DOPAMINA Y SU ROL EN

EL SNC Y LA DEPRESIÓN

MOLÉCULA DE DOPAMINA

NEUROTRANSMISIÓN DE

DOPAMINA

Esta diapositiva y la que sigue, muestran como trabaja la neurotransmisión

de dopamina. El esquema corresponde a una terminación nerviosa (arriba),

el espacio sináptico o e4spacio entre las neuronas, y la porción post-sináptica

o receptora de una dendrita de una neurona vecina. Dopamina está contenida

en vesículas (sitios redondos de almacenamiento) en la terminal nerviosa: los

receptores de dopamina están presentes en la neurona receptora (abajo).

NEUROTRANSMISIÓN DE

DOPAMINA

Cuando una señal llega al final del axón, dopamina (en naranja) es liberada

en la sinapsis. Cruza hacia la segunda neurona, donde se une y estimula a los

receptores dopaminérgicos (en azul), generando una señal en la segunda

neurona. La dopamina es luego liberada del receptor y cruza de regreso a la

primera neurona donde es tomada por los transportadores de dopamina

(moléculas de re-toma, rojo) para re-usarla.

INTERVENCIÓN DE LA COCAINA

EN LA NT DE LA DOPAMINA

¿Pero que sucede cuando una persona toma una droga? Esta diapositiva muestra como la cocaína es capaz de alterar la actividad en la sinapsis. Cocaína, mostrada en verde, se adhiere a los transportadores de dopamina (rojos), evitando que la dopamina sea regresada a la primera neurona. Esto hace que la dopamina siga en la sinapsis por una periodo largo de tiempo, donde puede continuar a estimular a los receptores de la segunda neurona. Esta duración y cantidad de dopamina en la sinapsis es por mucho, mayor que lo que ocurre normalmente cuando una persona se i9nvolucra en una actividad que le divierte, y produce euforia por la cocaína y el riesgo acompañante de abuso.

EFECTO DE LAS DROGAS SOBRE LA

SECRECIÓN DE DOPAMINA

Casi todas el abuso de drogas incrementan la neurotransmisión de dopamina. Esta diapositiva muestra el incremento de dopamina (DA) medida directamente en el cerebro de un animal en respuesta a la exposición de varias drogas. Todas las drogas mostradas en esta diapositiva tienen diferentes mecanismos de acción; sin embargo, todas también incrementan la actividad en la forma de recompensa al incrementar la neurotransmisión de dopamina. Debido a que las drogas activan estas regiones del cerebro – usualmente más efectivamente y por periodos más largos de tiempo que recompensas naturales – tienen el riesgo inherente de abusar de ellas

VÍAS DOPAMINÉRGICAS1. VÍA MESOCORTICAL

2. VÍA MESOLÍMBICA

3. VÍA NIGROLÍMBICA

4. VÍA TUBEROINFUNDIBULAR

RECEPTORES DE LA

DOPAMINA

• D1 (función motora y cardiovascular)

• D2l (emoción y secreción de prolactina)

• D2s (emisión de conductas con aspectos

motivacionales, DEPRESIÓN, modulador

postsináptico)

• D3 (fisiopatología de la esquizofrenia, integración y expresión de conductas

motivadas)

• D4 ( esquizofrenia y cardiovascular)

• D5 (formación de AMP cíclico)

Repetida exposición a drogas también cambia la función del cerebro. En este caso, las

tecnología de imagen del cerebro son usadas para demostrar estos cambios en

consumidores de drogas humanos. Las imágenes de tomografía de emisión de positrones

(PET) son ilustradas mostrando cambios cerebrales similares en los receptores de

dopamina resultantes de la adicción a diferentes sustancias. Receptores D2 de la dopamina

son uno de los cinco receptores que unen a la dopamina en el cerebro. En esta diapositiva,

el cerebro de la izquierda son los de controles, mientras que los cerebros de la derecha son

de individuos adictos a la cocaína, metanfetamina, alcohol o heroína. El striatum que

contiene el circuito motor y de recompensa) se muestra como rojo-amarillo brillante en los

controles, indicando numerosos receptores D2. Por el contrario, el cerebro de individuos

adictos ( en la columna derecha) muestra una señal menos intensa, indicando bajos niveles

de receptores D2. Esta reducción es probable que provenga de la sobre estimulación de la

segunda neurona (post-sináptica) (esquemáticamente ilustrada en las ilustraciones de la

derecha de la diapositiva), una alteración inducida por la droga que contribuye a la

compulsión del adicto para consumir drogas.

DOPAMINA VISTA POR

MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA

FUNCIONES DE LA

DOPAMINA

• Placer

• Impulsividad

• Agresividad

• Frecuencia cardiaca

• Presión arterial

• Actividad motora

• Comportamiento

• Motivación

• Movimiento

• Memoria

• Recompensa

• Humor

• Atención

• Aprendizaje

• Sueño

• Producción de leche (regula a la prolactina)

• Sociabilidad

• Resolución de problemas

DOPAMINA Y SNC

• Neuronas dopaminérgicas se encuentran en el locus Níger, área tegmental ventral y el núcleo arcuato del hipotálamo

• Respuesta física es observada cuando se espera una recompensa inesperada

• Las neuronas DA se deprimen cuando dicha recompensa es omitida

• Codifican la predicción de error para resultados provechosos

• Aprendemos a repetir comportamientos que maximicen la recompensa

• DA proporciona una señal instructiva de cual comportamiento debe ser aprendido

• En los insectos existe un sistema parecido regulado por la octopamina

PARTICIPACIÓN DEL

SISTEMA DOPAMINÉRGICO

• Enfermedad de Parkinson

• Esquizofrenia

• Depresión

• Trastorno Bipolar

• Adicción a estimulantes (anfetaminas, cocaína, PCP, crack, metanfetamina)

• Adicción al alcohol

• Adicción a la nicotina

• TDAH

• Trastornos por el control de los impulsos

• Enfermedad de Alzheimer

DESCUBRIMIENTO DE LA

DOPAMINA• La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez

en 1910 por George Barrer y James Ewens en los Laboratorios

Wellcome en Londres, Inglaterra

• Antes se creía que sólo era un precursor de la noradrenalina

• Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp en 1952 en Suecia, en el

Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional

del Corazón descubren a la dopamina como neurotransmisor

• Encontró gran concentración de DA en los ganglios basales

• Utilizó la reserpina que agota el almacenaje de varios NT en

animales que perdieron la capacidad de movimiento

espontáneo

• Administró a dichos animales L-Dopa y los animales

recuperaron el movimiento motor normal

• Demostró que el tto. con L-Dopa normalizó los niveles de DA en el cerebro

• Posteriormente se descubrió la similaridad del experimento

con reserpina con la enfermedad de Parkinson y se inició su

tratamiento con L-Dopa

FISIOLOGÍA DE LA

DOPAMINA

• fórmula química C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2

• Biosintetizada por el SNC y las glándulas

suprarrenales

• Hidroxilación de L-tirosina a L-dopa por la dopa-descarboxilasa y se convierte en NA por la dopamina-beta-hidroxilasa

• Inactivada por su reingreso a las vesículas presináticas por el transportador de dopamina

• Luego es clivada enzimáticamente por la COMT y la MAO, aquella que no es clivada es reempacada

en las vesículas pre sinápticas para su reutilización

• También es capaz de hacer difusión simple en la sinapsis

BIOSÍNTESIS DE LA

DOPAMINA

MOTIVACIÓN Y PLACER

• DA se asocia a la sensación de placer en el cerebro

• Suministra los sentimientos de gozo y refuerzo de

la motivación para la realización de ciertas

actividades

• Es liberada en el núcleo accumbens y el área

tegmental ventral como recompensa a

experiencias gratificantes como sexo,

alimentación, uso de drogas

• El uso de cocaína, nicotina, anfetaminas provocan

aumento de la liberación de DA

• Las vías dopaminérgicas están alteradas en los

sujetos adictos

• Depresión Hipercolinérgica ó depresión endógena

• Depresión Hipodopaminérgica ó depresión inhibida

• Depresión Hiperdopaminérgica ó depresión psicótica

• Depresión Hiponoradrenérgica ó depresión situacional

• Depresión Hiposerotoninérgica ó depresión ansiosa

• Depresión Hiperserotoninérgica ó patrón estacional

SUBTIPOS BIOQUÍMICOS DE

LA DEPRESIÓN

DEPRESIÓN

HIPODOPAMINÉRGICA• Actividad insuficiente de DA

• Modelo mas demostrativo de hipodopaminergia es

Parkinson

• Afecta a la vía Nigro-Estriada y Meso-Límbica (génesis

de la depresión)

• Se expresa desde ligera anergia hasta el bloqueo

psicomotor

• Indicadores biológicos son la hiperprolactinemia y la

baja del ácido homovanílico (HVA) en LCR

• Correlación entre el grado de HVA y la actividad

psicomotora

• La depresión hipodopaminérgica mejora con la administración de agonista DA como la

bromocriptina, y antidepresivos con acción DA como

el BUPROPION, la nomifensina y el amineptino

DEPRESIÓN

HIPERDOPAMINÉRGICA

• Existe un exceso de DA y una hiponoradrenergia

debido a una disminuición de la enzima

dopamínbetahidroxilasa

• En el TB existe un incremento de receptores D2

• Su típica manifestación clínica es la depresión

paranoide intensa y otros cuadros de la depresión

psicótica

• Existe un alto índice de HVA en LCR

• Bajo nivel de 3-metoxi-4-hdroxi-fenilglicol

(MHPG) en orina y LCR

• Se necesita un fármaco pro adrenérgico más un

NLP para reducir la hiperdopaminergia

DEPRESIÓN

HIPONORADRENÉRGICA

• Actividad insuficiente del sistema NA

• Se manifiesta como depresiones de situación

• Clínicamente se manifiesta por diversos cuadros

• Biológicamente se manifiesta por un descenso en la orina y el LCR de MHPG

• MHPG es el catabolito de la NA y de su precursor el dihidroxi-feniletilglicol

• En general dichas alteraciones no se acompañan de cambios en otros NT

• Espectacular mejoría transitoria con las anfetaminas y con ADT noradrenérgicos como imipramina, desipramina, maprotilina

• Entre los modernos el BUPROPION, reboxetina, mirtazapina, y la venlafaxina

GRACIAS POR SU ATENCIÓN