150 https://www.aard.or.kr

서  론

Diacerein은 rhein의 유도체로 proinflammatory cytokine을 억제하여 항염증 작용을 나타내는 골관절염 치료약제로서, 2008년에 U.S. Food and Drug Administration 승인을 받았다.1 Diacerein의 흔한 부작용은 설사, 묽은 변, 복통 등 위장관 증상과, 뇨의 변색, 가려움, 피부발진 등 대부분 경한 증상이나,1 diacerein에 의한 중증 피부 유해 반응으로 독성 표피 괴사융해증이 1예 보고된 바가 있으며,2 drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) 증후군의 발생은 현재까지 알려진 바가 없다.

DRESS 증후군은 피부발진, 발열, 내부 장기 침범, 림프절 비대, 호산구증가증을 비롯한 혈액학적 이상을 특징으로 하는 중증의

약물이상반응이다. 임상 양상은 피부발진과 장기 침범 정도가 다양하게 나타나며, 간 침범 및 혈액학적 이상의 빈도는 비교적 흔하다.3 반면, 혈전색전성 합병증이 동반된 DRESS 증후군은 소수의 증례들만 국외에서 보고된 바가 있다.4-8 이에, 저자들은 diacerein을 복용 후 발생한 DRESS 증후군과 이와 동반된 심부정맥 혈전증 및 폐동맥 혈전색전증의 증례를 경험하여 문헌 고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.

증  례

환자: 64세, 남자주소: 흉통과 호흡 곤란

Allergy Asthma Respir Dis 8(3):150-154, July 2020 https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.150

pISSN: 2288-0402eISSN: 2288-0410

CASE REPORT

Correspondence to: Young-Hee Nam https://orcid.org/0000-0001-8759-2982Department of Internal Medicine, Dong-A University College of Medicine, 32 Daesingongwon-ro, Seo-gu, Busan 49201, KoreaTel: +82-51-240-5974, Fax: +82-51-240-5864, E-mail: dr00nam@hanmail.net

• This work was supported by the Dong-A University research fund.

Received: July 11, 2019 Revised: August 19, 2019 Accepted: August 20, 2019

© 2020 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory DiseaseThe Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

Diacerein에 의한 DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 환자에서 동반된 thromboembolic complication류효인,1,2 엄수정,1 노미숙,3 남영희1,2

1동아대학교 의과대학 내과학교실, 2동아대학교병원 지역의약품 안전센터, 3동아대학교 의과대학 병리학교실

A case of diacerein-induced DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) syndrome with thromboembolic complications Hyo-In Rhyou,1,2 Soo-Jung Um,1 Mee Sook Roh,3 Young-Hee Nam1,2

1Department of Internal Medicine, Dong-A University College of Medicine, Busan; 2Dong-A University Hospital Regional Pharmacovigilance Center, Busan; 3Department of Pathology, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea

Diacerein is a safe drug for osteoarthritis due to its inhibitory effect on proinflammatory cytokines. Its common side effects, such as diarrhea, abdominal pain and skin rash, are relatively mild. There have been a few cases of drug reactions with eosinophilia and sys-temic symptoms (DRESS) syndrome accompanied by thromboembolic complications. We report the first case of diacerein-induced DRESS syndrome with thromboembolic complications. A 64-year-old man developed fever, skin rash, increase in liver enzymes, eo-sinophilia, deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary thromboembolism (PTE) after taking diacerein. DVT and PTE were improved after anticoagulation therapy; however, fever, skin rash, eosinophilia and increase in liver enzymes were aggravated. A high-dose systemic corticosteroid (methylprednisolone 1 mg/kg/day) was administered, after which his clinical conditions improved. (Allergy Asthma Respir Dis 2020;8:150-154)

Keywords: DRESS syndrome, Drug hypersensitivity, Thromboembolism, Diacerein

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류효인 외 • Diacerein에 의한 DRESS 증후군 Allergy Asthma Respir Dis

https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.150 151

현병력: 골관절염으로 2년 전부터 tramadol, acetaminophen을 복용 중으로, 내원 40일 전부터 diacerein (Pointi, 50 mg, 일 2회; MEDICA KOREA Co., Ltd., Seoul, Korea) 추가하여 복용하였다. 약 복용 후 10일 뒤부터 미열, 좌측 흉막성흉통과 호흡곤란이 발생하였고, 그로부터 20일 뒤 피부발진이 발생하고, 흉통과 호흡곤란이 악화되어 호흡기내과로 입원하였다. 흉부 및 복부 단층촬영에서 급성폐혈전색전증(acute pulmonary thromboembolism), 폐경색(lung infarction), 심부정맥 혈전증(deep vein thromboembo-lism)이 확인되어 항응고 치료를 시작하였고(Fig. 1), 폐렴이 의심되어 cefepime, levofloxacin 항생제 투여도 함께 하였다. 약발진 가능성으로 입원 후 diacerein, tramadol, acetaminophen 모두 중단하였다. 호흡곤란과 흉막성흉통은 수일 내 호전되었으나, 피부발진이 심해지고, 고열, 호산구증가증, 간수치 증가 소견으로 DRESS 증후군 의심되어 내원 10일째 알레르기내과로 전과되었다.

과거력: 골관절염, 척추 협착증가족력: 특이 사항 없음사회력: 흡연 40갑년진찰 소견: 활력징후에서 혈압 132/72 mmHg, 분당 맥박 수 128

회, 호흡 수 22회, 체온 37.9°C였다. 급성 병색을 보였으나 의식은 명료하였다. 전신에 홍반성팽진과 판이 관찰되었고, 특히 얼굴과 체간이 심하였다. 얼굴과 사지의 부종이 저명하게 관찰되었다. 흉부 청진상 양측 폐하에서 나음이 들렸고, 심잡음은 들리지 않았다. 복부 진찰에서 특이 소견은 관찰되지 않았다.

검사실 소견: 내원 첫 날 시행한 혈액검사에서 백혈구 16,580/μL (호산구 7.2%, 1,193/μL), 혈색소 14.2 g/dL, 혈소판 158,000/μL의 소견을 보였으며, 간기능검사에서 아스파르테이트 아미노전달효소(aspartate aminotransferase, AST) 99 U/L, 알라닌 아미노전달효소

(alanine aminotransferase, ALT) 148 U/L였다. 10일째 알레르기내과 전과된 시점에서 시행한 혈액검사 소견은 백혈구 13,770/μL (호산구 18.2%, 2,506/μL), 혈색소 12.8 g/dL, 혈소판 267,000/μL였고, AST 110 U/L, ALT 277 U/L로 증가되어 있었고, 알칼리인산분해효소(alkaline phosphatase) 101 U/L, 총 빌리루빈 0.5 mg/dL, 직접 빌리루빈 0.1 mg/dL였다. C-반응단백은 2.48 mg/dL, 총 단백질 6.1 mg/dL, 알부민 3.1 mg/dL였다. 말초혈액도말검사에서 비전형 림프구가 동반된 백혈구증가증, 호산구 증가 소견이 관찰되었다. 심전도검사에서 동성빈맥 확인되었고, 심장초음파검사상 심장 구조와 기능은 정상이었다. 복부에서 시행한 피부조직검사에서는 표피층 각질세포의 세포자멸과 기저막 주변의 수포 형성이 관찰되었으며, 기저막 주위와 혈관 주위로 다수의 림프구와 호산구의 침윤이 관찰되어 다형홍반에 적합한 소견이었다(Fig. 2). 혈액응고검사에서 pro-thrombin time 13.8초(참고치: 10.8–14초), partial thromboplastin time 28.8초(참고치: 21–32.4초), 보체검사에서 C3 102 mg/dL (참고치: 90–180 mg/dL), C4 22 mg/dL (참고치: 10–40 mg/dL), CH50 13 CH50/mL (참고치: 30–75 CH50/mL)였다. 류마티스질환을 감별하기 위한 검사에서 항핵항체 speckled pattern으로 역가 1:80 양성이었고, 이외 루푸스 항응고인자 혼합검사, 항호중구세포질항체, 항시트룰린항체, 이중나선DNA항체, 항카디오리핀항체, 항베타2글리코프로틴항체 IgG/IgM, antithrombin III, Protein C, Protein S의 결과는 모두 정상이었다. 감염성질환을 배제하기 위해 시행한 혈액, 소변, 객담 세균배양검사에서는 균이 동정되지 않았고, 매독검사, 바이러스검사는 모두 음성이었으며, human herpesvirus-6 검사는 시행하지 않았다. 기생충검사에서 Toxocara Ab IgG 1.54 (참고치: <1.00), Anisakis Ab IgG 17.50 KU/L (class 4, 17.50–49.99)였다. 복부 단층촬영에서는 간과 비장의 비대 소견 이외 특이 소견

Fig. 1. Computed tomography scan images of pulmonary thromboembolism (arrow) (A) and partial deep vein thrombosis (arrows) (B), on admission day.

A B

Rhyou HI, et al. • Diacerein-induced DRESS syndrome Allergy Asthma Respir Dis

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은 관찰되지 않았다.치료 및 경과: 약발진 가능성으로 의심 약물은 호흡기내과 입원

후부터 모두 중단하였으나, 피부발진, 고열, 호산구 증가, 간수치 증가가 지속적으로 악화되었다. 입원 8일째 시행한 혈액검사에서 백혈구 17,060/μL (호산구 22.0%, 3,753/μL), AST/ALT 150/211 U/L로 증가되었다. DRESS 증후군으로 진단하고, prednisolone 0.5 mg/kg/day 경구 투여 시작하였으나, 증상 호전 없고 전신부종이 심해졌다. 입원 10일째 알레르기내과로 전과되어, 투여 중이던 항생제 cefepime, levofloxacin 중단하였다. 39°C 이상의 지속적인 발열 조절 위해 acetaminophen과 propacetamol을 투여하였으나, 이들 약물 투여 후 증상 악화는 없었다. 혈액학적 이상 질환을 감별하기 위해, 입원 15일째 골수 내 혈액을 채취하여, 도말검사, 유전자검사, 혈청면역고정전기영동검사를 시행하였고, 이상 소견은 확인되지 않았다. 입원 17일째 혈액검사 결과 백혈구 16,610/μL (호산구 10.0%, 1,661/μL), AST/ALT 131/226 U/L였으며, 발열이 지속되고, 피부발진이 악화되었다(Fig. 3A, B). DRESS 증후군 악화로 판단하여 meth-ylprednisolone 1 mg/kg/day 정주로 증량하여 투여하였다. 다음 날 체온 36.8°C로 정상으로 회복되었고, 피부발진도 점차 호전되었다(Fig. 3C, D). 호산구, 간수치 모두 감소하여, 스테로이드 투여 8일째 prednisolone 0.7 mg/kg/day 감량하여 경구 투약하였으며, 퇴원 후 102일에 걸쳐 점진적으로 감량하였다. 피부발진과 간수치, 호산구 수치 모두 정상으로 회복되었다(Fig. 4). 원인약물 확인을 위해 dia-cerein, tramadol로 patch test를 고려하였으나, 환자가 거부하여 시행하지 못하였으며 위 증례에 대한 환자동의서를 작성하였다.

Fig. 2. Histopathological examination of the patient. Interface dermatitis with apoptotic keratinocytes, vacuolization of the basal cell layer, and lymphoid infiltration along the perivascular and dermoepidermal junction with eosinophils were shown in histologic examination of a skin biopsy of an erythematous lesion on the abdo-men (H&E: A, × 146; B, × 364).

A B

Fig. 3. Clinical course of the patient. Skin rash was deteriorated after systemic corticosteroid treatment (A and B on admission day 10), and it was improved after increasing the dose of systemic corticosteroid (C and D on admission day 18).

A B

C D

류효인 외 • Diacerein에 의한 DRESS 증후군 Allergy Asthma Respir Dis

https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.150 153

고  찰

DRESS 증후군은 발열, 피부발진, 호산구증가증과 다양한 내부 장기 침범을 보이는 질환군을 말한다.3 내부장기 침범으로는 림프절 비대와 간 침범이 자주 동반되고, 신장, 폐, 심장 등도 침범될 수 있다.3 하지만, 혈전색전증은 DRESS 증후군에서는 잘 알려지지 않은 합병증으로, 일부 몇 개의 증례가 국외에서 보고된 바 있다. 미상의 항생제 복용 후 발생한 DRESS 증후군 환자에서 허혈성뇌경색이 동반된 증례가5 2012년 처음 보고되었고, 이후 allopurinol 복용 후 venous thrombosis가 동반된 DRESS 증후군,7 vancomycin 또는 ceftriaxone 투여 후 다발성뇌경색과 뇌병증이 동반된 DRESS 증후군,8 그리고 minocycline에 의한 DRESS 증후군에서 심부정맥혈전증6과 splenic thrombosis4가 동반된 증례들이 있다. 이들 대부분에서 의심 또는 원인약물 복용 4–6주 후 증상 악화와 함께 혈전색전증이 확인되었고,4-8 이 증례에서도 의심약물 복용 약 4주 후 호흡곤란 및 흉통 악화로 내원하여 혈전색전증을 확인하였다.

DRESS 증후군이 혈전색전증의 원인임을 진단하기 위해서는 우선 다른 원인을 배제하여야 한다. 이 증례의 환자는 40갑년의 흡연력이 있지만, 당뇨나 심뇌혈관질환 등의 병력이 없고, 정상적인 운동능력을 가지고 있어, 혈전색전증 발생 위험이 낮은 환자였다. 따라서, 저자들은 악성 질환, 감염성 질환 이외에도 과응고장애를 유발할 수 있는 자가면역질환, 혈액학적 질환에 대한 검사를 시행하였으나, 혈전색전증을 유발할 수 있는 다른 질환은 확인되지 않았다. DRESS 증후군에서 조직검사가 진단에 필수적인 것은 아니며, 해면상피부염, 다형홍반, 또는 독성표피괴사융해증 등과 비슷한 양상으로 다양하게 나타날 수 있다고 알려져 있다.9 이 증례 환자의 피부조직검사를 시행한 결과에서도, DRESS 증후군에서 비교적 흔하게(25%) 나타나는 것으로 알려진 다형홍반 양상의 조직 소견

이9 확인되었다. 또한, 이 증례의 환자에서 약물 복용 후 피부발진, 발열 등의 증상이 혈전색전증과 비슷한 시기에 발생한 것으로 미루어, 혈전색전증이 DRESS 증후군의 드문 임상 양상으로 동반되어 나타났다고 판단하였다.

DRESS 증후군은 중증피부유해반응으로, 치명률이 약 10%로 알려져 있다.3 하지만, 대부분의 경우 전신 스테로이드 투여 시 임상적 호전이 나타나고, 스테로이드 투여 없이 원인 약물 중단만으로 호전되는 경우도 보고되었다.3 반면, 혈전증, 색전증 또는 응고장애가 동반된 DRESS 증후군은 대부분 치료 결과와 예후가 좋지 않았다. 스테로이드를 유지 또는 감량 중 다양한 양상의 혈전색전증이 발생하였고,5,6 혈전색전증이 발생하면서 DRESS 증후군이 악화되기도 하였다.6 이 증례의 환자는 RegiSCAR (severe cutaneous ad-verse reaction) score 7로 ‘definite’ DRESS에 해당하고, 원인약물을 중단하였지만 증상이 악화되어 전신 스테로이드를 투여하였다. 하지만, 스테로이드 치료 10일째에도 증상 호전이 없어 스테로이드를 증량하였고, 이후 호전되는 경과를 보여 수개월에 걸쳐 천천히 감량하였다. 이는, 혈전색전증이 동반된 DRESS 증후군에서 스테로이드 투여용량이 더 많이 요구되고, 치료 기간이 더욱 길게 필요하며, 혈전색전증이 없는 DRESS 증후군보다 임상 경과 또는 예후가 나쁠 수 있음을 시사한다고 볼 수 있겠다. 하지만, 이에 대해서는 더 많은 증례를 대상으로 추가적인 연구가 필요하다. DRESS 증후군에서 혈전이 생기는 기전은 명확하게 알려진 바가 없다. Thiocya-nate는 포유류의 세포 외액에 있는 유사할로겐화물로 항산화 작용과 숙주방어에 기여하는 것으로 알려져 있다. Thiocyanate는 eo-sinophil peroxidase와 같은 과산화효소들의 작용에 의하여, hy-drogen peroxide의 촉매환원의 기질로서 hypothiocyanous acid를 형성하고, 이것에 의하여 tissue factor의 유전자 발현이 증가되면서 혈전 생성에 관여 한다는 연구 결과가 있다.10 이외에도 thrombo-modulin 기능의 억제, 내피세포 손상에 의한 coagulation cascade 의 활성화 등이 관여할 것이라 생각되고 있다.4

이 증례에서 환자는 증상 발생 전 diacerein, acetaminophen, tramadol을 복용하였고, acetaminophen과 tramadol은 2년 전부터 복용을 지속하던 약제였다. 또한, acetaminophen은 입원 중 발열 조절을 위해 수 차례 약물이 투여되었으나, 증상 악화를 유발하지 않았다는 점에서 원인약물로부터 배제할 수 있었다. 따라서, 원인약물 확인을 위한 검사를 시행하지는 못하였으나, diacerein이 DRESS 증후군의 원인약물이라고 저자들은 판단하였다. Dia-cerein은 비교적 안전한 약물로 무른 변과 설사가 가장 흔한 부작용으로 알려져 있으며, 피부발진이 일부 보고된 바가 있으나 약물 중단 시 모두 호전되는 경과를 보였고,1 DRESS 증후군은 현재까지 보고된 바가 없었다. 다만, 1998년 Dereure 등2이 diacerein 3개월 복용 후 독성표피괴사융해증이 발생한 증례를 보고하였다. 따라서, 저자들은 diacerein에 의한 DRESS 증후군에서 혈전색

Fig. 4. Change of clinical parameters including fever and liver enzyme and clini-cal course of the patient.

450

400

350

300

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100

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1,000

500

0 1 4 6 9 12 15 21 25 29 43

Days after admission

Discharge

Dose up

(IU/L) (cells/μL)

Systemic steroid

Alanine aminotransferaseAspartate aminotransferaseEosinophil

Anticoagulation

Fever

Aspa

rtat

e am

inot

rans

fera

seAl

anin

e am

inot

rans

fera

se

Blood eosinophil

Rhyou HI, et al. • Diacerein-induced DRESS syndrome Allergy Asthma Respir Dis

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전증이 동반된 드문 증례를 경험하여, 이에 대해 최초 보고를 하는 바이다. Diacerein에 의한 중증 피부유해반응이 발생할 수 있음을 명심하고, 처방 시 유해반응 유무에 대한 관심과 주의를 기울여야 할 것이다.

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