DIABETES Y EL AUMENTO DE PESO ¿ UN VINCULO INEVITABLE?

Francisco José TinahonesServicio de Endocrinología y Nutrición Clínica.Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga

AUMENTO DE RIESGO DE DIABETES EN FUNCIÓN DE BMI

RIESGO DE ALTERACIONES METABOLISMO HIDROCARBONADO EN FUNCION DE LA OBESIDAD

(IMC>30)IFG OR=1.37 (ns)

IGT OR=2.11 (p=0.001)

Diabetes no conocida OR=3.36 (p<0.0001)

Diabetes conocida OR=3.03 (p=0.0072)

ESTUDIO PIZARRA. MALAGA

10-20 años de Obesidad>27.8 IMC incrementa el riesgo en 6.1

THE SOTETSU STUDY

Sakurai Y et al. Am J Epidemiol 1999; 149:256-260

Nada, nada de adiponectina y mucha resistina, IL-6 y TNFalfa.

Pues si que estamosbuenos ¡

TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y EL AUMENTO DE PESO

¿ UN VINCULO INEVITABLE?

Francisco José TinahonesServicio de Endocrinología y Nutrición Clínica.Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga

Ganacias de peso > 5 de IMC DCCT

05

10152025303540

%

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Años de Seguimiento

0

5

10

15

20

25

30

%

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Años de Seguimiento

Mujeres Hombres

Tratamiento IntensivoTratamiento ConvencionalDiabetes Care 2001

CAMBIO DE PESO- TRAT DIABETES TIPO II

UKPDS

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=el la línea de referencia;

DESCENSO DE Hb A1c INCREMENTO DE PESO

-4

-2

0

2

4

6

8

10

NPH Bolo

NPH Bolo

Bed tim

ePrep

randia

l

Glipizid

aGlib

encla

midaRep

aglin

idaPiog

litazo

naRos

iglita

zona

PesoHb A1c

1% Hemoglobina glicosilada= 2,17 Kilogramos

Regímenes de Insulina - Ganancia de Peso

∆P

eso

(kg)

HbA

1C (%

)

6789

1011

5

Objetivo ADA

Riddleet al1

Insulina NPH

+3.0 kg

-2.1%

Riddleet al1

+2.8 kg

-2.1%

Holmanet al2

+2.0 kg

-0.8%

Holmanet al2

Insulinabifásica

+4.7kg

-1.3%

Holmanet al2

InsulinaPrandial

+5.7 kg

-1.4%InsulinaIntensiva

+8.7 kg

-2.6%

Henry et al3

02468

10

1. Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007;357:1716-1730. 3. Henry RR, et al. Diabetes Care. 1993;16:21-31.

CUARTILES DE AUMENTO DE PESO TRAS TRATAMIENTO INTENSIVO Y FACTORES DE

RIESGO

DCCT

MECANISMOS DE INCREMENTO DE PESO DE INSULINA Y SECRETAGOGOS

Reducción de glucosuria ?Efecto anabólico ?Incremento del apetito. Resistencia central a la insulina? Compensación de la hipoglucemias?

TODOS LOS ADOS ELEVAN EL PESO?

DESCENSO DE Hb A1c – PESO (Kgr)

-1,6

-1,4

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

Metform

ina

Metform

ina

Acarb

osa

Miglitol

Miglitol

PesoHb A1c

Inhibidores de DDP4

TODOS LAS INSULINA ELEVAN EL PESO ?

Insulinas y peso

Drug Safety 2007; 30 (12)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Hb A1c Final Dif peso

DetemirPrandial2 Mezclas

N Engl J Med 2007;357:1716–30.

ESTUDIO PREDECTIVE

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

Dif Hb A1c Dif peso

DetemirNPH

Diabet Med. 2008 Aug;25(8):916-23

Tinahones et al. Obesity and Metabolism 2008; 4:165-168.

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

Dif fat mass Dif weight

DetemirNPH

*

Tinahones et al. Obesity and Metabolism 2008; 4:165-168.

ABDOMINAL VISCERAL FAT

4

5

6

7

8

9

10

Kgr.Basal3 months

Basal 9,87 7,533 months 8,91 8,25

Determir NPH

Tinahones et al. Obesity and Metabolism 2008; 4:165-168

EXISTEN FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES QUE PRODUZCAN DESCENSO SIGNIFICATIVO DE PESO?

SUPER-METFORMINA

ANALOGOS DE GLP1

Exenatida (Exendina-4)• Versión sintética de la proteína presente

en la saliva del monstruo de Gila• Identidad de aproximadamente 50% con

el GLP-1 humano– Se une a los receptores humanos

conocidos de GLP-1 en las células β in vitro

– Resistente a la inactivación por DPP-IV

Desarrollo de Exenatida: Un Incretin-Mimético

Sitio de Inactivación de DPP-IV

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatide

GLP-1Humano

Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.

Variaciones en Glucemia y Peso . Estudios Comparativos: Exenatida vs Insulina

1. Heine RJ, et al. Ann Int Med. 2005;143:559-569. 2. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.3. Nauck M, et al. Diabetologia. 2007;50(2):259-267.

6

7

8

9

10

∆H

bA1C

(%)

∆P

eso

(kg)

Heineet al1

Glargina, una vez al día

-1.1%

+1.8 kg

-1.4%

Barnettet al2

+2.3 kg

Insulina Aspart, 70/30

-0.9%

Naucket al3

+3.0 kg

-1.4%

Barnettet al2

-2.2 kg

-1.0%

Naucket al3

-2.5 kg

Exenatida

-1.1%

Heineet al1

-2.3 kg

Objetivo ADA

-3-2-101234

Estudios Clínicos en Fase 3: Exenatida Redujo el Peso Corporal a lo Largo de 30 Semanas

METCamb

io en

el P

eso

(kg)

MET + SU

Tiempo (semana)

SU

0 10 20 30

*

0 10 20 30

*

*

*

** *

Placebo 2 x díaExenatida 5 µg 2 x díaExenatida 10 µg 2 x día

0 10 20

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

030

**

**

**

**

** **-3,5

Tiempo (semana) Tiempo (semana)

*

Población ITT; Media (EE); MET (N = 336), SU (N = 377), MET + SU (N = 733); *p <0,05 vs placebo; **p <0,001 vs placebo.El peso basal medio osciló de 95 kg a 101 kg en todas las ramas del estudio.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Reproducido con permiso de American Diabetes Association.

Exenatida en Combinación con TZD:Cambio en el Peso Corporal

Tiempo(Semanas)

0 4 8 12 16

Cam

bio

med

io e

n el

pes

o co

rpor

al (K

g.)

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5ExenatidaPlacebo

*

****

**

Muestra de pacientes ITT, Gráfico muestra la media ± EE. * p<0.01, ** p<0.001. Peso en la línea basal para toda la muestra ITT (Media ± DE), exenatide: 97.5 ± 18.8 kg, placebo: 96.9 ± 19.0 kg. Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146:477-485. Copyright © 2007 Annals of Internal Medicine. Reproducido con permiso de Annals of Internal Medicine.

Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Cambio en el peso corporal

ExenatidaInsulina premezclada

3

Tiempo (semana)

+ 2,9 Kg.

- 2,5 Kg.* *

0 2 4 8 12 16 28 40 52

2

Muestra ITT, se muestra la media (EE) p<0,001, exenatida frente a insulina premezclada en puntos después del inicio.Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright © 2007 Springer-Verlag. Reproducido con permiso de Springer-Verlag.

Cam

bio

en p

eso

corp

oral

(Kg.

)

15,4 Kg.

0

-1

** * * * *

-2

-3

Estudio Cruzado de Exenatida/Insulina Glargina: etemporal del Peso Corporal durante el tratamiento

Insulina GlarginaExenatida

0 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24 28 32

Cam

bio

en p

eso

corp

oral

(kg)

-3

-2

-1

0

1

2

n=68

n=70

Tiempo (semana)

N=138.Muestra ITT, media mínimos cuadrados± EEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.

El 84% de los Pacientes que Completaron 3 añosde Tratamiento Mostraron Pérdida de Peso

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

84% (182/217) pacientes con pérdida de peso

16% (35/217) pacientes sin cambio de peso o conganancia de peso

Cam

bio

de p

eso

desd

e el

val

or in

icia

l (kg

)

N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

El 68% de los Pacientes que Completaron 3 Años de Tratamiento Presentaban Pérdida de Peso y Reducción de

HbA1c

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

1510%

68%

6%

16%

Cambio de HbA1c desde el valor inicial (%)

Cam

bio

de p

eso

desd

e el

val

or in

icia

l (k

g)

N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

Variación de HbA1c Estratificada en Cuartiles de Variación de Peso a los 3 Años

0.0IV +2.1 kg

III -3.3 kg

II-6.9 kg

I -12.8 kg

Cam

bio

de H

bA1c

desd

e el

val

or in

icia

l (%

)

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.; Kendall DM, et al. Presented at: 67th ADA Annual Scientific Sessions; June 22-26, 2007; Chicago, IL.

Liraglutida es un análogo de GLP-1humano, de una administración diaria

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

GLP-1 humano nativo

T½=1.5–2.1 min

Degradación de las enzimas por DPP-4

• Absorción lenta desde tejido subcutáneo

• Resistente al DPP-4• Larga vida media (T½=13 h)

homología de un 97% del amino ácido con el GLP-1 humano;

PK mejorado: unión albúmina por medio de acilación; formación de heptámetros

Ácido graso C-16 (palmitoyl)

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

7 9

36

Liraglutida

Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

DISEÑO DEL ESTUDIOBaseline 20 weeks 52 weeks

Inclusion criteria:BMI ≥30 and ≤40 kg/m2

Stable body weightAge 18–65 years

Exclusion criterion:Type 2 diabetes

Single blindLiraglutide 3.0 mg

Liraglutide 2.4 mg

Liraglutide 1.8 mg

Liraglutide 1.2 mg

Screening: Week –3

Placebo run-in:

Week –2

Placebo

Orlistat 120 mg ×3

Randomised, 20-week, double-blind, placebo controlled with a single-blind 84-week extension

PERDIDA DE PESO LIRAGLUTIDE 52 SEMANASWeeks of treatment

LS-m

ean

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

–8

–7

–6

–5

–4

–3

–2

–1

0

–9

–10

0

Treatment: Liraglutide 1.2 Liraglutide 1.8 Liraglutide 2.4Liraglutide 3.0 Orlistat Placebo

PERDIDA DE PESO 52 SEMANAS LIRAGLUTIDE

Liraglutide treatment (2.4 mg, OD):50% of patients lost >5% body weight

29% of patients lost >10% body weight

Liraglutide treatment (3.0 mg, OD):75% of patients lost >5% body weight

37% of patients lost >10% body weight

Weight loss of 5.8 kg compared to placebo*

Weight loss 3.8 kg greater than orlistat*

*p<0.005

Liraglutida- presión sistólica **p<0,001 y ***p<0,0001 vs valor inicial

** ***

26

LEAD 4, presentado originalmente como Poster 898 por Zinman et al en EASD 2008. Media±2SE

Reducción de peso prolongada a lo largo de 52 semanas con liraglutida

Liraglutida 1,8 mg/día

Liraglutida 1,2 mg/día

Glimepirida 4 mg/día

• La circunferenciade la cintura ha disminuido desde inicio de estudio en 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg

• La circunferencia de la cintura a aumentado en 0,4 cm con glimepirida (p<0.0001)

*** ***

***p<0,0001 vs valor inicial

52

LEAD 3, presentado originalmente como Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3.

La pérdida de peso con liraglutida aumenta con un IMC inicial más alto

Cam

bio

de

pes

o c

orp

ora

l (k

g)

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

Liraglutida 1,8 mg + met + SU Glargina + met + SU

IMC<25 25≤IMC<30 30≤IMC<35 IMC≥35

LEAD 5, presentado originalmente como Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159.

Liraglutida reduce la grasa visceral

Grasa visceral vs grasa subcutáneaCT scan

Cambio de la grasa corporalDEXA scan

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Cam

bio

de

la g

rasa

corp

ora

l,

kg (

%)

Liraglutida 1,2 mg + met Glimepirida + met

-1.6*(-1.1%*)-2.4*

(-1.2%*)

+1,1 kg(+0.4%)

Liraglutida 1,8 mg + met

-25

-20

-15

5

0

5

10

-10

Visceral Subcutánea

Cam

bio

del

porc

enta

je d

e gra

sa

(%)

-17.1 -16.4

-4.8 -7.8* -8.5*

+3.4

• 86% de la pérdida de peso corporal eran tejidos grasos (liraglutida 1,8 mg)

Los datos son una media±SEM; *p<0,05 frente a glim+met; n=160.LEAD 2 subestudio, presentado originalmente por Jendle et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A32.

6,2% – límite superior del rango normal

HbA

1cm

edia

na

(%)

Convencional*GlibenclamidaMetforminaInsulina

UKPDS

6

7

8

9

Años después de la aleatorización2 4 6 8 100

7.5

8.5

6.5

Objetivo de tratamiento

recomendado <7,0%†

8

6

7.5

7

6.5

Tiempo (años)0 2 3 4 51

ADOPTMetforminaGlibenclamida

Rosiglitazona

Deterioro del control glucémico a lo largo del tiempo

*Comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulina y/o meformina si FPG>15 mmol/L; † recomendaciones de la práctica clínica de la ADA. UKPDS 34, n=1704

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43