Diagnose und Therapie der Insektengiftallergie – die ...phadia.com/Global/Market...
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Kunden-Newsletter der Sonderausgabe 2010
Systemische allergische Soforttypreakti-onen auf Bienen- oder Wespenstiche sind dramatische Erkrankungen, die akut zum Tode führen oder bleibende Körperschä-den verursachen können.
Diese Anaphylaxie auf Hymenopterenstiche
ist recht häufig, in Deutschland sind etwa
3 % der Bevölkerung betroffen. Glück-
licher weise überleben die meisten Patienten
folgenlos und verdrängen dann oft nur zu
gerne das bedrohliche Ereignis und die not-
ärztliche Behandlung. Allergie und damit
Gefährdung bleiben aber bestehen. Dabei ist
nicht nur die Wiederholung einer früheren
schweren Reaktion zu befürchten – vielmehr
ist bereits eine leichte systemische Stichre-
aktion ein unabhängiger Risikofaktor für
spätere schwere Anaphylaxie[1].
Seit 30 Jahren kann diese lebensbedrohli-
che Allergie hoch wirksam behandelt
werden[2]: Hymenopterengiftanaphylaxie ist
ein Paradigma dafür, dass durch strukturier-
te Diagnostik und optimale spezifische Im-
muntherapie (SIT) der Patient fast immer
vor einer erneuten allergischen Reaktion ge-
schützt werden kann – er reagiert dann nicht
mehr auf einen Stich.
Seit Bienen- und Wespengiftzubereitungen
für Diagnostik und Therapie zur Verfügung
stehen, hat eine Fülle von Studien und Beob-
achtungen gezeigt, wie facettenreich das auf
den ersten Blick einheitlich erscheinende
Krankheitsbild der Hymenopterengiftaller-
gie ist. Einige Beispiele für die Erweiterung
unseres Wissens und unserer Möglichkeiten
sind die Charakterisierung IgE-bindender
Giftallergene und ihre rekombinante
Herstellung[3], die Ergänzung der Diagnostik
mittels Hauttest und ImmunoCAP® durch
zelluläre Verfahren[4], die Entdeckung der
grundsätzlichen Bedeutung einer erhöhten
basalen Serumtryptasekonzentration für be-
sonders schwere Anaphylaxie auf Feld-
stiche[5], die Beobachtung einer geringeren
Wirksamkeit der Bienengift-SIT im Ver-
gleich zur Behandlung mit Wespengift[6] und
der Nachweis der hervorragenden Wirksam-
keit einer spezifischen Immuntherapie mit
einer erhöhten Erhaltungsdosis bei Versagen
der Standarddosis[7].
Liebe Leserin, lieber Leser,
häufig stellt die Abklärung einer Bienen- oder Wespengiftallergie bei unklarer Anam nese eine große diagnostische He-rausforderung dar: Das stechende Insekt konnte nicht klar identifiziert werden und Doppel sensibilisierungen auf beide Hymen opterengifte oder andere schwie-rige Befundkonstellationen sind keine Seltenheit. Gerade aber hier ist eine präzi-se Diagnostik in Hinblick auf die Indika-tionsstellung für eine spezifische Immun-therapie von größter Bedeutung, da sie die Grundlage dieser hocheffektiven Behand-lung darstellt, wie Professor Przybilla in seinem Beitrag betont.
Bisher war man in schwierigen Fällen, wie exemplarisch an zwei Kasuistiken von Professor Jakob illustriert, auf auf-wändige Testverfahren angewiesen, die nur in einzelnen Zentren angeboten werden. Nun sind mit den rekombinanten Api m 1 und Ves v 5 Majorallergene des Bienen- und Wespengifts erhältlich, die in schwie-rigen diagnostischen Situationen die ein-fache Erfassung einer Spezies-spezifi schen Sensibilisierung ermöglichen. Damit wird durch Allergenkomponenten eine diagnos-tische Lücke in der Hymenopte ren gift-allergie geschlossen und richtungswei-sende Diagnostik mittels ImmunoCAP®
für Ihre Patienten verfügbar.
Ein wichtiger Stellenwert kommt dabei auch der Tryptase zu, die, wie Frau Priv.-Doz. Ruëff ausführt, zur Risikoabschät-zung in die Erstdiagnostik der Insekten-giftallergie gehört. Mit diesen diagnos-tischen Innovationen hoffen wir Ihnen die Möglichkeit zu bieten, Ihre Patienten mit Hymenopterengiftallergie in der bevor-stehenden wärmeren Jahreszeit noch bes-ser schützen zu können.
Ihr
PD Dr. med. Johannes Huss-Marp
Hautarzt, Allergologe, Med.-Wiss. Leiter
Diagnose und Therapieder Insektengiftallergie – die Entwicklung geht weiterProf. Dr. B. Przybilla, München
Rekombinantes Api m 1 und Ves v 5
jetzt verfügbar
Seite 2
Es ist offensichtlich, dass auf dieser diffe-
renzierten Wissensbasis ein individuelles
Management des einzelnen Patienten nicht
nur möglich, sondern nötig ist. Dies betrifft
alle Komponenten der Diagnostik – Anam-
nese, Haut- und In-vitro-Tests – und der
Therapie – Notfallschulung, Zusammenstel-
lung der persönlichen Notfallmedikation und
Führung der SIT. In der klinischen Praxis
zeigt sich dann allerdings, dass manche Fra-
gen trotz des Wissenszuwachses nicht zu-
friedenstellend beantwortet werden können,
und viele neuen Erkenntnisse werfen gar neue
Fragen auf. Genannt sei hier eine „alte“, aber
zentrale Frage: Wie kann die Wirksamkeit
der SIT ohne eine – derzeit immer noch
nötige – Stichprovokation überprüft wer-
den? Seit nunmehr drei Jahrzehnten wird
hier, bisher vergeblich, ein In-vitro-Test ge-
sucht – die Gralssuche der Allergologen!
Die komponentenaufge löste Diagnostik
auf der Ebene einzelner Allergenmoleküle
wird hier neue Impulse geben …
Wir stehen also weiter vor Herausforderun-
gen. Eine der größten Herausforderungen ist
die Tatsache, dass bisher nur etwa 10 % der
Patienten mit Hymenopterengiftallergie
angemessen allergologisch betreut wer-
den, die Übrigen sind unversorgt, falsch ver-
sorgt oder unterversorgt. Offensichtlich ist
dies so, weil die Bedrohung durch diese
Krankheit (auch von Ärzten!) unterschätzt
wird und den meisten die hohe Effektivität
der Insektengift-SIT unbekannt ist. Laien-
öffentlichkeit und Ärzte müssen wissen:
„Allergie“ kann tödlich sein, allergologi-
sche Versorgung auf der Höhe der Zeit
schützt!
Prof. Dr. med. Bernhard PrzybillaKlinik und Poliklinik für
Dermatologie und AllergologieInterdisziplinäres AllergieZENTRUM
Ludwig-Maximilians-Universität München
Literatur
1. Ruëff F, Przybilla B, Bilò MB, Müller U, Scheipl F, Aberer W, Birnbaum J, Bodzenta-Lukasyk A, Bonifazi F, Bucher C, Campi P, Darsow U, Egger C, Haeberli G, Hawranek T, Körner M, Kucharewicz I, Küchenhoff H, Lang R, Quercia O, Reider N, Severino M, Sticherling M, Sturm GJ, Wüthrich B (2009) Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: importance of baseline serum tryptase – a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 124: 1047-1054
2. Hunt KJ, Valentine MD, Sobotka AK, Benton AW, Amodio FJ, Lichtenstein LM (1978) A controlled trial of immunotherapy in insect hypersensitivity. N Engl J Med 299: 157-161
3. Müller UR (2002) Recombinant Hymenoptera venom allergens. Allergy 57: 570-576
4. Eberlein B (2007) Ergänzende zelluläre In-vitro-Diagnostik bei Hymenopterengiftallergie. Allergo J 16: 258-263
5. Ludolph-Hauser D, Ruëff F, Fries C, Schöpf P, Przybilla B (2001) Constitutively raised serum concentrations of mast-cell tryptase and severe anaphylactic reactions to Hymenoptera stings. Lancet 357: 361-362
6. Müller U, Helbling A, Berchtold E (1992) Immunotherapy with honeybee venom and yellow jacket venom is different regarding efficacy and safety. J Allergy Clin Immunol 89: 529-535
7. Ruëff F, Wenderoth A, Przybilla B (2001) Patients still reacting to a sting challenge while receiving conventional Hymenoptera venom immunotherapy are protected by increased venom doses. J Allergy Clin Immunol 108: 1027-1032
Prof. Dr. med. Bernhard Przybilla
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Diagnostische Problemfälle bei InsektengiftallergieUniv.-Prof. Dr. T. Jakob, Freiburg
Patienten mit IgE-vermittelter Anaphylaxie
auf Bienen- oder Wespengift werden mit
standardisierten allergologischen Testver-
fahren diagnostiziert und können durch spe-
zifische Immuntherapie mit dem ursächli-
chen Insektengift in der überwiegenden
Mehrheit vor weiteren anaphylaktischen Re-
aktionen geschützt werden. Die Diagnostik
der Insektengiftallergie beruht in der Regel
auf Anamnese, Hauttestungen und Nach-
weis von spezifischem IgE gegen Bienen-
oder Wespengift. Gemäß der DGAKI-Leitli-
nien Insektengiftallergie wird hierbei die In-
dikation zur spezifischen Immuntherapie
bei Patienten gestellt, die eine systemische
anaphylaktische Stichreaktion zeigten
und den Nachweis einer IgE-vermittelten
Sensibilisierung durch Hauttest und/oder
In-vitro-Tests.
Mit diesen klaren
Vorgaben möchte
man meinen, dass
die Diagnostik der
Insektengiftaller-
gie ein Kinder-
spiel ist. Der klinische Alltag zeigt jedoch
eine erstaunlich hohe Vielfalt von unter-
schiedlichen Befundkonstellationen die
häufig eine klare therapeutische Ent-
scheidung schwierig machen. Exempla-
risch sollen anhand von zwei Fallbeispielen
typische diagnostische Problemfälle darge-
stellt werden.
Kasuistik 1: 47jährige Patientin, Stich
durch unbekanntes Insekt (Biene oder Wes-
pe), fünf Minuten nach dem Stichereignis
Auftreten generalisierter Urtikaria, Bron-
chospasmus, Hypotonie und kurzzeitiger
Bewusstlosigkeit. Rasche Befundbesserung
nach notärztlicher Versorgung. Die sechs
Wochen nach dem Stichereignis bestimmte
Serologie zeigte ein spezifisches IgE gegen
Bienengift von 5,96 kU/l (CAP-Klasse 3),
ein spezifisches IgE gegen Wespengift von
2,9 kU/l (CAP-Klasse 2) und spezifisches
IgE gegen Zuckerseitenketten (CCD) von
2,05 kU/l (CAP-Klasse 2). In der Hauttes-
tung positiver Pricktest bei 100 µg sowohl
für Bienen- als auch für Wespengift.
Die geschilderte Konstellation ermöglicht
uns nicht klar abzugrenzen, ob es sich hier-
bei um eine echte Doppelsensibilisierung
handelt und somit eine spezifische Immun-
therapie mit beiden Insektengiften indiziert
wäre, oder ob es sich um eine Kreuzreaktivi-
tät, z. B. durch kreuzreagierende Kohlenhy-
dratseitenketten (CCD) handelt, und letzten
Endes nur die spezifische Immuntherapie
mit dem tatsächlich sensibilisierenden In-
sektengift indiziert wäre.
Hier werden häufig zusätzlich In-vitro-Test-
verfahren wie der Basophilen-Aktivierungs-
test, Histamin-/Leukotrien-Freisetzungstest
oder der IgE-Inhibitionstest zur Hilfe ge-
nommen, die jedoch sehr zeit- und kosten-
aufwändig sind und häufig auch nicht zu
eindeutigen Ergebnissen führen.
Kasuistik 2: 28jähriger Mann, Bienenstich
in die Fußsohle, zehn Minuten später pro-
grediente Entwicklung einer generalisierten
Urtikaria, Schluckbeschwerden und Atem-
not. Auch hier rasche Besserung auf notärzt-
liche Behandlung. Die durchgeführte Haut-
testung ergab keinen Hinweis für Sensibili-
sierung auf Bienen- oder Wespengift. Die
Serologie zeigte spezifisches IgE gegen Bie-
nengift mit 0,18 kU/l (CAP-Klasse 0) und
gegen Wespengift 0,02 kU/l (CAP-Klasse
0). Gesamt-IgE 18,5 kU/l, keine Atopie,
Mastzelltryptase 3,36 µg/l.
Im zweiten Fall handelt es sich um eine klare
Anamnese mit eindeutiger anaphylaktischer
Reaktion nach Bienenstich. Für die Indika-
tionsstellung der spezifischen Immunthera-
pie gemäß den Leitlinien der DGAKI
fehlt lediglich der Nachweis einer
IgE-vermittelten Sensibilisie-
rung im Hauttest oder in der
Serologie. Auch hier
können o. g. zusätz-
liche In-vitro-Test-
verfahren den Nach-
weis der IgE-vermittelten Sensibilisierung
erbringen, die jedoch mit relativ hohem
Zeit- und Kostenaufwand verbunden sind
und häufig keine eindeutigen Ergebnisse
liefern.
Die zwei geschilderten Fälle sind im klini-
schen Alltag gar nicht so selten. Insbeson-
dere die Doppelsensibilisierungen kom-
men bei bis zu 50 % der Patienten vor und
stellen uns immer vor ein diagnostisches Di-
lemma. Mit der genauen molekularen Cha-
rakterisierung der Einzelallergene in Bie-
nen- und Wespengift ist es nun möglich
diese Einzelkomponenten auch für die sero-
logische Diagnostik einzusetzen. Wie in der
Abbildung auf Seite 4 dargestellt unterschei-
den wir hier die Spezies-spezifischen Marker-
allergene für die Biene Api m 1, Api m 3 und
Api m 4 sowie für die Wespe Ves v 1 und
Ves v 5. Hiervon müssen die Hyaluroni-
dasen Api m 2 und Ves v 2 abgegrenzt wer-
Sensibilisierung durch Hauttest und/oder
Hier werden häufig zusätzlich In-vitro-Test-
fehlt lediglich der Nachweis einer
IgE-vermittelten Sensibilisie-
rung im Hauttest oder in der
verfahren den Nach-
weis der IgE-vermittelten Sensibilisierung
erbringen, die jedoch mit relativ hohem
… Diagnostik mit Allergenkomponenten
ermöglicht bessere Abgrenzung …
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den, die eine hohe Homologie (= Kreuzreak-
tivität) zeigen, was auch für die sogenannten
Dipeptidylpeptidasenhomologe (Api m 5 und
Ves v 3) zutrifft. Die Diagnostik mit den
Einzelallergenen ermöglicht nun die bessere
Abgrenzung zwischen echter Doppelsen-
sibilisierung und Kreuzsensibilisierung.
Hier stehen ab Frühjahr 2010 die rekombi-
nanten Allergene Api m 1 und Ves v 5 für
die Diagnostik der Bienen- bzw. Wespen-
giftallergie als neue ImmunoCAP® zur
Verfügung. Da diese Einzelkomponenten
ohne Zuckerseitenketten rekombinant
her gestellt werden, ist zu erwarten, dass
sie mit hoher Trennschärfe eine Abgren-
zung zwischen Doppelsensibilisierun gen
und Kreuzsensibilisierungen ermög lichen
werden. Dies wird in einer aktuellen Studie
an Patienten überprüft, die ähnlich wie die
oben geschilderten Kasuistiken entweder
eine Doppelsensibilisierung aufweisen (Ka-
suistik 1) oder eine eindeutige Anaphylaxie
bei fehlendem Nachweis von IgE-vermittel-
ter Sensibilisierung im Hauttest oder in der
Serologie zeigen (Kasuistik 2). Über die Er-
gebnisse dieser Untersuchungen werden wir
in einer der nächsten Ausgaben berichten.
Univ.-Prof. Dr. med. Thilo JakobAllergieabteilung & Forschergruppe
AllergologieUniversitäts-Hautklinik Freiburg
Hauptstr. 7, 79104 Freiburg
Hymenopterengift-Allergene
Phospholipase A2 Api m 1
Hyaluronidase Api m 2
Saure Phosphatase Api m 3
Mellitin Api m 4
Dipeptidylpeptidasen- Api m 5homolog
BienePhospholipase A1 Ves v 1
Hyaluronidase Ves v 2
Dipeptidylpeptidasen- Ves v 3homolog
Protease Ves v 4
Antigen 5 Ves v 5
Wespe
Markerallergene Biene: Api m 1, Api m 3, Api m 4
Wespe: Ves v 1, Ves v 5
Kreuzallergene: Hyaluronidasen (Api m 2 = Ves v 2)
Dipeptidylpeptidasenhomologe (Api m 5 = Ves v 3)
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Erhöhte basale Serumtryptase als Risikofaktor für schwere Stich-reaktionen bei InsektengiftallergiePriv.-Doz. Dr. F. Ruëff, München
In den vergangenen Jahren wurde von Mitgliedern der Arbeitsgruppe Insekten-giftallergie der EAACI (Interest Group Insect Venom of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology) eine prospektive multizentrische Beobach-tungsstudie an Patienten mit Insekten-giftallergie durchgeführt.
Hauptziel der Studie war, die Rolle der basa-
len Serumtryptasekonzentration als Risiko-
faktor bei Feldstichreaktionen, in Bezug auf
Nebenwirkungen und Wirksamkeit der In-
sektengifthyposensibilisierung zu untersu-
chen. Der erste Teil der Untersuchung wurde
nun kürzlich publiziert (1).
962 konsekutive Patienten mit Bienen- oder
Wespengiftallergie wurden in die Auswer-
tung eingeschlossen. Untersucht wurden die
zum Zeitpunkt der jeweils schwersten Stich-
reaktion bestehenden Risikofaktoren in Be-
zug auf das Risiko einer besonders schweren
Stichreaktion (anaphylaktischer Schock mit
Bewusstlosigkeit oder reanimationsbedürf-
tige Reaktion). Eine höhere Typtasekonzen-
tration erwies sich als klarer Risikofaktor
für eine schwere Stichreaktion. Zwar konnte
man keinen klaren Grenzwert angeben, da
der Risiko-erhöhende Effekt der Tryptase
bereits innerhalb des Normalbereichs auftrat
(95te Perzentile <11,4 µg/l), doch insgesamt
ließ sich sagen: je höher vergleichsweise
der Wert, desto höher auch das Risiko für
schwere Stichreaktionen. Somit können
auch bereits Werte im oberen Normbe-
reich mit einem höheren Risiko verbunden
sein und können bei der Entscheidung, ob
der Patient eine Hyposensibilisierung be-
sonders dringend braucht, eine wichtige
Entscheidungshilfe geben.
Weitere Faktoren erwiesen sich in der mul-
tivariaten Analyse ebenfalls als Risiko-erhö-
hend: So traten schwere Reaktionen häufi-
ger bei Allergie gegen
Wespen- als gegen Bie-
nengift auf. Frühere leich-
tere Stichreaktionen wir-
ken offensichtlich als
Booster und machten die
Patienten anfällig für
spätere schwerere Stich-
reaktionen. Auch höheres
Alter oder die Einnahme
von ACE-Hemmern, nicht
aber von Beta-Blockern,
zeigte sich mit schwere-
ren Stichreaktionen ver-
knüpft.
Dass Männer häufiger schwere Reaktionen
hatten könnte zumindest zum Teil auf die
höhere Exposition bei Männern zurückzu-
führen sein. Vermutlich dürfte aber auch ei-
ne gewisser Selektionseffekt insofern be-
standen haben, als Männer oft erst bei
schwereren Krankheitssymptomen einen
Arzt aufsuchen und die (subjektiv) weniger
schwer Erkrankten zu Hause blieben und da-
her nicht in die Untersuchung eingeschlos-
sen werden konnten.
Die Bestimmung der basalen Tryptase-
konzentration wird bereits seit einigen
Jahren in einer Leitlinie der DGAKI bei
Patienten mit Insektengiftallergie in der
Erstdiagnostik empfohlen. Die Tryptase
muss mit allen anderen Risikofaktoren zu-
sammen betrachtet werden und bietet eine
zusätzliche Entscheidungshilfe in der Indi-
kationsstellung einer Insektengifthyposensi-
bilisierung.
Priv.-Doz. Dr. med. Franziska RuëffAllergieZENTRUM
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Ludwig-Maximilians-UniversitätFrauenlobstraße 9-11, 80337 München
Telefon: 089/ 5160-6170 / -6167 / -6161Fax: 089 / 5160-6162
Literatur
1. Ruëff F, Przybilla B, Biló M-B, Müller U, Scheipl F, Aberer W et al. Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in Hymenoptera venom allergy: the importance of baseline serum tryptase concentration and concurrent clinical variables. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1047-1054.
2. Przybilla B, Müller U, Jarisch R, Ruëff F (2004) Erhöhte basale Serumtryptase konzen tra-tion oder Mastozytose als Risikofaktor der Hymenopterengiftallergie. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie. Allergo J 13:440-442
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Impressum
Herausgeber: Phadia GmbH · Munzinger Straße 7 · D-79111 Freiburg
Telefon (07 61) 4 78 05-0 · Fax (07 61) 4 78 05-397 · [email protected] · www.phadia.com, www.ist-es-allergie.de
1 Anamnese
2 Nachweis einer Sensibilisierung durch a) spez. IgE im Serum* und b) Hauttests (Prick- und/oder Intrakutantest)
3 Bestimmung der Tryptasekonzentration als Risikomarker (Tryptase > 10 µg/ml: erhöhtes Risiko für systemische Reaktion nach Feldstich und während SIT)
4 Bei Bedarf weiterführende In-vitro-Diagnostik (Basophilen-Aktivierungstest, Histamin-/Leukotrien-Freisetzungstest, IgE-Inhibitionstest)
*Empfohlene ImmunoCAP® Diagnostik vor SIT bei Hymenopterengiftallergie
Indikationsstellung zur SIT in Zusammenschau mit Anamnese, Hauttests, Tryptasekonzentration und ggf. weiteren Befunden
++
i1 Bienengift
i3 Wespengift
Tryptase1
i1 und i3 positiv
++
i208 rApi m 1 (Biene)2
i209 rVes v 5 (Wespe)2
o214 CCD MUXF33
i208 und i209 positiv
Die Indikation zur spezifischen Immuntherapie (SIT) basiert auf:
––
–+
+–
Wespengift-sensibilisierung
Doppelsensibilisierung auf Bienen- u. Wespengift
Bienengift-sensibilisierung
++
1 Je höher das Tryptaseniveau, desto höher ist die Gefahr für einen Bienen- und/oder Wespengiftallergiker während der SIT eine schwere Reaktion zu erleiden: Ruëff F et al., Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: Importance of baseline serum tryptase – a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1047-54
2 97 % aller Bienengiftallergiker reagieren auf Api m 1; 87 % aller Wespengiftallergiker reagieren auf Ves v 5: Müller U et al., Hymenoptera venom allergy: analysis of double positivity to honeybee and Vespula venom by estimation of IgE antibodies to species-specific major allergens Api m 1 and Ves v 5; Allergy 2009;64:543-548
3 CCD-Epitope sind enthalten in Api m 1, Api m 2, Api m3 und Ves v 2. Rekombinantes Api m 1 (rApi m 1) enthält keine CCD-Epitope. „Zu diagnostischen Schwierigkeiten aufgrund unspezifischer IgE-Reaktivität gegen Insektengifte können vor allem bei Atopikern IgE-Antikörper gegen kreuzreagierende Kohlenhydratdeterminanten (CCD) führen, die für 80 % der Kreuzreaktionen mit unklarer klinischer Relevanz verantwortlich sind“ aus: Kleine-Tebbe J et al, Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. Allergo J 2009;18:508-37