of HVPG

Symmetric SROCAUC=0.857

Sensitivity

1-Specificity

Spleen stiffness for the diagnosis of EV: meta-analysis of 12 studies

Singh et al Clin Gastroenterol Hepatol 2013

>40 kPa: alto riesgo de varices> 54 kPa: predice descompensación

Festi et al AASLD 2012

Rigidez esplénica es un nuevo parámetro prometedor para el diagnóstico de HP, pero requiere validación

No hay métodos suficientemente fiables para diagnosticar la presencia de varices.

La endoscopia sigue siendo necesaria, pero podría restringirse a pacientes con diagnóstico indeterminado/probable/seguro de CSPH

No hay métodos que puedan predecir de forma exacta el valor numérico de GPVH, ni la respuesta hemodinámica al tratamiento de la HP. Este método sigue siendo necesario cuando esta información es necesaria para el manejo del enfermo.

Resumen-2

Agradecimientos

Gracias por la atención