Department of Health Sciences University of Florence de Martino.pdf · 2015-11-16 · con pertosse...

Department of Health SciencesUniversity of Florence

molecole di Bordetella pertussis[bacillo di Bordet-Gengou]ad attività patogenaCrowcroft NS & Pebody RG.Lancet 2006; 367: 1926-1936

fibriae adesioneemoagglutinina filamentosa adesione

immunomodulazionepertactina adesionetossina della pertosse attivazione cAMP

adesionetossina dell’adenilciclasi attivazione cAMPtossina dermonecrotica necrositossina tracheale citotossica citotossicitàlipooligosaccaride febbreresistenza al locus del killing resistenza

al complemento

Bordetella pertussis:attività immunosoppressivaDaan de Gouw et al.FEMS Microbiol Rev 2011; 35: 441–474


Bordetella pertussis tramite PT:sopprime i geni che codificano per le molecole da cuidipendono le comunicazioni fra immunità innata edimmunità adattiva [IL-1β, IL-12, IFN-γ, IL-6, MCP-1 eTNF-α] nelle vie aeree;blocca il precoce ingresso nelle vie aeree di neutrofili ecellule NK;incrementa, dopo infezione virale, la carica viralepolmonare, il danno polmonare e la mortalità


Bordetella pertussis tramite la pertossina inibisce l’immunitàinnata esacerbando l’infezione virale e le sue conseguenzeAyala V et al. PLoSOne 2011


la pertossina determina persistenza ed aggravamento della flogosiin corso di infezione da Bordetella pertussisConnelly CE et al. Infect Immun 2012; 80: 4317- 4332

x > PBS

meccanismo dello sviluppo dilinfocitosi in corso di pertosseMu H-H et al. Immunol Cell Biol 1994; 72: 267-270

↑ IgE alterato homingdei linfocitiai linfonodi

↑ IL-4

pertossina

linfocitosi



incremento preferenziale di unasottopopolazione di linfociti T in bambinicon pertosse e linfocitoside Martino M, Rossi ME, Muccioli AT, Ulivelli A, Vierucci ABoll Ist Sieroter Milan 1984; 63: 479-482

utilizzati anticorpi monoclonali OKT3, OKT4,OKT6 ed OKT8Il livello di linfocitosi correla conl’incremento di linfociti OKT4 (helper-inducer)la linfocitosi é causata da alterazioninell’homing dei linfociti helper-inducer

MMWRMorbility and Mortality Weekly Reports

Weekly Recommendations and ReportsDecember 9, 2005 / 54 (RR14) 1-16

definizione clinica di casodi pertosseTiwari T et al for the CDC National Immunization Program

da ≥ 2 settimane senza causa apparente:

1. tosse parossistica

2. tosse prevalentemente notturna

3. grido post-tussivo

4. vomito post-tussivoDepartment of Health Sciences

University of Florence

polmoniteotite media acutaemorragie sclerali e sottocongiuntivalipetecchie al viso ed al troncoepistassiemorragie del sistema nervoso centraleenfisema sottocutaneopneumotoraceernia inguinale od ombelicaleprolasso rettale


Weekly Recommendations and ReportsFebruary 1, 2002 / 51: 73-76

complicanze della pertosseZanardi L et al for the CDC Data Management Division, National Immunization Program


fattori di rischio P < 0.001 associati a morte perpertosse: studio caso-controllo su 53 casi ad esitofatale vs 183 sopravissuti[bambini di età < 120 giorni]Winter K et al. Clin Infect Dis 2015

- peso alla nascita < 2.821 g- sviluppo di polmonite- sviluppo di encefalite- comparsa di convulsioni- presenza di ipertensione polmonare- saturazione di ossigeno < 67 %- leucocitosi > 85.000 cellule/ L- nessuna dose di vaccino anti-pertosse



Weekly Recommendations and ReportsFebruary 1, 2002 / 51: 73-76

epidemiologia della pertosse in USA, 1997 – 2000:complicanze per fascia di etàZanardi L et al for the CDC Data Management Division, National Immunization Program

età casi ricovero polmonite convulsioni encefalopatia

< 6 mesi 7.203 63.1 % 11.8 % 1.8 % 0.7 %

6 - 11 mesi 1.073 28.1 % 8.6 % 1.7 % 0.4 %

1 - 4 anni 3.137 10.3 % 5.4 % 1.2 % 0.1 %

5 - 9 anni 2.756 3.1 % 2.5 % 0.5 % 0.1 %

10 - 19 anni 8.273 2.1 % 1.9 % 0.3 % 0.1 %


pertosse: questa è la denominazione ufficiale, ma non è cosìi medici allopati dicono che è causata da un batterio ma il batterio è laconseguenza della malattia non la causaI medici allopati non sanno curarla e diviene quindi malattia grave concomplicanze

è frutto di alterazione della flora intestinale causata dall’immunodepressioneconseguenza delle precedenti vaccinazioni o da mutazioni genetiche (sulbraccio corto del cromosoma 6) causate dai vaccini nei genitori

il vaccino causa sclerosi multipla, SLA, parkinson, miastenia grave, malattieautoimmuni

I bambini non vaccinati contro la pertossesono più sani di quelli vaccinati Department of Health Sciences


there is novaccineagainststupidity,deliberatecultivationof ignoranceWilliam Gaddis Department of Health Sciences


fluorescenza direttametodica rapida ma a bassa sensibilità e bassa specificità

sierologiainutile nei lattantinon facile acquisire due campioniutile solo per diagnosi retrospettive

coltura di Bordetella pertussismetodica altamente specifica ma indaginosa e di limitata sensibilità

polymerase chain reactionmetodica con le più elevate sensibilità e specificità


metodiche di laboratorio per la diagnosi di pertosseZouari A et al. Crit Rev Microbiol 2012:; 38: 111-121

ruolo del riscontro di linfocitosi per la diagnosidi pertosseLevene I & Wacogne I. Arch Dis Child 2011

1. è altamente improbabile che un bambinosenza linfocitosi abbia la pertosse

2. la metà dei bambini con sospetta pertosse elinfocitosi non ha la pertosse

messaggi:



Weekly Recommendations and ReportsDecember 9, 2005 / 54 (RR14) 1-16

antibiotici raccomandati nel trattamento e profilassi postesposizione della pertosseTiwari T et al for the CDC National Immunization Program

età azitromicina eritromicina claritromicina

< 1 mese 10 mg / kg / die no noin dose singolaper 5 giorni

1 – 5 mesi 10 mg / kg / die 40 – 50 mg / kg / die 15 mg / kg / diein dose singola in 4 dosi in 2 dosiper 5 giorni per 14 giorni per 7 giorni

≥ 6 mesi 10 mg / kg / die 40 – 50 mg / kg / die 15 mg / kg / die[massimo 500 mg / die] [massimo 2 g / die] [massimo 1 g / die]in dose singola il giorno 1 in 4 dosi in 2 dosipoi 5 mg /kg / die per 14 giorni per 7 giornii giorni 2 - 5

adulti 500 mg in dose singola 2 g / die in 4 dosi 1 g / die in 2 dosiil giorno 1 poi 250 mg / die per 14 giorni per 7 giornii giorni 2 - 5 Department of Health Sciences



l'aritmia è composta dacontinue modificheriguardanti il QRS chesembra ruotare come in unatorsione intorno alla lineaisoelettrica

azitromicina ed eritromicina neiprimi tempi di vita e rischio distenosi ipertrofica del piloroEberly MD et al. Pediatrics 2015

età OR[giorni] [LC 95 %]

0 -14 8.26[2.62 – 26.00]

15 - 48 4.10[1-69 – 9.91]

impiego di macrolidi nei primitempi di vita e sviluppo ditorsades de pointes o torsionedi punta [offuscamento visivo,vertigini, sincope]Atkins DL et al Ann Emerg Med 2001

trattamento sintomatico della tosse nella pertossePillay V & Swingler G. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; CD003257

- 10 10- 5 5

a favore del trattamento a favore del placebo

immunoglobuline iperimmuni [8 mL im]outcome = crisi di tosse

desametasone [0.3 mg/kg per 4 giorni]outcome = giorni di ospedalizzazione

salbutamolo [0.6 mg/kg per 10 giorni]outcome = crisi di tosse

salbutamolo [0.1 mg/kg per 10 giorni]outcome = crisi di tosse

difenidramina [5 mg/kg/die]outcome = crisi di tosse


epidemiologia della pertosse in Inghilterrae Galles 1940 - 2013G Amirthalingam et al. Euro Surveill.2013

introduzione di routinedel vaccino ucciso concalore, formaldeide oglutaraldeide

campagnamediaticasugli effetticollaterali delvaccino ucciso (*)

copertura

notifiche

(*) rischio di sequele neurologiche gravi che persistono per≥ anno dalla vaccinazione:1 : 310.000 [54.000 → 5.310.000]con elevata prevalenza nella sindrome di Dravet o epilessia mioclonica grave dell'infanzia

introduzione diroutinedel vaccinoacellulare privodi mercurio



2005

10

5

casi

x10

5

2006 20082007 2009

età: 15 – 24 anni

anno

riemergere della pertossenell’era post-introduzione del vaccinoChiappini E, Stival A, Galli L, de Martino M


la pertosse è tuttora frequente anche in un’area ad elevata copertura vaccinale: studio sugliICD-9 della Regione Toscana dal gennaio 2000 al dicembre 2012

Berti E, Chiappini E, Orlandini E, Galli L, de Martino MActa Paediatrica 2014; 103: 846-849

ricoveri 279lattanti 75.6 %mortalità 9.47 ‰[età ≤ 12 mesi]

ospedalizzazioni / anno / 100.000 di bambinidi età ≤ 12 mesi in Toscana dal 2000 al 2012

casi di pertosse e complicanze dapertosse in bambini di età ≤ 12 mesi

in Toscana dal 2000 al 2012

casi di pertosse ricoverati in Italia per 105

abitanti stratificati per classe di età1999–2009Gabutti G et al Eur J Pediatr 2012;171:1651-5

- 7,768 casi di pertosse ricoverati (>660 per anno)

- > 55% in bambini < 1 anno di età- durata media del ricovero: 6 giorni


epidemia di pertosse in California, 20109.156 casi con esordio nel 20103.4 casi /100.000

maggior numero di casi dal 1947 [9.394 casi]maggiore incidenza dal 1958 [26.0 casi / 100.000]

809 (9%) ospedalizzati446 (55%) dei casi ospedalizzati: lattanti di età < 3 mesi584 (72 %) lattanti di età < 6 mesi10 decessi1.3 tasso di mortalità nei lattanti di età <3 mesi


Rep 2011;60:789-802MMWRMorbility and Mortality Weekly Reports

Weekly 2011;60:789-802

epidemiologia della pertossenegli USAAmerica Academy of Pediatrics Commitee on Infectious DiseasesPediatrics 2006; 117: 965-078

casi di pertossedal 1922 al 2004

casi di pertossenel primo anno di vita


Anna 25 giorniper tre giorni rinite e temperatura febbrile paracetamolo

poi tosse, ad accessi, con episodi di apnea e cianosi

quarta giornata insufficienza respiratoria

ospedale pediatrico Anna Meyer, Firenze

23x103 linfociti / LPCR su tampone faringeo positiva per Bordetella pertussisprogressivo deterioramento della funzionalità respiratoria

decesso a 50 giorni di vita

la madre aveva tosse da 5 settimaneDepartment of Health Sciences


psegni, trattamentied esito [n]

ossigeno terapia 38polmonite 19calo ponderale 18ricovero in rianimazione 18ventilazione meccanica 15decessi 3


ospedale Pediatrico Anna Meyer, Firenze72 casi di pertosse diagnosticati

fra gennaio 2008 e dicembre 2013[età mediana: 2 mesi]

sorgente dell’infezione in lattanti:review delle proveWiley KE et al. Vaccine 2013; 31: 618-625

valutati nove studi che soddisfacevanoi criteri di inclusione

madre : 39 %(95% LC: 33-45%)

padre : 16 %(95% LC: 12-21%)

nonni : 5 %(95% LC: 2-10%)

fratelli : 6-43%

contatti non domestici: 4-22%

sorgente non identificata: 52 %Department of Health Sciences


accineVsorgentedi infezione

madre: 29 %fratelli: 29 %nonni: 28 %padre: 14 %

Ospedale Pediatrico Anna Meyer, Firenze72 CASI DI PERTOSSE DIAGNOSTICATITRA GENNAIO 2008 E DICEMBRE 2013

(età mediana 2 mesi)

sensibilità % specificità %

tosse parossistica 90 70vomito post-tussivo 25 80grido post-tussivo 19 86conato post-tussivo 49 77vomito post-tussivo+ conato+ ossido nitricoesalato normale 72 70

modesto significato dei reperti cliniciper la diagnosi di pertosse inadolescenti ed adultiMyashita N et al. BMC Infectious Diseases 2013; 13: 129


epidemiologia della pertosse nell’adultoWirsing von König CH et al. Lancet 1995; 346: 345

1. episodi di pertosse/vita in un adulto = 2,6

2. possibile reinfezione anche dopo 20 anni

3. Ro = 12-17

4. attack rate negli adulti = 0.267

5. l’infezione viene trasmessa al 90 % dei contatti

6. il trattamento del caso indice riduce [< 0,05] l’attack rate


persistenza di anticorpianti- Bordetella pertussisdopo l’infezioneper fascia di etàVersteegh FG et al.Epidemiol Infect 2005; 133: 737-748

persistenza di anticorpianti-Bordetella pertussisdopo l’infezioneDe Melker et al.J Infect 2006; 53: 106-113

Journal of

ectioninf


aumentate capacità di diagnosiJenkinson D. BMJ 2012

variante di Bordetella pertussis causa diepidemia di pertosse a Leeds e Manchesternel 1960Preston NW. Brit Med J 1963

epidemia di pertosse in Olanda nel 1996 davariante di Bordetella pertussisde Melker HE et al. Emerg Infect Dis 1997

aumentata fitnessKing AJ et al. PlosONE 2013 Department of Health Sciences


evoluzione di Bordetellapertussis 1790 – 2010Bart M et al. mBio , 2014

le altre BordetellaeGuiso N & Hegerle N. Expert Rev Vaccines 2014; 13:1125-1133

pertosse: le specie diimportanza clinicaAmy L. Leber. Clin Lab Med 2014; 34:237-255

Bordetella parapertussisBordetella bronchiseptica,Bordetella petriiBordetella holmesii



epidemia di pertosse e parapertosse,Wisconsin ottobre 2011 – marzo 2012Koepke R et al. Clin Infect Dis 2015

3.371 casi

3097 [91.87 %]PCR + solo Bordetella pertussis

261 [7.7 %]PCR + solo Bordetella parapertussis

13 [0.38 %]PCR + Bordetella pertussis e Bordetella parapertussis


accineV

DE MARTINO M, GABIANO C, GALLI Lvaccinazione contro la pertosse in bambini coninfezione perinatale da HIV-1: un modello perdefinire gli effetti della somministrazioneripetuta di antigeni T-dipendenti sullaprogressione dell’infezioneVaccine 2000;18:1203-1209

DE MARTINO M, PODDA A, GALLI L, SINANGIL F,MANNELLI F, ROSSI ME, VIERUCCI A.vaccino acellulare contro la pertosse in bambinicon infezione perinatale da HIV-1Vaccine 1997;15:1235-1238

Bordetella pertussis priva di pertactinaMartin SW, et al Clin Infect Dis. 2015;60:223-227Hegerle N & Guiso N. Expert Rev Vaccines 2014; 13: 1135-1146Queenan AM, et al. N Engl J Med. 2013;368:583-584.Pawloski LC, et al.. Clin Vaccine Immunol. 2014;21:119-125


frequenti isolati di Bordetella pertussis pertactina–negativi

OR globale di infezione da Bordetella pertussispertactina-negativa in un vaccinato3.2; 95% CI 1.9-5.3

OR di infezione da Bordetella pertussis pertactina-negativa in un vaccinato di età < 1 anno3.7; 95% CI 1.9-7.1


durata dell’immunità contro la pertossedopo vaccino DTPa: meta-analisiMcGurr A et al, Pediatrics2015

anni dall’ultima vaccinazione

odds

ratio

per p

erto

sse

persistenza di anticorpi antiBordetella pertussis inadolescenti dopo dTPaF. Bailleuxa, L et al. Vaccine 2008; 26: 3903–3908

risposta a 10 anni dopodTPa effettuato in etàadultaHalperin SA et al. Vaccine 2012; 30: 974-982

proporzione di soggetti con rispostabooster



modelli animalidimostrano che ilvaccino acellularedella pertossepreviene lamalattia ma noninfezione etrasmissioneWarfel JM et al. Proc Natl Acad Sci 2014

vaccinatocon

acellulare

naive

giorni dopo l’infezione

ricerca epidemiologica: la trasmissione asintomaticaè la causa principale del risorgere della pertosseAlthouse BM & Scarpino SV. BMC Medicine 2015


x in

crem

ento

in in

fezi

oni


Castagnini LA et al. Clin Infect Dis 2012; 54: 78-84Healy CM et al. Pediatr Infect Dis J 2015; 34: 22-26

l’incapacità del vaccino acellulare di impedirel’infezione asintomatica e la trasmissionedell’infezione è verosimilmente alla base delfallimento della strategia del bozzolo[cocooning]

intervento morte ICU ricovero

nessuno 0 24 % 68 %

vaccinazionepostpartum 1.4% 35 % 71 %

cocooning 0 68 % 78 %


IL-17 promuove il killing diBordetella pertussis da partedei macrofagi

il vaccino acellulare stimola laproduzione di IL-17 in misuraminore rispetto al vaccinoucciso

vaccino acellulare e vaccinoucciso stimolano in ugualmisura la produzione dianticorpi anti-Bordetellapertussis

IL-17: vaccino acellulare [Pa] vs vaccino ucciso [Pw]Higgins SC et al. J Immunol 2006; 177:7980-7989

un vaccino acellulare contenente pertossina e citotossina tracheale somministratoper via nasale al topo neonato protegge fino all’età adultadal virus respiratorio sinciziale tramite un meccanismo indotto da IL-17Schnoeller C et al. Am J Respir Crit Care Med 2014



l’aver sostituito il vaccinoa cellule intere con ilvaccino acellulare hacomportato maggioretollerabilità ma minoreprotezione: il modello delDTwP-Hib-HBV in paesiasiaticiHerzog C. Exp Rev Vaccines 2015; 22: 1-8

vaccinoacellulare per lapertosse:migliorarlo orimpiazzarlo?

Clara Maria Ausiello & AntonioCassone

mBio 2014

Department of Health Sciences University of Florence de Martino.pdf · 2015-11-16 · con pertosse...

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