Hepatitis C. Cuadro clínico, manejo y

tratamiento

Francisco Zamora Vargas

Unidad de Infectología

Servicio Medicina Interna

Centro Asistencial Barros Luco Trudeau

Departamento de Epidemiologia

Departamento de Enfermedades Transmisibles

PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC

La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre:

– Las agujas contaminadas y otros elementos relacionados con el uso de drogas causa la mayoría de las infecciones por VHC en los países desarrollados.

– El trasplante de órganos de donantes infectados casi siempre produce la infección en los receptores seronegativos y en los receptores seropositivos puede provocar sobreinfección por una segunda cepa viral

PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC

La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre:

– Los tatuajes, mordeduras humanas y terapias tradicionales (acupuntura, rituales de escarificación) pueden asociarse con la infección por VHC

– Los pinchazos accidentales con agujas de pacientes infectados produce la transmisión en el 1 al 7% de los casos. El riesgo de transmisión del VHC es intermedio (1,8%) entre el de la transmisión del VIH (0,3%) y el del VHB (30%)

PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC

La transmisión sexual no ha sido comprobada.

– Los datos disponibles sugieren que la transmisión del VHC durante el contacto sexual es posible, pero de forma infrecuente.

– La asociación entre el comportamiento sexual y la infección por VHC es mucho más débil que en las infecciones por VIH y VHB

La transmisión vertical es poco frecuente.

– Transmisión perinatal 0-8%, aunque se desconoce el momento de la trasmisión

– Se ha detectado RNA del VHC al mes del nacimiento en niños que no eran alimentados con leche materna y que nacieron por cesárea, lo que sugiere que al menos en algunas ocasiones existe transmisión intrauterina

Exámenes de rutina en la evaluación de

pacientes con hepatitis C

Tipo de examen Examen Comentarios

Confirmación y

caracterización de la

infección

VHC ARN cualitativo (PCR) Confirmación de la infección

VHC ARN cuantitativo (carga viral)

Base de comparación previo a la

terapia. Resultado en menos de

una semana

Genotipo viral Necesario para planificar tipo y

duración de la terapia

Evaluación de la

enfermedad hepática

Hemograma con recuento de

plaquetas

Trombocitopenia sugiere cirrosis

e hipertensión portal

SGOT, SGPT, GGT, fosfatasas

alcalinas

Transaminasas normales no

contraindican tratamiento

Bilirrubina total y directa,

albuminemia, protrombina

Bilirrubina elevada o

hipoalbuminemia indican

disfunción hepática significativa

Creatinina, glicemia Parte de la evaluación general

Exámenes de rutina en la evaluación de

pacientes con hepatitis C

Tipo de examen Examen Comentarios

Evaluación de la fibrosis

hepática

Ecotomografía abdominal Puede sugerir cirrosis

TAC o RNM de abdomen En caso de encontrarse lesiones

focales hepáticas

Biopsia hepática Método tradicional de evaluar fibrosis

hepática

Métodos no invasivos de

evaluación de la fibrosis hep.

(Fibroscan, ARFI, Fibrotest, APRI)

Pueden reemplazar a la biopsia

hepática

Coinfecciones

IgG anti-hepatitis A Si es negativo, vacunar

HBsAg Descartar hepatitis B

Anti-HBc total Evaluar inmunidad, si es negativo,

vacunar

Serología VIH Descartar coinfección con VIH

Serología Chagas En caso de exposición sanguínea

Seguridad del

tratamiento

Test de embarazo En mujeres en edad fértil

Electrocardiograma En mayores de 50 años

TSH El interferón puede exacerbar

patologías tiroídeas

Fondo de ojo

En diabéticos, hipertensos, pacientes

mayores de 50 años para descartar

retinopatía

Tasa de notificación y mortalidad de Hepatitis C

en Chile. 1997-2012

Tasa especifica de notificación de Hepatitis C, según

sexo y grupo de edad. Chile. 2013

*Mortality rates = HBV, HCV, HIV listed as cause of death

Because decedent can have multiple causes of death, a record listing more than 1 type of infection was counted for

each type of infection

Mortality Rates in the US, 1999-2007

Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:271-278

7

6

5

4

3

2

1

0

Rate

per

100,0

00 P

Y*

Yr

Hepatitis B

Hepatitis C

HIV

tratamiento farmacológico

Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente

Infección aguda

Infección crónica

Cirrosis compensada

Cirrosis descompensada

Hepatocarcinoma

Hemorragia por varices

Encefalopatía hepática

Ascitis

Trasplante

Fallecimiento

1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años

Curación

“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la

enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis,

hepatocarcinoma, y la muerte.” 1

¿Porqué es necesario tratar la Hepatitis C?

¿Que pasaba en el mundo

hasta el 2014?

Aumento de la SVR de VHC G1

Jacobson IM. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:921-930.

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

Aumento de eficacia en falla previa,

especialmente “relapsers” y “partial”

Recaedores Respondedores Parciales Respondedores Nulos

54/64 n/N= 3/30 12/38 68/81 11/25 1/10 3/17 19/24 1/19

No, mínima o fibrosis

portal

Fibrosis en puente

o cirrosis

Estadío

PR48

T12/PR48

RV

S (%

)

1/18 9/29 13/43

INCIVO (telaprevir) EU SmPC

RVS, considerado cura virológica, se define como ARN-VHC <25 UI/mL en la última observación durante la ventana de la visita semana 72. En caso de datos desconocidos, el último dato de ARN-VHC de seguimiento desde la semana 12 fue utilizado.

Efectividad de los Tratamientos hasta 2014

TELAPREVIR (Nunca se usó el Chile)

No, mínima o fibrosis

portal

Fibrosis en puente

o cirrosis

No, mínima o fibrosis

portal

Fibrosis en puente

o cirrosis

Recaedores Respondedores

Parciales Respondedores

Nulos

2/10 n/N= 58/77 12/38 59/79 0/5 23/42 2/23 18/38 3/10 6/13

No, mínima o fibrosis

portal (F0–F2)

Estadío

PR48

BOC RGT

SVR

(%

)

15/18 11/22

Fibrosis en puente / cirrosis

(F3/F4)

Excluidos del RESPOND-2

BOC44/PR48

Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

Efectividad de los Tratamientos hasta 2014

BOCEPREVIR (Nunca se usó el Chile)

No, mínima o fibrosis

portal (F0–F2)

Fibrosis en puente / cirrosis

(F3/F4)

Contraindicaciones para uso de tto antiviral con

Peg IFN + RBV + I. Proteasa de 1º Generación (2013)

Contraindicaciones de tratamiento antiviral

Comorbilidad significativa

Depresión grave no tratada

Trasplante de órgano sólido (no hígado)

Enfermedades autoinmunes no controladas

Embarazo o riesgo de embarazo

Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales

Citopenia significativa:

Anemia (Hb < 10 g/dL)

Neutropenia (RAN < 1000/uL)

Trombocitopenia (< 60.000/uL)

Cirrosis descompensada:

Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopatía portal o hemorragia

variceal

Plaquetas <100.000/mm3 y albúmina <3,5 g/dL

Treatment prioritization within the

EASL guidelines

Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;933−38.

Transporte y liberación Unión del receptor del VHC

y endocitosis

Fusión y desenvoltura

ARN (+)

Traducción y procesamiento de poliproteínas

INHIBIDOR DE

PROTEASA

1

1. INHIBICIÓN TEMPRANA

con un inhibidor de la proteasa NS3/4A

del VHC

GOLGI RE

RE

DAAs: Tres mecanismos de acción en fases

diferentes del ciclo de replicación del VHC

Inhibidores de la Proteasa (NS3/4A)

“…PREVIR”

1ª Generación

– Telaprevir

– Boceprevir

2ª Generación

– Simeprevir (Jansen)

– Asunaprevir (BMS)

– Paritaprevir (Abbvie)

– Grazoprevir (MSD)

G1

Pangenotipico

Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;933−38.

Transporte y liberación Unión del receptor del VHC

y endocitosis

Fusión y desenvoltura

ARN (+)

Replicación del ARN

INHIBIDOR DE

POLIMERASA

Traducción y procesamiento de poliproteínas

INHIBIDOR DE

PROTEASA

1

1. INHIBICIÓN TEMPRANA

con un inhibidor de la proteasa NS3/4A

del VHC

GOLGI RE

RE

2

2. INHIBICIÓN A MITAD DEL CICLO

DE VIDA

con un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B

DAAs: Tres mecanismos de acción en

fases diferentes del ciclo de

replicación del VHC

Inhibidor de la Polimerasa (NS5B)

Análogos de Nucleó(t)idos “…BUVIR”

Sofosbuvir (Gilead), VX 135:

– Pangenotipico

– Elevada Barrera Genetica

– Moderada/Alta Potencia

– Muy baja toxicidad

Inhibidor de la Polimerasa (NS5B)

NO-NUCLEOSIDOS “…BUVIR”

Dasabuvir (Abbvie)

Beclabuvir (BMS)

Genotipo 1 y 4

Bajísima Barrera Genética

Baja/moderada Potencia

Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;933−38.

Transporte y liberación Unión del receptor del VHC

y endocitosis

Fusión y desenvoltura

ARN (+)

Ensamblaje del virión

Replicación del ARN

INHIBIDOR DE

POLIMERASA

Traducción y procesamiento de poliproteínas

INHIBIDOR DE

PROTEASA

3

3. INHIBICIÓN A MITAD/FINAL DEL CICLO DE

VIDA

con un inhibidor de NS5A del VHC

NS5A: FUNDAMENTAL PARA LA REPLICACIÓN, ENSAMBLAJE Y SALIDA

DEL VHC

1

1. INHIBICIÓN TEMPRANA

con un inhibidor de la proteasa NS3/4A

del VHC

GOLGI RE

RE

2

2. INHIBICIÓN A MITAD DEL CICLO

DE VIDA

con un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B

DAAs: Tres mecanismos de acción en fases

diferentes del ciclo de replicación del VHC

Inhibidor de la NS5A

“…asvir”

Daclatasvir (BMS)

Ledipasvir (Gilead)

Ombitasvir (Abbvie)

Elbasvir (MSD)

Pangenotipico

Baja Barrera Genética

Alta Potencia

Telaprevir

Boceprevir

-------------------

Simeprevir

Asunaprevir

Paritaprevir

Grazoprevir

Daclatasvir

Ledipasvir

Ombitasvir

Elbasvir

Samatasvir

Dasabuvir

Beclabuvir

Comparación entre las Clases de DAA

Combinación de la Terapia Antiviral

IFN Free or Containing regimenes within the EASL

guidelines

Treatment options 2015 in the EASL recommendations

Guía clínica: Manejo y tratamiento de la

Infección Crónica por VHC. CHILE 2015

Indicaciones de tratamiento de la infección

por VHC

Tratar Evaluar Esperar

Naive F3, F4 Respuesta nula previa F3, F4

(usar lead in) Respuesta nula F0-F1

Recaída F3, F4 Naive o recaída F0-F2

Pacientes F0-F1 poco

adherentes o no

motivados

Manifestaciones

extrahepáticas Edad > 65 años Edad > 70 años F0-F2

Paciente motivado

Condiciones especiales:

Trasplante hepático, coinfección

VIH, insuficiencia renal,

respuesta nula previa

Contraindicaciones para

peginterferón o ribavirina

Contraindicaciones para uso de terapia antiviral con

peginterferón, ribavirina e inhibidor de proteasa en VHC

Contraindicaciones de tratamiento antiviral

Comorbilidad significativa

Depresión grave no tratada

Trasplante de órgano sólido (no hígado)

Enfermedades autoinmunes no controladas

Embarazo o riesgo de embarazo

Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales

Citopenia significativa:

Anemia (Hb < 10 g/dL)

Neutropenia (RAN < 1000/uL)

Trombocitopenia (< 60.000/uL)

Cirrosis descompensada:

Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopatía portal o hemorragia

variceal

Plaquetas <100.000/mm3 y albúmina <3,5 g/dL

Paritaprevir (ABT-450)/ritonavir

+

Ombitasvir (ABT-267)

+

Dasabuvir (ABT-333)

“Combo ABVIE”

Resultados del Estudios de Fase III – GT1

SAPPHIRE-I1,2 GT1, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 473)

(n = 631) sin tratamiento previo Placebo durante 12 semanas (n = 158)

SAPPHIRE-II1,2 GT1, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 297)

(n = 394) tratamiento previo con P/R Placebo durante 12 semanas (n = 97)

TURQUOISE-II1,2 GT1, sin tratamiento previo

(n = 380) y tratamiento previo con P/R, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 208)

con P/R, con cirrosis 3D + RBV durante 24 semanas (n = 172)

compensada (CPA)

PEARL-II1,2 GT1b, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 88)

(n = 179) tratamiento previo con P/R 3D - RBV durante 12 semanas (n = 91)

PEARL-III1,2 GT1b, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 210)

(n = 419) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 209)

PEARL-IV1,2 GT1a, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 100)

(n = 305) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 205)

3D: tres antivirales de acción directa,

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir

P/R: peginterferón + ribavirina; CPA, Child-Pugh A

FV: fallo virológico

Estudio Población Pauta

96%

96%

97%

90%

92%

97%

98%

100%

99,5%

100%

RVS12

5,9%

0,6%

1,5%

2,4%

1%

5%

0%

0%

Recaída

0,2%

0%

0,5%

0%

1%

2,9%

0,5%

1,7%

0%

FV

1.0%4

0 %4

1.9%5

2.3%5

2.2%6

0 %6

0 %7

0 %7

0 %7

1%7

0.6%3

0.6%3

Discontinuaciones

por EAs

1.Ficha técnica de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos

http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm

2. Ficha técnica de Exviera® (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-

register/html/h983.htm

3. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1594–603

4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1604–14

5. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):1973–82

6. Andreone P, et al. Gastroenterology. 2014;147(2):359–65.

7. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):1983–92

“Combo” BMS

Daclatasvir

+

Asunaprevir

+

Beclabusvir

UNITY-2

Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir

Jules Levin EASL 2015 April 22-26 Vienna Austria

UNITY-2

Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir + RBV

Hezode C. EASL 2015 April 22-26 Vienna Austria

“Combo” MSD

GRAZOPREVIR

+

ELBASVIR

C-EDGE

GRAZOPREVIR + ELBASVIR

Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria

C-EDGE

GRAZOPREVIR + ELBASVIR

Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria

RV

S S

EM

AN

A 1

2

“Combo” Gilead (GADOR)

LEDIPASVIR

+

SOFOSBUVIR

ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados

previamente sin RVS

Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.

ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados

previamente sin RVS

Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.

ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados

previamente sin RVS

Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.

SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS

Erradicar VHC requiere tratamientos más largos o asociar RBV

Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.

SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS

Erradicar VHC requiere tratamientos más largos o asociar RBV

Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.

3

relapsers

2

relapsers

CONCLUSIONES

Esquemas altamente efectivos que acortan la duración de los tratamientos

Cirróticos y Genotipos 1a y 3 hay demostrado ser mas difíciles de tratar y representan “el test de esfuerzo” para los nuevos fármacos.

Ribavirina continúa siendo un pilar importante para las nuevos esquemas vía oral, principalmente para evitar la aparición de resistencias en G1a

La resistencia a DAAs parece jugar un rol importante en la respuesta viral, sobretodo en los que han fallado previamente a otros DAAs