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1
Détermination du statut de HER2
dans les cancers du sein :
qu’avons-nous appris en 10 ans?
Anne Vincent-Salomon
Département de Biologie des Tumeurs et INSERM U830
Institut Curie
Paris
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PLAN
• Qu’est-ce qu’ERBB2/HER2 ? Mécanismes d’activation
• Détermination
– Méthodes (FISH/ SISH / CISH/ DISH)
– Scores et cas équivoques (score 2+)
• Contrôle de qualité et recommandations
• Stabilité du statut de ERBB2 au cours du processus métastatique
• Diversité des carcinomes HER2 amplifiés en fonction du statut des RO, du
stroma et du niveau d’amplification de ERBB2
• Paramètres de réponse aux Anti-HER2
• Perspectives 2
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ERBB2/ Neu/HER2
• Gène: oncogène, situé sur le chromosome 17q12
• Protéine = récepteur tyrosine-kinase trans-membranaire
4
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4
ACTIVATION de ERBB2/HER 2 dans les cancers
du sein
par amplification du gène
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Méthodes de détermination du statut de HER2
• Analyse du gène :
– Sur coupes tissulaires
• Sur un microscope à fluorescence: FISH
• En lumière optique,
– CISH ou en Dual ISH en une seule coupe
– SISH sur deux coupes (une pour le centromère du chr 17, une pour
ERBB2)
– Par PCR quantitative sur ADN extrait du bloc paraffine
• Analyse de la protéine par immunohistochimie • A ajuster sur le statut du gène
• Contrôle de qualité indispensable au long cours
6
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7
CISH
FISH
SISH
Inform Dual SISH
DNA probe (Ventana)
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8
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9
Score Marquage Indication Herceptin®
0 Absence de marquage ou < 10% de cellules
non
+ Marquage faible et incomplet de >10% de cellules
non
++ Marquage faible ou modéré et complet de > 10% de cellules
Oui seulement si amplification prouvée par FISH/CISH/SISH
+++ Marquage fort et complet de > 30% de cellules
oui
Wolff et al, JCO 2007
Définition des scores de l’immunohistochimie
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• Sur matériel fixé, par RT PCR quantitative
• Test commercial Oncotype DX®
• Détermination inexacte du statut de ERBB2
• seuls 10 des 28 cas 3+ sont considérés + par le test.
Signature moléculaire commerciale pour la
détermination du statut de HER2 ?
(Dabbs et al, JCO Nov 2011)
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• Sur matériel fixé, par RT PCR quantitative
• Test commercial Oncotype DX®
• Détermination inexacte du statut de ERBB2
• seuls 10 des 28 cas 3+ sont considérés + par le test.
Signature moléculaire commerciale pour la
détermination du statut de HER2 ?
(Dabbs et al, JCO Nov 2011)
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Calibration de la technique et
interprétation des marquages
• Conditions de réaction d’immunohistochimie calibrées sur le
statut du gène (FISH ou SISH) concordance > 95%
• Utilisation indispensable de témoins multi-tissulaires
au nombre de copies du gène HER2 connu.
• Contrôle de qualité interne et externe, importance du pré-
analytique
• Nombre de cas testés par an suffisants (250 cas)
• Interprétation adéquate des marquages (en fonction de
l’intensité du témoin du jour)Recommandations du GEFPICS, Annales de Pathologie 2011
Wolff et al JCO 2007
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Calibration de la technique et
interprétation des marquages
• Conditions de réaction d’immunohistochimie calibrées sur le
statut du gène (FISH ou SISH) concordance > 95%
• Utilisation indispensable de témoins multi-tissulaires
au nombre de copies du gène HER2 connu.
• Contrôle de qualité interne et externe, importance du pré-
analytique
• Nombre de cas testés par an suffisants (250 cas)
• Interprétation adéquate des marquages (en fonction de
l’intensité du témoin du jour)Recommandations du GEFPICS, Annales de Pathologie 2011
Wolff et al JCO 2007
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14
Témoins bloc multi-tissulaire (0, 2+, 3+)
• Faux négatifs rares si pré-traitement par la chaleur
3+
0
2+
À demander
à centre expert
ou à définir par FISH/SISH
Tumeur à 2 copies d’HER2
Glandes Normales
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Préparation des blocs témoins
Choix des zones d’intérêt
Forage blocs donneurs
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Canalaires
T1a, b (<1cm) 9%
< 2 cm 10 -15%
> 2 cm 20 -25%
grade I 5%
grade II 10-17%
grade III 29%
N- 9-20%
N+ 1-3: 16-21%
N+ > 4: 28%
Taux d’HER2 (3+) différents en fonction
des types histologiques et du stade
Autres types
Lobulaire < 5%
Tubulaire 0%
Médullaire, basal-like 0%
BRCA1 0%
BRCA2 6 %
Cancer inflammatoire 30%
Cancer du sein Homme 11% à 30%
Bartlett et al , JCO 2007
Penault-Llorca et al, 2008
Rodrigues et al JCO 2010
Ignatiadis Nat Rev Clin Oncol Janv 2012
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Variation de la proportion de cancers du sein
HER2 surexprimés entre 1996 et 2005
(Finlande)
(Koninki et al Br Can Res 2009)
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Bien identifier les cas équivoques
C’est à dire ceux à analyser par FISH/CISH
CAS 2+ (5 à 15% des cas):
Marquage complet
soit non uniforme soit faible
avec un marquage evident circonférentiel membranaire
>10% des cellules
Cas hétérogènes (exceptionnels <1% des cas)
Marquage complet et intense
de >10% et < 30 % des cellules carcinomateuses infiltrantes
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19
Surexpression modérée Score 2+ = 5 à 15% des cas
Pas d’amplification 70 à 85% des cas
Faible niveau d ’amplification:
15 à 30% des cas
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Surexpression hétérogène de HER2 : rare
• 1,4% des cas dans l’essai HERA (O Stoss et al)
• Moins de 1 cas par mois à l’Institut Curie (Cottu et al Annals of Oncology 2008)
• Evaluation du statut HER2 sur :
– Ganglions métastatiques axillaires et / ou
– Métastases viscérales.
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Iurisci et al, SABCS, 2009, poster n°6034
Carcinome canalaire infiltrant HER2 hétérogène
Biopsie initiale
Mastectomie
après chimiothérapie
et trastuzumab
HetHER2
Sélection sous traitement
des clones HER2 négatifs
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Stabilité du statut HER2 entre
tumeur primaire et métastase viscérale et /ou ganglionnaire
Métastase
HER2 3+
Tumeur
Primaire 3+
bronchique médullaire
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Étude Patientes Technique Concordance(%)
Edgerton et al. (2000) 93 FISH/IHC ±80
Gancberg et al. (2001) 100 FISH/IHC 93/94
Lower et al. (2001) 44 IHC ±90
Namer et al. (2000) 104 IHC 90
Tanner et al. (2001) 12 CISH/IHC 100/100
Vincent Salomon et al. (2002) 44 IHC81%
100% pour 3+
Gong Y (2005)60
43 RL et 17 MD FISH97%
98 RL1 94%MD
Tapia et al. (2007) 105 FISH 92.4
Umeroglu et al. (2008) 153 IHC/FISH 94.7
Stabilité HER2 entre
tumeur primaire et métastases
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avant
chimiothérapie
après
chimiothérapie
Surexpression de HER 2 stable
après chimiothérapie ou
ttt anti HER2 si reliquat tumoral
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Tumeur mammaire
avant traitement
Reliquat après traitement
Herceptin® en néoadjuvant
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Marchio et al J Pathol, 2008
Kalleoniemi et al, Am J Pathol 2004
Staaf et al Br Can Res 2010
Amplicon d’HER2 sur le chr 17q
85kbHER2
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27Co-amplification du centromère chromosome 17 et HER2
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Autres amplicons associés à l’amplification d’ HER20
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0
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40
20q13.31
ZNF217
17q12ERRB2/HER2
17q21.32 Topo2A
17q23.3 PPM1D, BCAS3
11q13.5
CCND1
11q13.3
8p12FGFR1/PPAPDC1B
8q24.1
MYC
(Vincent-Salomon Clin Can Res 2008; Burkhardt Br Can Res and TTT, 2009 Jonsoon Br Can res 2010; Staaf Br Can Res 2010)
CHR 1716 19 2012 13 14 15 222118
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Altérations génomiques des carcinomes HER2
Guedj et al
Oncogene 2011
Incluant les HER2 3+
RO- et les
HER2 3+/ RO+
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30
Anomalies de nombre du centromère du chromosome 17 :
4 centromères et 4 copies de HER2
![Page 31: Détermination du statut de HER2 dans les cancers du seinepathologies.com/sem/Sein1204/HER2.pdf · ERBB2/ Neu/HER2 • Gène: oncogène ... Score Marquage Indication Herceptin® ...](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022613/5b9e1ff309d3f253238d7241/html5/thumbnails/31.jpg)
Sorlie et al, PNAS 2001
RO - RO +
Basal-like Luminal B , C, Luminal A
HER2 15%
Deux grands groupes de carcinomes HER2
En fonction du statut des RO
HER2
Mutations de p53
• > 90% basal-like
• 75% HER2/ RO-
• 5% luminal grade 1De Cremoux, JNCI 1999
Vincent-Salomon, Br Cancer Res 2007
Manié et al, Cancer Research 2009
![Page 32: Détermination du statut de HER2 dans les cancers du seinepathologies.com/sem/Sein1204/HER2.pdf · ERBB2/ Neu/HER2 • Gène: oncogène ... Score Marquage Indication Herceptin® ...](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022613/5b9e1ff309d3f253238d7241/html5/thumbnails/32.jpg)
Stroma non lymphoïde
Carcinome HER2 : différents types de stroma
Stroma lymphoïde
![Page 33: Détermination du statut de HER2 dans les cancers du seinepathologies.com/sem/Sein1204/HER2.pdf · ERBB2/ Neu/HER2 • Gène: oncogène ... Score Marquage Indication Herceptin® ...](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022613/5b9e1ff309d3f253238d7241/html5/thumbnails/33.jpg)
Prédiction de la réponse aux anti HER2
• Statut HER2 déterminé par IHC ou HIS : très bon marqueur prédictif négatif
HER2 0/1+ pas de traitement anti HER2
• 44 à 50% des HER2 (3+)
Pas de réponse au anti HER2
Vogel et al, 2002, Slamon et al, 2001, Yu et al, 2000
Seidman et al JCO 2008
Esteva et al Nat Rev Clin Oncol 2010
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Différents niveaux d’amplification d’HER2
Fort niveau d’amplification >10 copies) Faible niveau d’amplification (6-10 copies)
Sur 50 patientes, 56% de pCR Sur 27 patientes, 22% de pCR
Arnould et al, Clin Can Res 2007
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src
PTEN
p85
p110
RAS
Apoptose Prolifération Angiogénèse
SOS
IRS1
Tyrosine Kinase
src
RAF
MEK1/2
p27Cyclinecdk2
dégradation
de p27 p27
P
Akt
GRP
MAP Kinase
p27
Mutations
Dans 22 à 33% des cas
HER2 RO+
Délétions
Dans 30 à 45% des HER2
Méchanismes de non réponse aux anti-HER2
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Altérations de PTEN
• PTEN (Chr 10q23)
• Délétion de PTEN dans les carcinomes HER2 ~ 30 à 45%
• Expression diminuée dans 8 à 50%
PTEN - PTEN +
Nagata et al Cancer Cell 2004
Tokunaga et al Br Can Res and TTT 2007
Berns et al, Cancer Cell 2007
Méchanismes de non réponse au Trastuzumab ®
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Conclusions : en 10 ans
qu’avons-nous appris sur les carcinomes HER2 (3+) ?
– 9 à 30% des cancers infiltrants (stade et type histologique)
– Cancers HER2 = Plusieurs entités (RO+ / RO-; Stroma inflammatoire ou
non)
– Réponse aux anti-ERBB2 :
– fonction du niveau d’amplification du gène
– fonction des altérations moléculaires associées
» Autres amplicons (CCND1, sur le 20q, le 11q, le 17q…)
» Mutations de p53, PI3KCA, PTEN …
– Importance de la calibration et du contrôle de qualité de la technique de
détermination du statut de HER2
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Transposition en pratique clinique de la
classification moléculaire
Luminal A Luminal B Triple-zéro/ basal-like
RO- RP- ERBB2-
Proliferation Ki67 haut
Haut grade
Alterations chromosomiques
Alterations BRCA1
mutations TP53
RO+ Ki67 >14%
Haut grade
CCND1 , chr 8p, 17q, 20q
Mutations TP53
ERBB2 + possible
RO+
Bas grade
Ki67<14%
1q+, 16q-
BCL2 +
ERBB2-
ERBB2
RO-
ERBB2
3+
Haut
grade