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1
Variación genética en el genoma
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
Genoma
humano
vs
Genomas
humanos
¿A quién representa el genoma humano?
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2
G
C
Variación genética humana
Polimorfismo
vs
mutación
Variación genética
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3
Especiación
Aislamiento
reproductor
Árbol de la vida
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4
Frecuencia
Alélica
Tiempo
1
0
gen.4Nt 1
1/
Naturaleza de los SNPs:
Teoría neutralista de la evolución molecular
El polimorfismo es un estado transitorio
en el proceso de fijación de alelos
neutros
Motoo Kimura
Teoría neutralista de la evolución molecular
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5
SNPs
Naturaleza y Clasificación
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
•Cambio de un nucleótido
•Transversión-Transición | Indel
•Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – >
Simple Nucleotide Polymorhism
•SNP codificante
•Sinónimo
•No sinónimo o remplazamiento
•SNP no codificante
Variación heredable del genoma humano
SNPs
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
Single Nucleotide
Polymorphism
SNPs
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6
Variación heredable
del genoma humano
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
SNPs
Variación fenotípica
Variación genética humana
Fenotipo = Genética + Ambiente
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7
Base genética de la
individualidad humanaA G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
Representatividad
Información disponible
Se han posicionado en el GH más de 11
millones de SNP
~50% de las diferencias en DNA son
debidas a uno o pocos nucleótidos
En promedio dos personas difieren en 3
millones de nucleótidos
Interés
Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la
diabetis o la enfermedad mental
Significado de la variabilidad genética humana
SNPsSingle Nucleotide Polymorphism
Variación genética humana
Niveles de descripción de la variación genética en el genoma
SNPs BRCA2
Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Individual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
Individual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
Individual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
Individual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
one-dimensional: SNP
multi-dimensional: Haplotype
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8
SNPs
HLA
Distribución heterocigosidad Cromosoma 6
(2001 Nature 409: 928-941)
Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el
genoma humano
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T C T G C G C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C G
A G A G T T C T G C T C G
A G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C G
A G G G T T A T G C G C G
A G G G T T A T G C G C G
SNPs
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9
Desequilibrio de ligamiento (D’ Lewontin)
B1 B2 Total
A1 p11 = p1q1 + D p12 = p1q2 - D p1
A2 p21 = p2q1 - D p22 = p2q2 + D p2
Total q1 q2 1
D’ = D / Dmax
SNPs
DAB = pAB - pApB
rAB = D2/ (pA(1-pA) pB(1-pB))
SNPs
Desequilibrio de ligamiento
B1 B2 Total
A1 9 1 10
A2 2 4 6
Total 11 5 16
D = 0,5625 – 0,625 x 0,6875 = 0,1328
p1^ = n1. /2n = 10 / 16 = 0,625
q1= n.1 /2n = 11 / 16 = 0,6875^
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10
Recombinación y
Desequilibrio de
ligamiento
Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el
genoma humano
SNPs
DAB (t + 1) = (1 – c) DAB (t )
Desequilibrio de ligamiento
Distribución del DL a lo largo del gen de la lipasa lipotroteína humana
(LPL). 66 SNPs en apr. 10 kb de 142 cromosomas
Bloques de
ligamiento o
Tag SNPs
SNPs
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11
Estructura multidimensional de los Haplotipos
The empirical
space:
Data
desideratum
SNPs
Human genetic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3
Secuence
individual 1
Secuence
individual 2
...
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
Disequilibrium
among SNPs
Estimation of frequencies
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12
5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn
Análisis estructura haplotípica 500 kb
de 103 SNPs comunes (>5%)
Bloque 1
76% GGACAACC
18% AATTCGGG
Bloque 1
76% GGACAACTC
15% AATTCGGTG
3% AATTCGGCG
Tag SNP
5q31
•65-85 % del genoma humano puede
estar organizado en bloques
•Unos pocos SNPs en un organismo
marcan un haplotipo.
•Con sólo estudiar 300000-600000 tag
SNPs de los 10 millones de SNPs
basta para identificar eficientemente los
haplotipos del genoma humano.
Análisis estructura haplotípica 500 kb
de 103 SNPs comunes (>5%)
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13
Estructura de la variación genética
5q31
Tamaño medio de
los bloques
•Africanos: 11 kb
•Caucásico: 22 kb
•Asiáticos: 22 kb
•51% bloques 3 continentes
•72% bloques 2 continentes
•28% bloque 1 continente (90% África)
Estudio de 929 bloques
haplotípicos de África, Asia y
Europa
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14
•Dos partes de genoma
humano
•Recombinación
•No recombinación
•Cada genoma individual es
un mosaico de bloques
haplotípicos, que explica un
30% de la variabilidad total
•El individuo, más que las
poblaciones, deber ser el
foco de los estudios de
variación genética
Linkage Disequilibrium
Linkage blocks
Recombination
Hotspot
Associated Sites
TagSNPs
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15
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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16
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. 270 muestras de DNA diferentes
grupos étnicosAfricano (YRI)
Asiático (CHO y JPT)
Europeo (CEU)
2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y
comunes (Minor Freq Allele, MFA >
0,05)
3. Estructura haplotípica
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye
-> el mapa haplotípico del genoma humano
SNPs
Fase I
1. 270 muestras de DNA diferentes
grupos étnicosAfricano (YRI)
Asiático (CHO y JPT)
Europeo (CEU)
2. >3.100.000 SNPs
3. Estructura haplotípica
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye
-> el mapa haplotípico del genoma humano
El proyecto HapMap: catálogo de la
variación haplotípica humana
Fase II
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17
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos
étnicos
2. Selección TagSNPs estudio asociación ->
Potencial para Whole Genome Association
studies
3. Evaluación significación estadística e
interpretación resultados
4. Estudio de los alelos menos comunes
5. Estudio variación estructural
6. Farmacogenómica
Aplicaciones biomédicas
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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18
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
Bases de datos de variación genética
Online Mendelian
Inheritance in Man
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/que
ry.fcgi?db=OMIMCatalog of human genetic
and genomic disorders
International HapMap
Project
http://www.hapmap.org
Personalized
Genomes: J. Watson’s
genome
http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi-
perl/gbrowse/jwsequence/
Entrez dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/S
NP/
Database of Genotype
and Phenotype
http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap
MamPol
DPDB
http://mampol.uab.cat
http://dpdb.uab.cat
Human Genome
Variation Database
http://hgvbase.cgb.ki.se/
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19
La edad de
oro del estudio de la variacióngenética
Human genetic & phenotypic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3
Secuence
individual 1
Secuence
individual 2
...
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
...
Disease
1
Healthy
Phenotype
Estimation phenotypic effect
Association studies:
Phenotpyic effect of SNPs
Genotype
...
Trait i
x2
x1
Cervical
Cancer
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20
BioBanks: Studies of cohorts at a great scale
•deCODE (Islandia)
•Estonia
•Germany
•Canada
•Japan
•China
USA
Variabilitat genètica, CNV
Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs
CNVsCopy Number Variations