Dep. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia ... · PDF fileFarmacologia dos...
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Farmacologia Farmacologia dos dos
AdrenAdrenéérgicosrgicosProfa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica
Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseDep. Fisiologia e FarmacologiaDep. Fisiologia e FarmacologiaDisciplina de FarmacologiaDisciplina de Farmacologia
NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
INTRODUINTRODUÇÇÃOÃO
+Agonistas de receptores α e β
COMT
SSííntese de NAntese de NA::
Tirosina
↓
Tirosina Hidroxilase
DOPA
↓
DOPA Descarboxilase
Dopamina
↓
Dopamina
β-Hidroxilase
Noradrenalina↓
N-metiltransferase
Adrenalina
INTRODUINTRODUÇÇÃOÃO
1896
–
Oliver & Schafer
-
adm
extrato de gld. suprarenal→
↑
PA
1913
–
isolamento da adrenalina.
Dale
-
mostrou dois efeitos: vasoconstrição
c/ ↑
PA
vasodilatação
1948
– Ahlquist - ≠
classes de receptores α e β, baseados na
potência das catecolaminas
1955
– antagonistas β-seletivos
Estudos posteriores →
subtipos de α1
, α2
e β1
, β2
, β3
Contração das
Artérias(receptor α1
)
concentração (log)
CURV
A D
OSE
CURV
A D
OSE
-- RES
POST
A:
RESP
OST
A:
Ago
nist
asAdr
enér
gico
s
Contração domúsculocardíaco
(receptor β1
)
concentração (log)
Relaxamento do
músculo liso pulmonar
(receptor β2
)concentração (log)
Características dos Receptores Adrenérgicos:
(α2B
: ↑
PLC / PLA2)
A ≥NA >>ISO NA ≥A >>ISO ISO >A=NA ISO >A >>NA ISO ≥NA>A
EFEITOS DA ATIVAEFEITOS DA ATIVAÇÇÃO DE RECEPTORES ADRENÃO DE RECEPTORES ADRENÉÉRGICOSRGICOS
vasoconstriçãosecreção salivarrelaxamento musc. liso G.I.contração de esfínctercontração de outros musc. lisosglicogenólise hepática
↓ liberação de transmissor (Nor e ACh)agregação plaquetáriacontração musc. lisa vascular (α2Β)↓ liberação de insulina
↑ força de contração cardíaca↑ freqüência cardíaca↑ liberação de renina
broncodilataçãovasodilataçãorelaxamento musc. liso visceralgliconeogênese e glicogenólisetremor muscular↑ liberação de Nor
lipólise
α1
α2
β1
β2
β3
Receptores α-AdrenérgicosSubtype Tissue
localization Subtype
Dominant
Effects
α1AHeart, liver, cerebellum
cerebral cortex, prostate, lung, vas
deferens, blood
vesselsPredominant
receptor causing
contraction
of
smooth
muscle
including
vasoconstriction
in numerous
arteries
and
veins
α1B Heart,
kidney, spleen, lung, cerebral cortex, blood
vessels
Most
abundant
subtype
in heart; with
α1A
promotes
cardiac
growth
and
structure
α1DPlatelets, cerebral cortex, prostate, hippocampus, aorta, coronary
arteriesPredominant
receptor causing
vasoconstriction
in the
aorta and
coronary
arteries
α2APlatelets, cerebral cortex, locus
ceruleus, spinal
cord, sympathetic
neurons; autonomic
ganglia
Predominant
inhibitory
autoreceptor
in sympathetic
nerve
varicositiesPredominant
receptor mediating
α2
agonist-induced
antinociception, sedation, hypotension, and
hypothermia
α2BLiver, kidney, blood
vessels Predominant
receptor mediating
α2
-induced
vasoconstriction
α2CCerebral cortexAdrenal
Predominant
receptor modulating
dopamine
neurotransmissionPredominant
inhibitory
receptor on
adrenal medulla
Receptores
β-Adrenérgicos
Subtype Tissue
localization Subtype
Dominant
Effects
β1Heart, kidney, adipocytes, other
tissues
Predominant
receptor in heart
producing
+ inotropic
and
chronotropic
effectsRenin
secretion
β2 Heart; vascular, bronchial, and
GI smooth
muscle; glands; leukocytes; hepatocytes
Prominent
receptor in smooth
muscle
producing
relaxation;
highly
polymorphic
β3 Adipose tissue, GI tract, other
tissue
Prominent
adrenergic
receptor producing
metabolic
effects
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
MUSCULATURA LISA :
Artérias, veias e arteríolas → vasoconstrição (α1), ↑ PA, ↑ RP
leito coronariano, cerebral e pulmonar pouco afetados
Vaso musculatura esquelética → vasodilatação (β2 + NO) Brônquios → broncodilatação (β2) → ↑ AMPc, ↓ [Ca++]iÚtero → relaxamento (β2)
TGI → ↓ motilidade (α2 pré-sináptico ↓ lib. Ach; ↓ AMPc, ↑ K+ ; α1, β)
contração de esfíncter
(α1
)
Ducto deferente, cápsula esplênica → contração (α1)
Resposta trófica → vasos, próstata e outros (α1 + fator de crescimento)
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
TERMINAÇÕES NERVOSAS
↓ liberação de transmissor adrenérgico e colinérgico
(α2
pré-sináptico)
↑ liberação de transmissor adrenérgico (β2 pré-sináptico)
CORAÇÃO:
Efeito inotrópico e cronotrópico positivos (β1)
↑ FC, ↑ fc → ↑ débito cardíaco e consumo de O2
↑ dose → arritmias, fibrilação ventricular
Hipertrofia cardíaca → (α1 + fator de crescimento)
Pressãoarterial(mm Hg)
Resistênciaperiférica (U.A.)
Freqüência cardíaca (bpm)
AdrenalinaAdrenalina NoradrenalinaNoradrenalina IsoprenalinaIsoprenalina
EFEITOS CARDIOVASCULARES DE INFUSÃO DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
METABOLISMO:
• Efeito global
→
mobiliza reservas de glicogênio e
gordura p/ suprir demanda energética
Metabolismo de CH no fígado e músculos (β2, α1)
Estimulação da lipólise (β3)
↓ secreção de insulina (α2)
Inibição da produção de leptina no tec. adiposo (β)
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
OUTROS EFEITOS:
Músculo esquelético → ↑ FC fibras rápidas e ↓ FC fibras lentas
(β2
+ prot. contráteis)
• Tremor acentuado → ↑ disparos do fuso muscular, altera cinética de contração,
Instabilidade no controle reflexo de contração
• Alteração da expressão de proteínas do retículo sarcoplasmático
(↑
velocidade e FC muscular) –
clembuterol
Inibição da liberação de histamina → (β2)
Inibição da proliferação de linfócitos, destruição celular e produção de
muitas citocinas
Agregação plaquetária (α2)
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
AGONISTAS NÃO SELETIVOS
(α
e β)Noradrenalina AdrenalinaAGONISTA
β
NÃO SELETIVO
(β1
e β2
)IsoprenalinaAGONISTA β1
-SELETIVODobutaminaAGONISTA β2
-SELETIVOSalbutamolSalmeterolTerbutalinaFenoterolRitodrinaClembuterolAGONISTA α1
-SELETIVOFenilefrinaAGONISTA α2
-SELETIVOClonidinaApraclonidina
AgonistasAgonistas
AdrenAdrenéérgicosrgicos
EFEITOS INDESEJÁVEIS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
ArritmiasArritmiasTremoresTremoresTaquicardiaTaquicardiaAngina Angina (c/ DAC)BradicardiaBradicardia, seda, sedaçção ão (α2 /SNC)
↑↑ doses doses –– hemorragia cerebralhemorragia cerebral↑↑↑↑ PA, AVC PA, AVC (c/ β-bloqueador)
Simpatomiméticos de ação indireta
Tiramina
Anfetamina
Efedrina
Substrato p/ captação 1Liberação de NADepleção NA armazenadaLiberação de NAInibe a captação 1Inibe a MAOEstimulante SNCLiberação de NAAgonista
βEstimulante discreto SNCFármacos que
afetam a síntese de Noradrenalina
α-metil-tirosina
Carbidopa
Metildopa
Reserpina
Inibe a tirosina hidroxilase
Inibe a Dopa descarboxilase
Falso precursor de neurotransmissor
Inibe a captação vesicular, leva a depleção das reservas de NA
Fármacos queafetam a liberação de Noradrenalina
Guanetidina Inibe a liberação de NA, pode lesar irreversivelmente o neurônio adrenérgico
Fármacos queafetam a captação de Noradrenalina
Imipramina
Cocaína
Bloqueia captura 1;tem efeitos ~ atropina
Anestésico local,bloqueia captura 1,Estimulante SNC
Outros
Fármacos
que Afetam a
Transmissão
Noradrenérgica