Denosumab et cancer de prostate

Dr Beuzeboc

A vicious cycle of bone destruction may develop in the presence of tumour cells

Overexpression of RANK Ligand drives increased formation, function and survival of osteoclasts, leading to excessive bone resorption

Osteoblasts

Tumour cells produce factors that stimulate osteoblasts to secrete RANK Ligand

RANK Ligand

Tumour

Osteoblasts and other bone cells increase expression of RANK Ligand

Osteoclast

Bone resorption releases growth factors from the bone matrix that may perpetuate tumour activity

Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64;Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:58493.

D’après ASCO® GU 2012 – Mac Vicar GRD’après Roodman GD. N Engl J Med 2004;350(16):1655-64

Mécanisme d’action du dénosumabMécanisme d’action du dénosumab

RANK Ligand est surexprimé dans des modèles précliniques de métastases osseuses

OPG

RANK Ligand

Control ControlOSB+ 2b

OSB+ 2a

OSB + LNCaP

OSB+ PC3

OSB, primary mouse osteoblast; Prostate cancer cell lines MDA PCa 2a, MDA PCa 2b, LNCaP and PC3; OPG, osteoprotegerinFizazi K et al. Clin Cancer Res 2003;9:2587–97.

Expression d’OPG et RANKL dans les co-cultures d’osteoblastes

et de lignées cellulaires de cancer de prostate

Un uNTx élevé est associé avec un mauvais pronostic dans les cancers de prostate avancés

3.82†

3.25‡

< 0.001

< 0.001

P

SRE

0.003

< 0.001

Décès

100 1Risque relatif

(†versus uNTx < 50 ou ‡versus uNTx < 100 nmol/mmol creatinine)

2.65†

4.59‡

Brown JE et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:59–69.

uNTx 50100 nmol/mmol créatinineuNTx ≥ 100 nmol/mmol créatinine

Rajpar S et al. Ann Oncol 2010;21:1864–9.

Un uNTx élevé est associé à une diminution de la survie dans les cancers de prostate

0 1 2Temps à partir du screening (ans)

30

100

Su

rvie

(%

)

60

80

40

20

Survie globale des patients avec métastases osseuses de cancer de prostate traités par

acide zolédronique (n = 94)

Survie globale des patients avec métastases osseuses de cancer de prostate traités par

acide zolédronique (n = 94)

P < 0.0001

uNTx < 20 nmol/mmol créatinine

uNTx ≥ 20 nmol/mmol créatinine

Denosumab180 mg SC / 12 semaines

(n = 36)

Denosumab180 mg SC / 4 semaines

(n = 38)

Etude de phase II du denosumab chez les patients ayant un taux élevé d’uNTx sous biphosphonates

Critère de jugement principalProportion de patients avec uNTx < 50 nmol/L* à la semaine 13

Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71. *Corrigé en fonction de la créatinine;

R A N D O MIS A TI O N

BisphosphonatesIV / 4 semaines

(n = 37)

(N = 111)

Critères inclusion– Métastases osseuses– TTT antérieur

Bisphosphonates – uNTx > 50 nmol/L*

Le denosumab normalise uNTx chez plus de patients que lorsque l’on poursuit les biphosphonates IV

*Corrigé en fonction de la creatinine. aP < 0.001 vs IV bisphosphonate;bP ≤ 0.005 vs IV bisphosphonate.Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71.

Bisphosphonate IV / 4 sem(n = 35)

DenosumabSC / 12 sem

(n = 33)

DenosumabSC / 4 sem

(n = 36)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

29

64b

78a

Pat

ien

ts a

vec

uN

Tx

< 5

0 n

mo

l/L*

à se

mai

ne

13 (

%)

Normalisation uNTx

Etude de phase III du denosumab vs acide zolédronique dans les CPRC avec métastases osseuses

Critères d’exclusionBisphosphonates oraux pour le traitement des métastases osseuses

Bisphosphonates IV antérieurs

Zoledronate 4 mg IV / 4 sem*+

Placebo SC / 4 sem(n = 951)

Denosumab 120 mg SC /4 sem+

Placebo IV / 4 sem*(n = 950)

N = 1904

R A N D O MIS A TI O N

Study 103

Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.

*dose ajustée à la clairance de la créatinine au départ et les suivantes déterminées par la créatininémie

Supplementation journalière avec calcium (≥ 500 mg) and vitamin D (≥ 400 IU)

Critères d’inclusion – CRPC – Métastases osseuses

- D’après Fizazi K et al, Lancet 2011 377:813–22

Patients à risque

0

1

Su

jets

sa

ns

SR

E

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0,25

0,5

0,75

Médiane (mois)

Dénosumab

Acide zolédronique

20,717,1

HR = 0,82 (IC95 : 0,71-0,95)p = 0,0002 (non-infériorité)p = 0,008 (supériorité)

Mois

951950

733758

544582

407472

299361

207259

140168

93115

6470

4739

Acide zolédroniqueDénosumab

18 %

Réductionrisque

115Dénosumab vs Acide Zolédronique

Temps jusqu’au premier évènement osseux (SRE)

Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration (2)

Temps jusqu’au premier événement osseux (SRE)

*Événements survenant au moins 21 jours après le début de l’étude

No

mb

re c

um

ulé

mo

ye

n

de

SR

E p

ar

pa

tie

nt

RR = 0,82 (IC95 : 0,71, 0,94)

Mois 0

2

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

0,4

0,8

1,2

1,6

Dénosumab

Acide zolédronique 584584494494

Événements

p = 0,008

Réductionrisque 18 %

D’après Fizazi K et al, Lancet 2011 377:813–22

Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration

Temps jusqu’au premier événement osseux

et événements osseux suivants (analyse événements multiples)

Dénosumab vs Acide ZolédroniqueTemps jusqu’au premier événement osseux(SRE) et événements osseux suivants

D’après Fizazi K et al, Lancet 2011377:813–22

117

0

Su

rvie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Patients à risque (n)

1

0,25

0,5

0,75

HR = 1,03 (IC95 : 0,91-1,17)

Mois

p = 0,65

Dénosumab

Acide zolédronique

951950

864872

745746

635645

519552

401427

297310

207233

143156

9899

5554

Acide zolédroniqueDénosumab

.

Survie globale

Dénosumab vs Acide Zolédronique. Survie globale

Moins de SREs avec le denosumab vs acide zolédronique, quel que soit le type de SRE

Pat

ien

ts a

vec

pre

mie

r S

RE

(%

)

21

15

4

<1

19

14

3

<10

5

10

15

20

25

Irradiationosseuse

Fracturepathologique

Compression

médullaire

ChirurgieOsseuse

Zolédronate (n = 951)

Denosumab (n = 950)

Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.

Denosumab diminue les marqueurs du turnover osseux comparé à l’acide zolédronique

P < 0.0001

P < 0.0001

Méd

ian

e ch

ang

emen

t (Q

1, Q

3) /

bas

elin

e (%

)

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

BSAP(marqueur ostéoblastique)

uNTx(marqueur ostéolytique)

Denosumab(n = 738)

Denosumab(n = 755)

Zoledronate(n = 739)

Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.

Zoledronate(n = 719)

-69

-84

-27-35

Incidence cumulée ONJ

0.5

1.00.8

1.81.3

1.8

0

2

4

6

Année 1 Année 2 Année 3

Pro

po

rtio

n d

e p

atie

nts

(%

)

Denosumab (n = 2814)

Zolédronate (n = 2836)

Zoledronate

(n = 37)

1.3%

Denosumab

(n = 52)

1.8%

ONJ

confirmée

(n = 89)

ONJ potentielle

(n = 276)

Tous les patients

(N = 5723)

Pas de différence significative dans le taux d’ostéonécrose de mâchoire (ONJ) entre denosumab et acide zolédronique

Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].

P = 0.13

Le denosumab peut être utilisé chez les insuffisants rénaux sans adaptation de dose.

- Etude de 16 semaines chez 55 patients présentant une fonction rénale variable, de normale à terminale nécessitant une dialyse, évaluant les effets d’une dose unique de denosumab (60 mg S.C)

- Les perturbations de la fonction rénale ne modifient pas significativement les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab

- Une supplémentation vitamino-calcique n’était pas requise dans le protocole.

- L’effet secondaire le plus fréquent a été une hypocalcémie ; 7 ont présenté un nadir de calcémie entre 1.9 et 2 mmol/l et 5 un nadir < 1.9 mmol/l

16 - Titre de la présentation - nom du département émetteur et/ ou rédacteur - 00/00/2005

Block GA, J Bone Miner Res. 2012 Mar 28

ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6

Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de métastases osseuses chez les patients à haut risque métastases osseuses chez les patients à haut risque (1)(1)

Placebo 120 mg s.c. toutes les 4 sem.

Dénosumab 120 mg s.c. toutes les 4 sem.

Critères d’inclusion • CRPC M0• Haut risque de métastases

osseuses- PSA ≥ 8,0 ng/ml et/ou- Temps doublement

du PSA ≤ 10,0 mois

Critères d’exclusion• Métastases osseuses• Métastases extrasquelettiques

(sauf ganglions)• Bisphosphonates IV

Supplémentation en calcium et en vitamine D Métastases

osseuses ou décès

(n = 716)

(n = 716)

Objectif I : Survie sans M+ os

Objectif II : Temps 1ère M+ os SG

Baseline Characteristics

Characteristic, n (%) or median

Placebo

(N = 716)Denosumab

(N = 716)

Age (years) 74.0 74.0

Time from diagnosis to study entry (years) 6.1 6.1

PSA (ng/mL) 12.5 12.2

PSA dual risk factors1 346 (48) 346 (48)

PSA single risk factor2 370 (52) 370 (52)

Prior chemotherapy 55 (8) 55 (8)

Duration of prior ADT (years) 3.9 3.9

Local therapy 331 (46) 313 (44)

Gleason score at diagnosis

2 - 7 432 (60) 404 (56)

8 - 10 214 (30) 237 (33)

ECOG performance status ≤ 1 713 (~100) 715 (~100)

Denosumab 147 Trial

1PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10 months2PSA level < 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10.0 months OR PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time > 10.0 months

ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6

Médiane (mois) Événements

Dénosumab 29,5+ 4,3

335

Placebo 25,2 370

Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients CRPC M0Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients CRPC M0

Temps jusqu’à métastase symptomatiqueDenosumab 147 Trial

Study Month

PlaceboDenosumab

Placebo

Denosumab

HR = 0.67 (95% CI 0.49, 0.92)P = 0.01

Risk Reduction33%

716 667 565 474 411 368 347 293 242 189 142 130 94 51716 683 603 503 441 385 360 308 260 200 160 143 96 47

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Events

96 (13%)69 (10%)

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

en

ts W

ith

ou

t

Time to Symptomatic Bone Metastasis By Disease Characteristics

Denosumab 147 Trial

PSA stratum

Dual risk factors1

Single risk factor2

Gleason score

2 – 7

8 – 10

Overall

Denosumabbetter

Placebobetter

Hazard Ratio

346 (48.3) 346 (48.3)0.74 (0.49,1.13) 0.16

370 (51.7) 370 (51.7)0.60 (0.38,0.95) 0.03

432 (60.3) 404 (56.4)0.58 (0.38,0.87) 0.01

214 (29.9) 237 (33.1)0.92 (0.54,1.55) 0.75

716 (100) 716 (100)0.67 (0.49,0.92) 0.01

Placebo DenosumabHazard Ratio

Pt. Est (CI) P-value n (%) n (%)

1PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10 months2PSA level < 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10.0 months OR PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time > 10.0 months

Time to Symptomatic Bone Metastasis By Demographic Characteristics

Denosumab 147 Trial

Overall

OtherWhite

Race

≥ 75 years< 75 years

Age

OtherEuropeNorth America

Region

392 (54.7) 384 (53.6)0.70 (0.47,1.03) 0.07324 (45.3) 332 (46.4)0.62 (0.37,1.06) 0.08

604 (84.4) 606 (84.6)0.66 (0.47,0.93) 0.02112 (15.6) 108 (15.1)0.81 (0.35,1.90) 0.63

237 (33.1) 228 (31.8)0.67 (0.39,1.15) 0.15309 (43.2) 299 (41.8)0.67 (0.42,1.06) 0.09170 (23.7) 189 (26.4)0.65 (0.33,1.28) 0.21

716 (100) 716 (100)0.67 (0.49,0.92) 0.01

Denosumabbetter

Placebobetter

Hazard Ratio

Placebo DenosumabHazard RatioPt. Est (CI) P-value n (%) n (%)

Overall SurvivalDenosumab 147 Trial

716 696 666 638 600 562 528 497 450 379 310 254 202 140 87 36

716 699 674 643 608 572 540 500 457 384 320 263 201 133 81 34

Pro

po

rtio

no

fP

ati

en

ts S

urv

ive

d

Study Month

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Placebo

Denosumab

PlaceboDenosumab

HR = 1.01 (95% CI 0.85, 1.20)P = 0.9

Summary of Adverse EventsDenosumab 147 Trial

N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of drug

Patient Incidence, n (%)Placebo(N = 705)

Denosumab(N = 720)

Adverse Events (AEs) 655 (92.9) 676 (93.9)

Most Common AEs in Either Arm

Back Pain 156 (22.1) 168 (23.3)

Constipation 119 (16.9) 127 (17.6)

Arthralgia 112 (15.9) 123 (17.1)

Diarrhea 102 (14.5) 111 (15.4)

Urinary Tract Infection 96 (13.6) 108 (15.0)

Serious AEs 323 (45.8) 329 (45.7)

Positively Adjudicated Osteonecrosis of Jaw 0 33 (4.6)

Cumulative Incidence

Year 1 0 8 (1.1)

Year 2 0 21 (2.9)

Year 3 0 30 (4.2)

Hypocalcemia 2 (0.3) 12 (1.7)

Etude de phase III denosumab vs placebo

- Taux d’effets secondaires et d’AEs similaires dans les 2 groupes

- Sauf pour les ONJ et les hypocalcémies

- 33 pts (5%) ont présenté une ONJ dans le bras denosumab vs 0 dans le bras placebo

- 12 pts (2%) ont présenté une hypocalcémie dans le bras denosumab vs 2 (<1%) dans le bras placebo

.

Smith MR, Lancet, janvier 2012