Diagnóstico Molecular del Carcinoma Renal
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Patología Molecular de los Tumores Renales
Bases Moleculares del Cáncer. Aplicación a la patología tumoralHospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. 14 de Enero de 2009
17 años. Síndrome vertiginoso con hipoacusia derecha de 1 año evolución.
- Exploración sistema oculomotor y neurológica normales.
- Exploración laberinto posterior: Arreflexia vestibular derecha compensada.
- TAC peñascos: Lesión permeativa en porción petrosa de hueso temporal derecho.
- Sin otros antecedentes personales.
Lesión retrolaberíntica
Permeativa en TACCaptación heterogénea
¿ Glomus, Meningioma, Condrosarcoma, Papiloma de Plexo, Metástasis, Tumor de saco endolinfático?
Referenciado tumor: Cinco fragmentos hemorrágicos de tamaños entre 0.01 y 0.1 cm.
Referenciado duramadre: Un fragmento fibroso de 0.5 cm
TUMOR DEL SACO ENDOLINFÁTICO
CK +++VIM +++EMA ++
Ki 67+ <1%
Negativo frente aTIROGLOBULINACromograninaDesminaCD34
Padre, con Enf de VHL, intervenido de tumor renal
Mutación VHL en muestra del tumor.
G → A // Het. R167G
Mutación VHL constitucional.
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
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Cáncer renalCáncer renal
Histogenie
Cáncer renalCitogenética
Histología
Cáncer renalCáncer renal
Dianas terapeuticas?
Molecular ?
Inmunohistoquímica
ESPORADICO vs HEREDITARIO
Muchas “Enfermedades” para una única denominación
- Células claras (Convencional): 70-75%
- Papilar: 10-15%
- Cromófobo: 5%
- Otros: 5-10%
Metástasis al diagnóstico 15%Metástasis post-nefrectomía en pacientes T1-T2: 15%Dianas terapéuticas?????
CARCINOMA RENALMuchas “Enfermedades” para una única denominación
Tratamiento Quirúgico.
Ca Cel ClarasCa Cel Claras. Ca Papilar tipo I. Ca papilar tipo IIFamilar 100% Familiar 100%
Mut. 3p25 VHLpVHL
Mut 7q31Oncogén c-METR. F. crecimiento hepatocitario
Mut 1q42FHFumarato hidrasa
Esporádico 75% Esporádico?
CARCINOMA CONVENCIONAL (RCC)
Asociado a VHL
Deleciones 60-80%
3p 12-14 3p 21
3p25
FISH
Secuenciación
VHL
Mutaciones 50-80%
DNA Metilación 20-25%
PCR
Gen VHL
Supresor tumoralLocalizado en 3p25-26
Mutado en 100% carcinomas renales familiares y en 75% esporádicos
Complejo von Hippel Lindau
β
α
Elongin B
Elongin C
CUL 2
pVHL
UbUb Ub
pHIFDestrucción de HIF
Expresión IMHQ de HIF-1 y ubiquitin en RCC con VLH mutadoHughson y cols: Cancer Genetics and cytogenetics 143 (2003):145-153
11 pacientes con RCC
- 10 tumores del 3p25, con mutación de VHL en 6 casos
- Todos los tumores con mutación VHL: HIF-1 +++ y Ubq +++- Dos tumores sólo con del 3p25: HIF-1 +++ y Ubq +++
Otros genes, además de VHL, podrían tener un papel regulador en la degradación de HIF
Perdida de VHL
Induce formación de Quistes? Progresión tumoral
Y Metástasis
Matriz de fibronectina ausente
Uniones intercelulares anómalas
Adherencia reducida al sustrato
Motilidad celular aumentada
Estabilización HIF
Permeabilidad paracelularaumentada
Factores pronósticos IMHQ de pVHL y E-cadherina nuclear? Gervais y cols: Laboratory Investigation (2007), 87:1252-1264
RCC de 22 pacientes trasplantados a ratones desnudos
VHL+ : (74%) tumores de bajo grado frente a 47% de alto grado E-cadherina nuclear +: 46% tumores de bajo grado
En conjunto, el 68% de tumores de bajo grado positivos a ambosY el 40% de tumores de alto grado, negativos a ambos.
Sugiere posible valor pronóstico
Aplicación clínica
Correlación VHL con grado, IMHQ o respuesta a QT?
Es necesario determinar VHL en los tumores esporádicos?
FISH?
Secuenciación
Inmunohistoquímica
Fármacos antiangiogénicos: Bevacizumab (Ac monoclonal anti VEGF) Sorafenib (Isoformas Raf-kinasa de VEGFR y PDGFR)
Fármacos que inhiben m-TOR: Temsirolimus (inhibidor de m-TOR)
Ensayos clínicos Fase II/III: Como primera línea o tras fracaso de INF
EL FUTURO…..