Diabetes Mellitus Tipo 2 (Epidemiologia-diagnostico-fisiopatologia)
Diabetes fisiopatologia
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FISIOPATOLOGÍA
Enfermedad compleja multifactorial:
Patología de DM2
Insulinoresistencia Función de Cél. Beta
Glucemia
Respuesta a la insulina
Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2
Adecuada Inadecuada
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad AGL
Resistencia a la Insulina
Insulinoresistencia
• Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las células.
• Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células• Como compensación, inicialmente se produce más
insulina.• Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e
hiperglucemia
Progresión de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia
Producción Insulina
Glucemia
Tiempo
No-diabetes
Pre-diabetes
DM2
Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.
Mecanismos celulares
• El receptor de insulina es tirosinkinasa– Autofosforilación– Fosforilación de proteínas IRS– Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su acción
corriente-abajo
• Internalización de RI• Degradación de IRS:
– Miembros de la familia de supresores de señalización de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Papel del adipocito: NEFA
• Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática
• Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG– Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilación
Ser/Tre de IRS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Adipocito: Citoquinas proinflamatorias
• Aumenta lipólisis….NEFA• Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR
– Humanos??• IL-6: Inhibe señalización de insulina por
aumento de expresión de proteínas SOCS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Adipocito: Adiponectina
• Acción por AMP kinasa– Suprime gluconeogénesis hepática– Captación de glucosa en músculo esquelético
ejercitado– Oxidación de AG– Inhibe lipólisis
• AMP-K se ha implicado en mecanismo de acción de MTF y posiblemente de TZD
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Falla de célula beta pancreática
• Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hiperglucemia
• En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico
NFκβ y actividad de IKK
• NFκβ se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (Iκβ)
• Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación– NFκβ transloca al núcleo– Participa en transcripción de genes involucrados en
respuesta inflamatoria
• Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de IRS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Defectos mitocondriales
• Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado
• DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeñas en músculo esquelético
• Co-activador-1 PPARγ está disminuído en sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM– Es factor de transcripción de genes involucrados en
oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Glucotoxicidad
• Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno– Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,
glutatión peroxidasa
• Hiperglucemia daña componentes celulares:– Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1
• En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia
– ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmente induce apoptosis de células B
Lipotoxicidad
• Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA• AG inducen secreción de insulina de forma
aguda, pero exposición mayor de 24h la inhiben
• GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se acumula Acil-CoA de cadena larga– Abre canales de K en célula B e inhibe secreción
de insulina
Lipotoxicidad 2
• Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2– Reduce la formación de ATP
• Apoptosis de la célula B– Síntesis de ceramida inducida por TAG– Generación de NO
Islotes de polipéptido amiloide
• Amilina: cosecretada con insulina (10-)• Función????
– Inhibe acción y secreción de insulina– Inhibe secreción de glucagón
• Agregados sugeridos como citotóxicos por producción de radicales
• Descritos como hallazgo postmortem
Amilina
• No se encuentra en todos los casos de DM• Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas
tempranas de la enfermedad?
Manifestaciones clínicas
Complicaciones