Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia

Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa Rica

Farmacología III

Macrólidos

Dra. Beatriz Badilla B.II ciclo 2009

Claritromicina

Azitromicina

14

Eritromicina 14

15

Fluritromicina

Josamicina

16

Espiramicina

14

Midecamicina

Roquitamicina

Diritromicina

Roxitromicina D-Midecamicina

MacrólidosMecanismo de acción

MacrólidosMecanismo de acción

Macrólidos. Resistencia

Bombas de eflujo (mef. Staph.)

Hidrólisis de los macrólidos Esterasas. Enterobacterias

Protección ribosomal (erm *) Metilasas inducibles Enterobacterias

Mutación ribosomal ( 50S)

Pattern of Activity Antibiotics Goal of Therapy PK/PD Parameter

Type IConcentration-dependent killing andProlonged persistent effects

AminoglycosidesDaptomycinFluoroquinolonesKetolides

Maximize concentrations

24h-AUC/MICPeak/MIC

Type IITime-dependent killing and Minimal persistent effects

CarbapenemsCephalosporinsErythromycinLinezolidPenicillins

Maximize duration of exposure

T>MIC

Type IIITime-dependent killing andModerate to prolonged persistent effects.

AzithromycinClindamycinOxazolidinonesTetracyclinesVancomycin

Maximize amount of drug

24h-AUC/MIC

PHARMACOKINETICS 

ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN

PARAMETERS 

     

Cmax (mcg/ml)

0,7-2 0,6 0,4

Tmax

3-4 2-4 2

t ½ (hr)

2 3-7 11-64

Css max (mcg/ml)

2-3 1 0,6

Bioavailability %

25 % 55 %*C 40 %S

Urinary excretion

5 % 20 % 12 %

Protein binding

70 % 40 -70 % 20 -50 %

Pharmacokinetics values of Various Macrolide1,3,4,5,6

Erythromycin base 500 mg q6h po Clarithromycin 250 mg BID po s 5 days po Azithromycin 500 mg x 1, 250 mg OD x 5 days po

ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN

     

B C B

Categoría en embarazo

CATEGORÍA

Gilbert D. et al.The Sanford Guide. 39th 2009 p77

MODEL OF CONVENTIONAL ANTIBIOTIC FLUX

Serum

Intersitium

Cell

Absortion Excretion

Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis 2006 .

MODEL OF AZALiDE ANTIBIOTIC FLUX

Lysosome

Phagosome

Intersitium

Intersitium

Intracellular

Serum ExcretionAbsortion Serum

Schentag and Ballow.Simposium on Tissue-Directed antibiotic Therapi¿y 2006; 21 (4): 45S-60S

Aspectos y mecanismos de acumulación de azitromicina y de macrólidos en las células fagocíticas

*Reversible *Dependiente de la temperatura *Dependiente del pH sobre el rango fisiológico *La concentración intracelular directamente relacionada con la concentración extracelular. *Ocurre penetración lisosomal *Hasta cierto grado se involucra transporte activo *Las células muertas o inactivas no acumulan la captación *El grado de acumulación varía Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999

AntibióticoProporción de Concentración

Intracelular/Extracelular

Rokitamicina 25.4 Roxitromicina 21.9 Josamicina 13.2 Claritromicina 12.6 Eritromicina 6.5 Azitromicina 40.0

Captación de antibióticos macrólidos y azálidos por medio de LPMNs humanos .

Las concentraciones antibióticas fueron medidas después de una incubación de LPMNs humanos con antibiótico por una hora

*El dato de la azitromicina se basa en un informe de Gladue y col. (8)

Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999

Macrólidos. Espectro de actividad

Gram (+)St.pneumonie

St. grupo ABCGStaph. aureus (MS)

Listeria monocitogenes

Gram (-)M. catarrhalisH. influenzae

Legionella pneumophila (E)B. pertussis (E)

H. pylori (E)Campylobacter

H. ducrey

OtrosMycoplasma pneumonie y sp

Chlamydia (pneumonie)Mycobacterium

Clostridium ( no difficile)Corynebacterium diphteriae (Eritro)

Ureaplasma urealyticumToxoplasma gondii

Gilbert D. et al The Sanford Guide 39th ed 2009 p71

Macrólidos. Espectro de actividad

Roles for Clarithromycin and Azithromycin

• Compared to erythromycin, they:– Have better activity against fastidious gram-negatives– Cause fewer GI adverse effects– Are easier to dose– Are much more expensive

• Primary use is for respiratory tract infections• Innovative uses

– Treatment of atypical mycobacteria (eg, MAC) (clarithromycin)– MAC prophylaxis (azithromycin)– Single-dose therapy chancroid or NGU (azithromycin)– Helicobacter pylori (clarithromycin + other)

Comparación entre claritromicinay eritromicina

Comparación entre azitromicinay eritromicina

CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (I)

FARMACOLOGÍA CLÍNICA• Alta biodisponibilidad oral.• Una dosis diaria.• Excelente penetración en tejidos respiratorios.• Ausencia de interacciones medicamentosas y con

los alimentos.

Infectoboard. Latin american 2004

• ACTIVIDAD CLÍNICA:• Alta efectividad frente a los patógenos respiratorios, incluídos

los “atípicos” y cepas resistentes a betalactámicos.

• Tratamientos cortos.

• SEGURIDAD: • Escasos efectos adversos.

• Buena tolerabilidad.

• RESISTENCIA: • Baja inducción de resistencia.

CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (II)

Infectoboard. Latin american 2004

Akkerman et al. BJMP.2005.55:114.118

Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365

Overview of Innate Defense in the Human Respiratory Tract

BRONQUITIS

Metanálisis:112 pts azitro 5 d. (2.5 g)108 pts vit C 500 5 d ( 2.5g)

Wenzel R.P. and Fowler A. NEJM 355:20; 2125-2130

Ch. pneumonie, M. pneumonie Legionella pneumophylla

NEUMONIA ATíPICA

(Bordetella pertussis)

NEUMONIA EXTRA HOSPITALARIA

St. pneumoniae, Legionella pn.Chlamidophila pneumoniae,

M. pneumoniae, H. influenzae

NEUMONIA INTRA HOSPITALARIA

Staph.aureusEnterobacteriaceas, P. aeruginosa,

Neumonía adquirida en la comunidad (> 18 años) no hospitalizado

Sin co-morbilidadAtípicas

St. pneumonieViral

Con co-morbilidadAlcoholismo

EPOCPost influenza St. penumonie

Regla de predicción CURB-65C: confusiónU: BUN> 19 mg/dlR: (RR) FR>30/minB: PA < 90mmHg PS 60mmHg PD65 o mayor

Azitro: 500 mg primer dosis, 250 mg x dia 10-14 dClaritro: 500 mg bid x 10-14 d Tx por 21 d si C. pneumonie

Azitro o Claritro+

Amoxi dosis alta

O FQ. respiratorias

Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365

The Vicious-Circle Hypothesis of Infection and Inflammation in COPD

Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365

Microbial Pathogens in COPD

Neumonía adquirida en la comunidadAtípicosSt. pneumonieViral

AZITROMICINACLARITROMICINA

Uso clínico

Uso clínico

Neumonía atípica

Legionella pneumophyllaC. pneumonieM.pneumonie

CLARITROMICINAAZITROMICINA ( R)

Hewlett E and Edwards K. N Engl J Med 2005;352:1215-1222

Epidemiologic "Life Cycles" of B. pertussis before and after the Generalized Use of Pertussis Vaccine

Uso clínico

Bordetella pertussis

Enf. de los legionarios ERITROMICINALegionella pneumophila AZITROMICINALegionella sp.

Eritro 40 mg/k/d 7-14 dAzitro 10 mg/k/d (1 día) 5 mg/k/d x 4 dClaritro 7,5 mg/k/d bid

Uso clínico

Faringitis purulenta ERITROMICINA O CLARITROMICINA (10 d)

AZITROMICINA ( 5 d)

Sinusitis St. pyogenes AZITROMICINA *bacteriana St. pneumonie 500 día 1aguda H. influenzae 250 /día/ 5 d

Uso clínico

OMA St. pneumonie AZITROMICINA H. influenzae x 5 días

(DRSP) (SPRD) CLARITRO x 10 d

H.influenzae CR solo 3% PBL

St. pneumonie 2001 52% S a penicilina( si no ha recibido Ab)90% R TMP/SMX

Uso clínico

Infec. por C. diphtheriae ERITROMICINA (Rec)

Campylobacter jejuni ERITROMICINA (Rec) AZITROMICINA 500 mg x d x 3d

H. pylori CLARITROMICINA 500 bid + AMOXICILINA 1 g + IBP

Uso clínico

Uretritis no gonocócicay cervicitis por Chl. trachomatis

AZITROMICINA 1 g dosis única

H. ducrey ESPIRAMICINA JOSAMICINA

Toxoplasmosis Azitromicina 1200 mg/d Claritromicina 1 g bid 6 sem. Espiramicina josamicina

Uso clínico

Indicaciones principales de macrólidos

Indicaciones principales de macrólidos

Dosis recomendadas de macrólidos mas frecuentementeusados

Adverse effect Erythromycin Azithromycin Clarithromycin

GI:

diarrhea

5-10 % 3.6 % 3%

nausea

5-10 % 2.6 % 3%

abd. pain

5-10 % 2.5 % 2%

dyspepsia

- - 2%

Headache

- 1.3% 2%

Other side effects liver enzymeselevation;ototoxicity

liver enzymeselevation< 2%

liver enzymeselevation;ototoxicity

Adverse effects associated with erythromicin, azithromicin and claritromicin

Wilkinson G. N Engl J Med 2005;352:2211-2221

  14 15 16

Grupo 1  

Eritromicina    

Grupo 2 ClaritromicinFluritromicinaRoxitromicina

  JosamicinaMidecamicinaD-midecamicin

Grupo 3  

Diritromicina Azitromicina RoquitamicinEspiramicnia

CAPACIDAD INTERACTUANTE DE LOS DIFERENTES GRUPO DE MACRÓLIDOS

(DEPERITI ET AL, 1998)

Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39th ed 2009 p195

Clin Infec Diseases. 2002; 35:197-200

De los fármacos que afectan el intervalo QT, los MACROLIDOS son los que tienen el mayor

potencial de hacerlo

Azitromicina, claritromicina, diritromicina y eritromicina

Son los mas involucrados

Potenciales efectos de los macrólidos sobre el int.QT:1. Prolongación intrínseca del intervalo2. Inhibición del met. de otras drogas que lo prolongan

Clin Infec Diseases. 2002; 35:197-200

Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia

Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa Rica

Farmacología III

Cetólidos

Dra. Beatriz Badilla B.II ciclo 2009

Evolución de los MACRÓLIDOS a los KETÓLIDOS

Bryskier A. Macrólidos. Chemistry, Pharmacology and Clinical Uses. Oxford, England.Blakwell Scientific Publications 1993.

MACRÓLIDOSMACRÓLIDOS

Anillo de 12 átomos de C

(metimicina)

Anillo de 16 átomos de C

(espiramicina)

Anillo de 14 átomos de C

Anillo de 15 átomos de C(azitromicina)

KETÓLIDOSKETÓLIDOSEritromicina(A, B, C, etc.)

Semisintéticos:• Claritromicina• Diritromicina• Roxitromicina

Telitromicina

Cetólidos

Ross D. N Engl J Med 2007;356:1601-1604

Ketek Timeline

Gram negativos N. meningitidis Haemophylus influenzae Moraxella catarrhalis Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae Legionella sp. 

TelitromicinaEspectro de actividad

Gram positivos Streptococcus pneumoniae (R a Eritro)Streptococcus pyogenes (R a Eritro) Staphylococcus aureus (MS )Lysteria monocytogenes

Ketólidos: Mecanismo de resistencia bacteriana

• No induce la producción de la metilasa ribosomal.

• No es afectado por la resistencia de la bomba de eflujo.

TelitromicinaEfectos adversos

Diarreas, náuseas, vómitos, mareos,

dolor gastrointestinales, aumento de enzimas hepáticas, Hepatitis

hepatocelular cefaleas, alteraciones del gusto, disturbios visuales,

(acomodación, diplopia, agudeza visual) eosinofilia.

No se aconseja su uso en la embarazada

o durante la lactancia 

TelitromicinaEfectos adversos

No hay estudios en menores de 12 años

C (?)

Excepcionalmente: ictericia colestática, colitis pseudomembranosa y eritema multiforme

TelitromicinaEfectos adversos

intervalo QT

Cardiopatía coronaria, antecedentes de arritmias ventriculares,

hipopotasemias y/o hipomagnesemias no corregidas. 

Uso concomitante con fármacos metabolizados por

CYP3A4 cisapride, derivados alcaloides de la érgota,

astemizol, terfenadina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina,

midazolam y triazolam.

TelitromicinaPrecauciones

Sanford 2009, p199Inh. de P.diesterasa

.

Inhibidores de la CYP3A4 como ritonavir, ketoconazol e itraconazol

aumentan el área bajo la curva de Telitromicina.

TelitromicinaPrecauciones

Indicaciones clínicas

· Neumonía aguda adquirida en la comunidad.(a) · Exacerbación bacteriana de bronquitis crónica (b).· Faringitis ( alternativa a b.lactámicos)

Telitromicina

Dosis800 mg/día X 7-10 d (a)800 mg/día X 5 días (b)