Depresion refractaria jmoizeszowicz apsa 2014

$: Depresion refractaria jmoizeszowicz apsa 2014$
EVIDENCIAS FARMACOLÓGICAS

EN LA DEPRESIÓN REFRACTARIA

Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA.

www.juliomoizeszowicz.com.ar

¿Cambio de Antidepresivos

y/o potenciación?

http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz

O B J E T I V O S

1. Conocer, desde la evidencia psicofarmacológica (estudios clínicos + juicio crítico), el tratamiento de la Depresión cuando falla el “antidepresivo de primera línea”.

2. Evaluar los predictores, que existen en la actualidad para el Tratamiento Psicofarmacológico de la Depresión Resistente, a través de estudios de morbilidad, de genética, de epigenética y de neuroimágenes.

3. Verificar, desde la evidencia médica, los nuevos conceptos de la conectividad cerebral y de los psicofármacos con acción multidiana (multitarget) en el tratamiento de la Depresión Resistente.

Long-term

treatment of

depression

David Kupfer MD

Pages 28-34

VOLUME 52.

SUPPL5

May 1991

Recuperación

completa Remisión

Depresión

Subsindrómica

Respuesta

Recurrencia Recaída

Normalidad

David J. Kupfer

Profesor Universidad de Pittsburgh

Director de la Task Force DSM-5

Graciela, de 29 años con tratamiento desde hace ocho

meses, no a logrado su recuperación funcional y

comienza a experimentar la reaparición de los síntomas de

comienzo (pérdida de interés, humor deprimido,

irritabilidad)

¿Cómo podría ser clasificado su estadio?

1) Respuesta

2) Remisión

3) Recaída

4) Recurrencia

5) Recuperación

6) Resistencia

1) Respuesta

2) Remisión

3) Recaída

4) Recurrencia

5) Recuperación

6) Resistencia

3) Recaída

Graciela, de 29 años con tratamiento desde hace ocho

meses, no a logrado su recuperación funcional y

comienza a experimentar la reaparición de los síntomas de

comienzo (pérdida de interés, humor deprimido,

irritabilidad)

¿Cómo podría ser clasificado su estadio?

…Reacción frente a la

pérdida de una persona

amada o de una

abstracción sin

perturbación del

sentimiento de sí

mismo…

Melancolía …Una rebaja en el sentimiento de sí mismo, que se exterioriza por una cancelación del interés por el mundo exterior, ….

296.99 : Tr .de Desregulación Destructiva

del estado de ánimo (ira, irritabilidad, agresividad)

300.40: Tr. Depresivo Persistente

(Distimia)

625.40: Tr. Disfórico Premenstrual

293.83:Tr. Depresivo Debido a Otra

Afección Médica

296.00 : Tr. de Depresión Mayor

…Duelo persistente con

anhelo y nostalgia por el

desaparecido (hasta 12 meses

después)…

…Sentimiento de no valer para

nada y desprecio de uno mismo…

309.89: Trastorno de Duelo

Complejo resistente

Trastornos

depresivos

Duelo

Depresión

Mayor

En amarillo: nueva

nomenclatura depresiva del

DSM 5.

http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=UeBkZJ5GttAcEM&tbnid=Q7Ru0lph0-2l6M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.artesuniversales.com/?p=2730&ei=Rn5AU_eaDoTk0QGxnoDgCg&bvm=bv.64125504,d.dmQ&psig=AFQjCNEdHJ_vO1KSsDBzhBGdE2BeJxjnqw&ust=1396821916785135

…Reacción frente a la

pérdida de una persona

amada o de una

abstracción sin

perturbación del

sentimiento de sí

mismo…

Melancolía …Una rebaja en el sentimiento de sí mismo, que se exterioriza por una cancelación del interés por el mundo exterior, ….

296.99 : Tr .de Desregulación Destructiva

del estado de ánimo (ira, irritabilidad, agresividad)

300.40: Tr. Depresivo Persistente

(Distimia)

625.40: Tr. Disfórico Premenstrual

293.83:Tr. Depresivo Debido a Otra

Afección Médica

296.00 : Tr. de Depresión Mayor

…Duelo persistente con

anhelo y nostalgia por el

desaparecido (hasta 12 meses

después)…

…Sentimiento de no valer para

nada y desprecio de uno mismo…

309.89: Trastorno de Duelo

Complejo resistente

Trastornos

depresivos

Duelo

Depresión

Mayor

Manual de Diagnóstico … pero aún faltan …

Las “Guías”con Evidencia en: 1. ¿Comienzo del tratamiento con AD en

Duelo y/o Depresión? 2. ¿Predictores de Comorbilidad?:

ej.: Eventos cardíacos. 4. ¿Predictores de Respuesta a los

Tratamientos Psicofarmacológicos? ej: o Tests genéticos: - 5-HTTLPR (Serotonin Transporter Linked

Polymorphic Region)

- BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)

o Neuroimágenes: ej RMNf , RMNe, etc.

o Tests de estudios de la personalidad.

http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=UeBkZJ5GttAcEM&tbnid=Q7Ru0lph0-2l6M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.artesuniversales.com/?p=2730&ei=Rn5AU_eaDoTk0QGxnoDgCg&bvm=bv.64125504,d.dmQ&psig=AFQjCNEdHJ_vO1KSsDBzhBGdE2BeJxjnqw&ust=1396821916785135

DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE

Aparece refractariedad al tratamiento luego de un período de tiempo.

Existe buena adherencia o compliance.

Existe un correcto diagnóstico de las comorbilidades médicas y psiquiátricas.

No existe remisión ó falta la recuperación funcional: (sentimiento de sentirse bien la mayor parte del tiempo, satisfacción con la vida y tener la sensación general de haber recuperado el bienestar y el control emocional de la misma).

No mejora el tratamiento después de administar dos o más antidepresivos (en dosis terapéuticas y durante el tiempo adecuado).

¿SEGÚN SU EXPERIENCIA en que momento considera

que el paciente con Depresión Mayor, en tratamiento

antidepresivo (segundo ó más antidepresivos en dosis óptimas-

adecuadas), se encuentra en fase resistente y es necesario

cambiar la estrategia farmacológica?

Después que realizó tratamiento durante:

1) 2 meses

2) 3 meses

3) 4 meses

4) 5 meses

5) 6 meses

6) 7-9 meses

7) 10-12 meses

ANTIDEPRESIVOS clasificación por acción farmacológica

Citalopram

Escitalopram

ISRS (Irss) Inhibidores Selectivos Recaptación Serotonina

Sertralina

*Vilazodone&

*Vortioxetine&

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

ISRS-NA (Duales) Inhibidores Selectivos Recaptación Ser/NA

Desvenlafaxina

Duloxetina

Venlafaxina *Levomilnacipran

Milnacipran

NaSSAs Moduladores de Serotonina y Noradrenalina

(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressives)

Mirtazapina

SARI Moduladores de la Serotonina

(Serotonin-2 Antagonist-Reuptake Inhibitors)

Nefazodone Trazodone ISRDA-NA Inhibidores de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina

Amineptino Bupropión

Agonistas Melatoninérgicos (M1, M2)

Agomelatina

SSRE Potenciadores de Serotonina y Dopamina

(Selective Serotonin Reuptake Enhancer)

Tianeptina

TRICÍCLICOS Y CUATROCÍCLICOS

Amitriptilina, Clorimipramina, Doxepina, Desimipramina, Imipramina,

Maprotilina, Nortriptilina

IMAO

Inhibidores selectivos irreversibles / reversibles de MAO A/B Fenelzina, Isocarboxazida, L-deprenyl, Moclobemida, Rasigilina,

Tranilcipromina

* en EE.UU. & ISRS + Agonista 5-HT1A

“PRIMERA LÍNEA”

Atlas of Psyc Phar; Shiloh, Informa Healthcare Edition UK, 2006

FÁRMACOS MULTIDIANA ó MULTITARGET

1. Ocupación parcial de receptor DA

2. Agonismo 5-HT1A

3. Antagonismo 5-HT2A, 5-HT2C

4. Inhibición recapt. NA

5. BDNF

DA

EJ.: QUETIAPINA

ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO

ANTI- GLUTAMATÉRGICOS

ANTI-GLUCO-CORTICOIDES

INHIBIDORES DE TRIPLE REUPTAKE (NA, 5-HT, DA)

ANTAGONISTAS NEUROKININA 1

ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS

FÁRMACO LABORATORIO MEC. DE ACCIÓN

Mifepristone Corcept

Therapeutics

ACTH III

FASE

AZD6765 AstraZeneca NMDA IIb

Esketamine Janssen II

Mecamylamine Targacept Antagonista nicotínico II

Aprepitant Merck Neurokinina1

(sustancia P) II

Nature Reviews. Drug Discovery, Volume 12, June 2013, 415

GLYX-13 Naurex NMDA (glicina) II

RG1578 Roche mGluR2 II

RG7090 Roche mGluR5 II

Bicifadine Dov NA, 5-HT, DA II

Teosofensine Neurosearch NA, 5-HT, DA III

CLASIFICACIÓN

NMDA

ANTI- GLUTAMATÉRGICOS

Kendler, y col.: “The interaction of stressful life…” Arch G Psychiatry, 2005; 62: 529-535

9

8

7

6

5

4

3

2

1

Hombres alelo

corto-largo

Mujeres alelo

corto-largo

Hombres alelo

corto-corto

Mujeres alelo

corto-corto

PREDICTORES DE DEPRESIÓN MAYOR Genéticos: Transportador de 5-HT (n: 549, ADN de células bucales)

Epigenéticos: Estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN

Sin Eventos

estresantes

Con Eventos estresantes

el mes anterior

CONECTIVIDAD CEREBRAL (RMNf)

Anatómica o Estructural:

Estudia la red de conexiones físicas de conjuntos de neuronas enlazadas (red sináptica) así como sus atributos biofísicos estructurales asociados.

Funcional: Es la dependencia temporal de los patrones de actividad neuronal de regiones cerebrales anatómicamente separadas. Puede verificarse en regiones cercanas y conectadas y entre regiones que no están directamente unidas por haces neuronales (se mide por el porcentaje de la señal de oxígeno: BOLD, blood oxygen level dependent).

PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA

Proal E. “Neurociencia cognitiva”, Redolar, 2013 . Bioimagen I. Med. Computacional Priíncipe Felipe

Sincronización

temporal bilateral

de ambos

componentes

fronto -parietales

Fronto-

parietal

derecho

Fronto-

parietal

izquierdo

RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR funcional (ej.: normal c/estimulación auditiva)

Derecho Izquierdo

ampl

itud

fase

frecuencia


Iglesia Vayá M.: “Conectividad cerebral…”;www.nitcr.org/C. de excelencia Imagen Biomédica, Barcelona, 2013

Buena respuesta antidepresiva:

Activación de corteza cingulada

Fu C. et.al. “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“

Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83

PREDICTOR DE RESPUESTA A LOS ANTIDEPRESIVOS: Resonancia Magnética Nuclear Cerebral funcional (RMNf)

Mala respuesta antidepresiva:

Activación de la amígdala, estriado y

corteza cingulada

1. Incremento de dosis del antidepresivo

2.Cambio del antidepresivo

3.Combinación con otro antidepresivo

4.Potenciación *

TRATAMIENTO DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE I F

arm

aco

lóg

ico

s

TRATAMIENTO DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE II

Agregado de fármacos o precursores, que sin ser antidepresivos per se, potencian su acción y pueden revertir la ineficacia ó la eficacia parcial de un tratamiento con antidepresivos en curso P

OTE

NC

IAC

IÓN

*

5. Modafinilo

6. Agonistas 5-HT1 (buspirona)

7. Dopaminérgicos (pramipexol)

8. Folatos, Ac. Grasos,

SAMe.

9. Estimulantes

1. Litio

2. Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina,

quetiapina, risperidona,

ziprasidona)

3. Hormonas Tiroideas

4. Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina)

ARGENTINA (en preparación) AUSTRALIA

MUNDO REAL:

LAS GUÍAS “RESUENAN” con los

SISTEMAS DE SALUD MENTAL de CADA

PAÍS:

- Estatales

- Privados

- Mixtos

Cuando las “Guías” se refieren a Evidencia Psicofarmacológica, se puntualizan los siguientes

conceptos:

CALIFIQUE SU CONOCIMIENTO PERSONAL ACERCA DE ESTOS TEMAS:

1) Ninguno 2) Escaso 3) Suficiente

a) Evidencias A, B, C, D.

b) Estudios randomizados y de meta-análisis.

c) “Odds-ratio”.

d) “NNT” .

e) “NNH” .

EVIDENCIAS MÉDICAS

Dos o más Estudios Clínicos Controlados Randomizados, doble ciego, con una n considerable (≥ 100) o meta-análisis con un Intervalo de Confianza estrecho.

A)

Un estudio Estudio Clínico Controlado Randomizado, doble ciego, con n ≥ 50 o meta-análisis con un Intervalo de Confianza amplio.

B)

Estudios abiertos, series de casos y, otros tipos de estudios, que no cumplen los arriba descriptos.

C)

Consenso de expertos. D)

Litio + AD

Litio + Placebo

SIN Remisión depresiva (n)

CON Remisión depresiva (n)

ODSS RATIO

Chance o probabilidad entre el “grupo tratado” y el “grupo control”: Es el cociente o relación entre estas 2 incidencias.

ODDS RATIO = (a.b)

(c.d)

131 x 53

138 x 24

6.943

3.312 = = 2,09 =

(a)

(c)

131

138

(b)

(d)

53

24

Litio n/n

Control n/n

Heninger et al (1983) Kantor et al (1986) Zusky et al (1988) Schöpf et al (1989) Browne et al (1990) Stein and Bernadt (1993) Joffe et al (1993) Katona et al (1995) Baumann et al (1996) Nierenberg et al (2003)

5/8 1/4 3/8

7/14 3/7

2/16 9/17

15/29 6/10 2/18

0/7 0/3 2/8

0/13 2/10 4/18 3/16 8/32 2/14 3/17

0,01 0,1 1 10 100 1000

A favor Placebo

A favor Litio

TOTAL 53/131 24/138

2,09

Meta-análisis:

AD+Litio Vs. AD+Placebo

Depresión Resistente

Olanzapina Placebo

Resultados esperados en 5 pacientes

Sedac. Sedac.

Sedac. No

Sedac. No

Sedac. No

No No

Depresión Resistente

ATD + Litio ATD solo

Resultados esperados en 5 pacientes

R R

R NR

NR NR

NR NR

NR NR

Número de pacientes a tratar para obtener la mejoría observada

NNT: (Number Needed To Treat)

Cocientes bajos son mejores

Tasa de Respuesta

40 % 20 %

= 5 100

40 - 20 NNT =

Respuesta ATD + Li - Respuesta ATD solo

100

Cocientes altos son

peores

Tasa de Sedación

80 % 30 %

= 2 100

80 - 20 NNH =

Sedación Olanzapina - Sedación del placebo

100

Número de pacientes a tratar para obtener “ese” efecto adverso

NNH: (Number Needed To Harm)

Permiso de venta en el mercado farmacéutico (FDA) según el NNT (Número de pacientes a tratar para obtener la mejoría observada)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

15

> 20

100

50

33

25

20

17

14

13

11

10

7

< 5

Imposible de lograr

Aprobaciones por la FDA

Alternativas no utilizables

Ventaja en % NNT Implicaciones clínicas

Aspirina vs. placebo 44 %: NNT 2

Antidepresivos vs. placebo 30 %: NNT 3

AD + Li vs. AD solos 40 %: NNT 5

Trastornos psicóticos

n= 22 293

Zimmerman y col. 2002; 159: 469-473 2006; 163: 148-150

Trastorno Bipolar

n= 31 315

Abuso de sustancias

n= 17 (6 m. antes)

117 Ideación suicida

n= 2

115

Distimia

n= 1 36

Tr. Borderline

n= 1 37

Comorbilidades Eje I

n= 2 38

Tr. de ansiedad

n= 74

41

Síntomas severos

n= 159 134

n= 346

Depresivos “ideales”

Incluidos para estudios 29

Depresión < 4 sem

n= 1 40

Depresión > 24 meses

n= 7 29

¿Cómo se consiguen pacientes para los estudios

“Doble Ciego Randomizado”(DCR)?

Trastornos psicóticos

n= 22 293

Zimmerman y col. 2002; 159: 469-473 2006; 163: 148-150

Trastorno Bipolar

n= 31 315

Abuso de sustancias

n= 17 (6 m. antes)

117 Ideación suicida

n= 2

115

Distimia

n= 1 36

Tr. Borderline

n= 1 37

Comorbilidades Eje I

n= 2 38

Tr. de ansiedad

n= 74

41

Síntomas severos

n= 159 134

n= 346

Depresivos “ideales”

Incluidos para estudios 29

Depresión < 4 sem

n= 1 40

Depresión > 24 meses

n= 7 29

¿Cómo se consiguen pacientes para los estudios

“Doble Ciego Randomizado”(DCR)?

RECUPERACIÓN FUNCIONAL “Ser capaz de cumplir con las responsabilidades habituales”

• Sentirse bien la mayor parte del tiempo

• Sentir satisfacción con la vida

• Sensación de control emocional

• Sensación general de bienestar

• Actitud positiva ante la vida

Frente al paciente, que sigue sintomático,

¿Cuál de los siguientes estrategias fármacológicas elige como primera elección, para

combinar con el antidepresivo?

1) Cambio de clase de antidepresivo

2) Combinación con otro antidepresivo

3) Litio

4) Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina,

risperidona, zyprasidona)

5) Hormonas Tiroideas

6) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina)

7) Modafinilo

8) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol)

9) Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)

Frente al paciente, que sigue sintomático , pero no tuvo éxito con su anterior elección:

¿Cuál de las siguientes estrategias fármacológicas elige como segunda elección,

para combinar con el antidepresivo?



3) Litio

4) Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina,

risperidona, zyprasidona)



7) Modafinilo

8) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol)

9) Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)

2. CAMBIO DE

ANTIDEPRESIVO

DEPRESIÓN RESISTENTE

4ta. OPCIÓN

Tranilcipromina 10-60 mg

Venlafaxina +

Mirtazapina (15-45 mg)

CAMBIO a:

COMBINACION

n: 109

1ra. OPCIÓN

n: 2.876

Citalopram (20-60 mg,12 sem.)

AD en uso +

Litio (450-900 mg)

AD en uso +

T3 (25-50 mg)

3ra. OPCIÓN

Nortriptilina 25- 150 mg

Mirtazapina 15-60 mg

CAMBIO a:

POTENCIACIÓN

n: 377 n: 1.439

2da. OPCIÓN

T. cognitiva

Venlafaxina 37.5-375 mg

Bupropion 150-400 mg

Sertralina 50-200 mg

CAMBIO a:

POTENCIACION

Citalopram + Bupropion

Citalopram + Buspirona

Citalopram + T. cognitiva Wisniewski L: “Acceptability of second-step....,

American J . Psychiatry, 2007; 164: 753-760

0 -2 -1 1 2

Altamura et al. 1989 Amore et al. 1989

Aminen et al. 1992 Byrne. 1989

de Jonge et al. 1991 de Wilde & Doogan. 1982

Dick & Ferrero. 1983 DUAG. 1986 DUAG. 1990

Feighner et al. 1989 Geretsegger et al. 1995

Ginestet. 1989 Guelfi et al. 1983

Gut et al. 1984 Kasper et al. 1990

Klok et al. 1981 Laursen et al. 1985 Manna et al. 1989 Moller et al. 1993

Nathan et al. 1990 Nielsen et al. 1991

Ottevanger. 1995 Staner et al. 1995

Stuppaeck et al. 1994 Timmerman et al. 1987

A FAVOR DE TRICÍCLICOS A FAVOR DE IRSS

META-ANÁLISIS: TRICÍCLICOS Vs. IRSS

25 ESTUDIOS: Tricíclicos son

“mejores” •Alta tasa de

discon-tinuación por efectos adversos

Tasa

de

Res

pu

esta

an

tid

epre

siva

(%

)

Venlafaxina (8.659)

Duloxetina (2.143)

Milnacipran (1.083)

Mianserina

(1.292)

Mirtazapina

(2.653)

100

80

60

40

20

0

Papakostas, M: “Are Antidepressant Drugs That Combine Serotonergic and Noradrenergic Mechanisms of Action More

Effective Than the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Treating Major Depressive Disorder?

A Meta-analysis of Studies of Newer Agents”, Biol Psychiatry 2007; 62:1217-1227

META-ANÁLISIS: ISRS Vs. DUALES (93 ECR, n=17.036)

Total: Duales e IRSS

(17.036)

DUALES ISRS

Duales mejores que ISRS: NNT 10

3

1

2

0

Esca

la d

e C

alid

ad d

e

Vid

a d

e la

OM

S (W

HO

QO

L)

Desvenlalafaxina 50 mg/d (n:314)

Desvenlafaxina 100 mg/d (n:418)



Placebo (n:1.028)

De buen ánimo

Calmo / Relajado

Activo Fresco / Descansado

Interesado en las

actividades

META-ANÁLISIS CALIDAD DE VIDA: DUALES (Desvenlafaxina Vs. Placebo)

Desvenlafaxina Vs. Placebo: *p<0.05; **p<0.01, ***p<0.001

Papakostas, M: “Are Antidepressant Drugs ….”, Biol Psychiatry 2007; 62:1217-1227

*** *** *** *** *** *** *** ***

*** *** *** ***

*** *** ** *

** *** *** ***

¿Cuál de los siguientes fármacos considera que tiene mayor nivel de evidencia psicofarmacológica?



3) Litio

4) Antipsicóticos Atípicos: aripiprazol, olanzapina, quetiapina

5) Antipsicóticos Atípicos: risperidona, olanzapina, zyprasidona



8) Modafinilo

9) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol), Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)

¿Cuál de los siguientes fármacos considera que tiene mayor nivel de evidencia psicofarmacológica?



3) Litio

4) Antipsicóticos Atípicos: aripiprazol, olanzapina, quetiapina

5) Antipsicóticos Atípicos: risperidona, olanzapina, zyprasidona



8) Modafinilo

9) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol), Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)

4) Antipsicóticos Atípicos : aripiprazol, olanzapina, quetiapina

3.COMBINACIÓN

ANTIDEPRESIVOS


Trivedi MH: “ Medication augmentation after failure of SSRIs..”, New E J Medicine 2006; 352: 1243-52

Pro

ba

bili

da

d d

e R

em

isió

n

POTENCIACIÓN: Citalopram + Buspirona (n: 279, 60 mg/d)

Citalopram + Bupropion (n: 286, 400 mg/d)

Semanas de tratamiento

Citalopram + Buspirona

Citalopram + Bupropion XL

Remisión 30%

POTENCIACIÓN

4.1 LITIO


POTENCIACIÓN con LITIO

Heninger et al (1983) Kantor et al (1986) Zusky et al (1988) Schöpf et al (1989) Browne et al (1990) Stein and Bernadt (1993) Joffe et al (1993) Katona et al (1995) Baumann et al (1996) Nierenberg et al (2003)

5/8 1/4 3/8

7/14 3/7

2/16 9/17

15/29 6/10 2/18

Litio n/n

Control n/n

0/7 0/3 2/8

0/13 2/10 4/18 3/16 8/32 2/14 3/17

0,01 0,1 1 10 100 1000

A favor de Placebo

A favor de Litio

23,57 3,00 1,80

27,00 3,00 0,50 4,88 3,21 9,00 0,58

(1,00 a 556,08) (0.09 a 102,05) (0,21 a 15,41) (1,35 a 541,57) (0,35 a 25,87) (0,08 a 3,19) (1,01 a 23,57) (1,09 a 9,48) (1,27 a 63,89) (0,08 a 4,01)

TOTAL 53/131 24/138 3,11 (1,80 a 5,37)

POTENCIACIÓN

4.2 ANTIPSICÓTICOS

ATÍPICOS


¿Por qué los ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS tienen acciones

multitarget (antidepresivas y estabilizadoras del ánimo)

y son de utilidad para potenciar la depresión resistente

unipolar?

Por bloqueo de receptores 5HT-2A

Por bloqueo de 5HT-2C y/o 5HT-7

Por agonista parcial del receptor 5HT-1A

Por aumento del BDNF

1 + 2 + 3

2 + 3 + 4

DESCONOZCO

1)

2)

3)

4)

5)

6)

7)

Porque los ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS tienen acciones

multitarget (antidepresivas y estabilizadoras del ánimo)

y son de utilidad para potenciar la depresión resistente

unipolar

Por bloqueo de receptores 5HT-2A

Por bloqueo de 5HT-2C y/o 5HT-7

Por agonista parcial del receptor 5HT-1A

Por aumento del BDNF

1 + 2+ 3

2 + 3+ 4

DESCONOZCO

1)

2)

3)

4)

5)

6)

7)

2 + 3 + 4 6)

Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308–312

AUMENTO DEL BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)

Antipsicóticos Atípicos (n: 31 depresivos)

Respond. No Respond.

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

p=0,0367 N.S.

Pla

sma

BD

NF

(n

g/m

L)

Antes de potenciación con AA

Después de potenciación con AA


Papakostas G.:

A J Psychiatry 2009; 166: 980-991

POTENCIACIÓN: ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (Odds Ratio)

Subtotal 586 414 1,39 (1,05-1,84) Olanzapina

Subtotal 211 175 1,83 (1,18-2,82) Risperidona

Subtotal 677 32 1,60 (1,24-2,08) Quetiapina

Subtotal 540 525 2,07 (1,58-2,72) Aripiprazol

16 estudios (n: 3.480)

AD + AA (n: 2.014)

Vs. AD + Placebo

(n: 1.466)

50

40

30

20

10

0

Estudio 1 (n:362)

Estudio 2 (n:381)

Estudio 3 (n:349)

p<0,05

1: Berman R. M. et al. J. Clin. Psychiatry 2007;68:843-853. 2: Marcus R. N. et al. J. Clin. Psychopharmacol. 2008 Apr.;28(2):156-65. 3: Berman R. M. et al. CNS Spectr. 2009 Apr.;14(4):.197-206.

26 25,4

36,8

Aripiprazol

15,7 15,2 18,9

Placebo

REMISIÓN

EVIDENCIA B

POTENCIACIÓN: AD + placebo Vs. AD + Aripiprazol

-10 -8 -6 -4 -2 0 2

POTENCIACIÓN: AA (Efecto Antidepresivo): QUETIAPINA Vs. PLACEBO

(n: 6.000 , 6-8 semanas, Odds Ratio)

Escala de Montgomery-Åsberg

A favor de quetiapina A favor de

placebo

Quetiapina vs. Placebo/ AD

QTP XR 50 QTP XR 150 QTP XR 300

QTP XR 150 QTP XR 300

Duloxetina 60

QTP XR 150/300 QTP XR 150/300

Escitalopram

n: 471

n: 723

n: 612

Quetiapina Vs. Placebo

(en gerontes)

QTP XR 50/300 n: 338

Quetiapina + AD Vs. Placebo + AD

QTP XR 150 + AD QTP XR 300 + AD QTP XR 150 +AD QTP XR 300 + AD

n: 446

n: 493

0

-4

-8

-12

-16

-20

0 1 2 4 6 3 5

AD + PLACEBO (n:143)

AD + QUETIAPINA XR 150 mg/d (n:143)

AD + QUETIAPINA XR 300mg/d (n:146)

** ***

** **

* **

* p< 0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001 (Vs. placebo)

El-Khalili N: Int J Neuropsychop 2010;13(7):917-932

POTENCIACIÓN: AD + Placebo Vs. AD + Quetiapina

MEJ

OR

ÍA

P

un

taje

E. M

ont

go

mer

y-Å

sber

g

EVIDENCIA A

PSICOFÁRMACOS MULTITARGET: (moléculas que interaccionan con dos o más receptores terapéuticos)

Ej.: Quetiapina

DOSIS BAJA

DOSIS MODERADA

DOSIS ALTA

MECANISMO DE ACCIÓN

Bloqueo de recaptación dopaminérgica

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Efecto antihistamínico y antinoradrenérgico

Ansiolítica

Bloqueo de recaptación noradrenérgica

Antidepresiva

Antipsicótica

Stahl S.: “The new nomenclature…”,

26th. Congress European College of NeuroPsychopharmacology, Barcelona, 2013

POTENCIACIÓN

4.3 HORMONA

TIROIDEA


REMISIÓN 30

20

10

0 Litio (n: 69)

Triiodotir. (n: 73)

15,9

13,2

24,7 24,7

Rem

isió

n (

%)

HAM-D17 QIDS-SR16

DISCONTINUACIÓN

23,2

9,6

Litio (n: 69)

Triiodotir. (n: 73)

30

20

10

0

X2=4,83, P: 0,03

POTENCIACIÓN: LITIO Y LEVOTIROXINA

Nelson C.: STAR-DC NS Spectrums 2007; 12 (Suppl. 22): 6-9

Litio presenta alta tasa de discontinuación

POTENCIACIÓN

4.4 ESTABILIZADORES

DEL ÁNIMO


Barbee JG: “A double-blind placebo-controlled trial of Lamotrigine as an

antidepressant augmentation agent in treatment-refractory unipolar

depression”, J Clinical Psychiatry 2011; 2 (10) 1405-1412

POTENCIACIÓN: ESTABILIZANTES del ÁNIMO

EVIDENCIA B

LAMOTRIGINA PREGABALINA

EVIDENCIA C

Lamotrigina + Placebo (n: 48, 10 sem.)

Lamotrigina + Paroxetina XR (n: 48, 10 sem.)

E. D

epre

sió

n M

AD

RS

Diferencia no significativa

POTENCIACIÓN

4.5 MODAFINILO


POTENCIACIÓN con MODAFINILO (analéptico) (N: 308, 200 MG/D, PACIENTES CON FATIGA Y SOMNOLENCIA)

Nelson C: CNS Spectrums 2007; 12 (Suppl. 22): 6-9

Intensa mejoría Mucha mejoría Mínima mejoría

Sin cambio Levemente peor Mucho peor

50

40

30

20

10

0

Res

pu

esta

(%)

CG

I-I

Placebo Modafinilo (n:156)

POTENCIACIÓN

4.6 AGONISTAS

DOPAMINÉRGICOS


POTENCIACIÓN:

PRAMIPEXOLE (n: 21, 6 semanas, doble ciego, 0,125 mg/3/d, hasta 1-3 mg/día)

35

30

25

20

15

10

5

0

Es

ca

la d

ep

res

ión

(MA

DR

S)

Semanas 6 3 4 5

Placebo (n:11)

* p<.05

Pramipexole (n:10)

* *

Aiken C: “Pramipexole in Psychiatry…”; J Cl Psychiatry 2007; 68: 1230-1236

• Insomnio • Náuseas/Vómitos • Cefaleas • Hipomanía

Pramipexole Efectos adversos

¿Por qué los Folatos (Ácido Fólico) son de

utilidad para potenciar el efecto

antidepresivo?

Inhiben la recaptación de monoaminas. 2)

Aumentan la síntesis de monoaminas. 1)

Aumentan la liberación de monoaminas. 3)

DESCONOZCO 4)

Inhiben la recaptación de monoaminas. 2)


Aumentan la liberación de monoaminas. 3)


DESCONOZCO 4)

¿Por qué los Folatos (Ácido Fólico) son de

utilidad para potenciar el efecto

antidepresivo?

POTENCIACIÓN

4.7 ÁCIDO FÓLICO


Metionina- Sintetasa

Metil-cobalamina (B12 coenzima)

POTENCIACIÓN: Ácido Fólico

5-MTHF +

Homocisteína

Metil

Tetrahidro

Folato

Reductasa

SAMe (SulfoAdenosil

Metionina)

“The role of folate in depression and dementia”

Mischoulon, J Cl Psychiatry 2007; 68 Supp10: 28-33

1-Met +

ATP Alimentos ricos

en Folatos:

Vegetales verdes (brócoli, lentejas, etc)

Alimentos fortificados (arroz, pastas, hígado, girasol, etc).

Folato Síntesis de

Dopamina

Serotonina

Noradreanlina

Alelo TT (8-20% en EE.UU.

más común en hispanos)

Metionina- Sintetasa

Metil-cobalamina (B12 coenzima)

POTENCIACIÓN: Ácido Fólico

5-MTHF +

Homocisteína

Metil

Tetrahidro

Folato

Reductasa

SAMe (SulfoAdenosil

Metionina)

“The role of folate in depression and dementia”

Mischoulon, J Cl Psychiatry 2007; 68 Supp10: 28-33

1-Met +

ATP Alimentos ricos

en Folatos:

Vegetales verdes (brócoli, lentejas, etc)

Alimentos fortificados (arroz, pastas, hígado, girasol, etc).

Folato Síntesis de

Dopamina

Serotonina

Noradreanlina

Alelo TT (8-20% en EE.UU.

más común en hispanos)

Niveles plasmáticos normales: • Homocisteína: - de 11.5 mol/l • Ácido Fólico: + de 6 ng/ml • Vitamina B12 : + de 200 pg/l

PREDICTORES INDIRECTOS DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA

% d

e R

esp

ues

ta

40

30

20

10

0

Papakostas G: ”L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant MDD...”, American J Psychiatry 2012; 169: 1267-1274

POTENCIACIÓN : ÁCIDO FÓLICO

7.5 mg/d de Ácido Fólico

(n: 148, 30 días)

ISRS + Ácido Fólico

18,3

15 mg/d de Ácido Fólico (n:75, 30 días)

32,3 ISRS en monoterapia

18,8

14,6

CRITERIOS DIAGNÓSTICO DE DEPRESIÓN MAYOR Y COMORBILIDADES

Cuáles son las causas principales de la resistencia o refractariedad al tratamiento de la Depresión Mayor

1. Severidad de la enfermedad (ej.: dep. psicótica, bipolar)

2. Antecedentes familiares (Ej. depresión, suicidios).

3. Antecedentes genéticos y/o epigenéticos

4. Condiciones Psiquiátricas comórbidas (ej.: fronterizos, duales)

5. Condiciones Médicas comórbidas (Ej.: hipotiroidismo)

6. Malas estrategias de combinaciones para tratar la depresión

7. 1 + 2 + 3

8. Todas

CRITERIOS DIAGNÓSTICO DE DEPRESIÓN MAYOR Y COMORBILIDADES

Cuáles son las causas principales de la resistencia o refractariedad al tratamiento de la Depresión Mayor

1. Severidad de la enfermedad (ej.: dep. psicótica, bipolar)

2. Antecedentes familiares (Ej. depresión, suicidios).

3. Antecedentes genéticos y/o epigenéticos

4. Condiciones Psiquiátricas comórbidas (ej.: fronterizos, duales)

5. Condiciones Médicas comórbidas (Ej.: hipotiroidismo)

6. Malas estrategias de combinaciones para tratar la depresión

7. 1 + 2 + 3

8. Todas Todas 8)

CONTROL DE TRATAMIENTOS POTENCIADOS

Hipotiroid. Nefropatía

Litio

Hipertiroid.

Tiroides

Excitabilidad

Modafinilo

Extrapiram. Acatisia

S. Metabólico Sobrepeso

Somnolenc.

A. Atípicos RIESGOS DEPRESIÓN RESISTENTE

Depresión recurrente

Mortalidad cardio-

metabólica

Eventos estresantes (epigenética)

RIESGOS / BENEFICIOS

PACIENTE

MÉDICO

Rush, Somnolencia

Estabilizantes

Combinación de antidepresivos

POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS en DEPRESIÓN RESISTENTE:

Conclusiones I

¿Qué porcentaje de profesionales acuerdan con el paciente

“que existe efecto terapéutico suficiente para

terminar el tratamiento con antidepresivos”, pese a

haber logrado sólo una remisión parcial sintomática?

20% 2)

10% 1)

30% 3)

40% 4)

50% 5)

¿Qué porcentaje de profesionales acuerdan con el paciente

“que existe efecto terapéutico suficiente para terminar el

tratamiento con antidepresivos”, pese a haber logrado sólo

una remisión parcial sintomática?

20% 2)

10% 1)

30% 3)

40% 4)

50% 5)

Cuffelel BJ.: “Remission residual symptoms …”, J C Psychiatry 2003; 64: 397-402

Estudio en 1.859 pacientes con DM tratados con Ad sólo el 30%

tuvieron remisión total.

El 40% de los profesionales

acordaron con el paciente concluirlo con remisiones

parciales.

40% 4)

Lespérance, et al ;“Five-years risk of cardiac mortality in relation to ….” 2002;105:1049-1053

• 896 pacientes con infarto agudo de miocardio internados, seguidos 5 años

• Escala de Beck

14.3%

(1.6%)

26.6%

(6.3%)

6.7% (1.4%)

7.2% (3.6%)

PREDICTORES

Mortalidad Cardíaca en pacientes depresivos

(Canadá)

Mortalidad cardíaca a 1 año

EVENTO E. Beck normal

E. Beck moderada a

grave

Mortalidad cardíaca a 5 años

(en paréntesis mortalidad

no-cardíaca)

Depresión E. de Beck

Pacientes

Normal

Moderada

Límite

Puntajes

Grave

- 5

5 - 9 30.2%

+ 19 8.8%

10 - 18 23.5%

47.4%

Can

tidad

de

even

tos

card

íaco

s po

r dí

a

…de los 4.279 pacientes que presentaron eventos cardíacos

42% tenían antecedentes coronarios.

ALEMANIA

Vs.

ITALIA

ALEMANIA

Vs.

ARGENTINA

…los “partidos de fútbol estresantes”, elevan al doble los eventos cardíacos…..

advertir al paciente ….

Campeonato

Mundial Fútbol

Alemania 2006

Promedio:

53.000/partido

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

2008

; 35

8: 4

75-4

83

EVIDENCIA C

http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=Egymr_1K60GjqM&tbnid=8P-TUry2M8jt0M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.taringa.net/posts/deportes/17034490/Curiosidades-de-los-mundiales-de-futbol-hasta-Alemania-2006.html&ei=w_7LUvyGEqajsQSRgIGADw&bvm=bv.58187178,d.eW0&psig=AFQjCNHDUqcvnL8CNJ2-35KboJId1ZEqmw&ust=1389187108415456

http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=hGvKCD8SHmluGM&tbnid=ajUjUZrKtKVmCM:&ved=0CAUQjRw&url=http://es.wikipedia.org/wiki/Anexo:Cuartos_de_final_de_la_Copa_Mundial_de_F%C3%BAtbol_de_2006&ei=pP_LUszJOInMsQSRsYLoDA&bvm=bv.58187178,d.eW0&psig=AFQjCNHcG_9B7pgzV7SNBqCXotwkPx7fQw&ust=1389187328155286


1. Evidencia A/B sólo existe para la Potenciación con Litio, Quetiapina y Aripiprazol.

1. Litio 2. Antipsicóticos Atípicos 3. Hormona Tiroidea 4. Estabilizantes del ánimo 5. Modafinilo 6. 5-HT1 7. Dopaminérgicos 8. Folatos, Ac. Grasos 9. Estimulantes

• Incremento de dosis del antidepresivo

• Cambio del antidepresivo

• Combinación del antidepresivo

• Potenciación * Farm

aco

lógi

co

Agregado de fármacos o precursores, que sin ser antidepresivos per se, potencian su acción y pueden revertir la ineficacia ó la eficacia parcial de un tratamiento con antidepresivos en curso

PO

TEN

CIA

CIÓ

N

*

3. Cada profesional, “caso por caso”, deberá consensuar con el paciente, cuando los “antidepresivos de primera línea” no lograron la recuperación funcional, el cambio y/o potenciación, teniendo en cuenta su juicio clínico + las evidencias + el NNT/NNH (beneficios/riesgos), en lapsos de 6 a 8 semanas.

2. Todas las opciones pueden mejorar al “antidepresivo de primera línea” que no logró la remisión (aún los IMAO, el TEC y la EMTr)

Conclusiones I

MUCHAS GRACIAS!

Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA

www.juliomoizeszowicz.com.ar http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz

Depresion refractaria jmoizeszowicz apsa 2014

Health & Medicine

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