dendrimeren als leverancier van medicijnen
Click here to load reader
-
Upload
felix-smout -
Category
Documents
-
view
66 -
download
1
description
Transcript of dendrimeren als leverancier van medicijnen
Kunsstof- en polymeerchemie – deel 2 Hilde Roex
Examenopdracht: polymeren als leverancier van medicijnen
Felix Smout
3de jaar bachelor in de chemie 3CP3/1A
05/11/2012
Katholieke Hogeschool Leuven
Departement Gezondheidszorg en Technologie
Herestraat 49 3000 Leuven
Tel. +32 16 37 52 00
Fax +32 16 37 52 99
2
1 Inleiding
Polymeerchemie is traditioneel gericht op lineaire polymeren, welke slechts occasioneel
vertakkingen bevatten. In het recente verleden is gebleken dat de eigenschappen van
sterk vertakte macromoleculen zeer verschillend kunnen zijn van conventionele
polymeren. Deze hypervertakte polymeren worden dendrimeren genoemd. Deze term
verwijst naar het griekse woord ‘dendron’, wat boom betekent. De structuur van
dendrimeren lijken namelijk op de takken van een boom.
Dendrimeren kunnen unieke en zeer veelzijdige eigenschappen hebben, als gevolg van
de uitstekende controle over het aantal interne en externe bindingsplaatsen. Deze
eigenschappen hebben geleid tot grote belangstelling voor de toepassing van
dendrimeren in gebieden variërend van geneeskunde tot milieureiniging. Dendrimeren
hebben een unieke structuur en functionaliteit op nanoschaal, waardoor het uitstekende
dragermoleculen zijn voor gebruik in medische toepassingen.
[1] [3]
2 Algemene omschrijving van dendrimeren
Dendrimeren zijn grote en complexe moleculen met een zeer goed gedefinieerde
chemische structuur. Het zijn macromoleculen met een regelmatige en sterk vertakt
driedimensionale architectuur. Ze bestaan uit drie belangrijke architecturale
componenten: kern, takken en eindgroepen. De grootte van een dendrimeermolecule is
typisch in het nanometergebied.
Door hun exacte opbouw en structuur, bezitten dendrimeren waardevolle fysieke,
chemische en biologische eigenschappen; zoals efficiënt transport doorheen biologische
membranen, een lage toxiciteit, de opslagmogelijkheid van diverse moleculen en een
hoge uniformiteit en zuiverheid.
Een belangrijke eigenschap van dendrimeren is de bijna perfecte monodispersiteit. Dit
betekent dat er dendrimeren gesynthetiseerd kunnen worden die een consistente grootte
en vorm hebben. Ten gevolge van hun monodispersiteit bezitten dendrimeren, in
vergelijking met lineaire polymeren, gevarieerde fysische eigenschappen zoals viscositeit,
flexibiliteit en dichtheidsverdeling. Lineaire polymeren bezitten meestal een hoge
polydispersiteit waardoor hun eigenschappen veel moeilijker herproduceerbaar zijn.
Anders dan die van lineaire polymeren, neemt de intrinsieke viscositeit van dendrimeren
niet lineair toe met de molmassa, maar bereikt deze een maximum bij een bepaalde
molmassa, om daarna weer te verlagen bij hogere molmassa’s. Dit fenomeen kan
worden verklaard door de geleidelijke overgang van een praktisch open structuur van
dendrimeren met een lage molmassa, tot een bijna bolvormige vorm van dendrimeren
met een veel hogere molmassa. Daarom hebben dendrimeren met hoge molmassa’s ook
een kleiner volume dan overeenkomstige lineaire polymeren. Bovendien vertonen
dendrimeren een betere oplosbaarheid in organische oplosmiddelen en kristalliseren ze in
het algemeen moeilijk.
[2][3][4]
3 De algemene opbouw van een dendrimeer
Dendrimeren zijn moleculaire (nano)architecturen met een gedefinieerde grootte en een
gedefinieerd aantal eindgroepen. Uitgaande van een kerneenheid, reiken de
structuurtakken in drie dimensies van binnen naar buiten in regelmatige lagen
(generaties). Deze generaties kunnen dienen om de moleculaire grootte te bepalen
3
binnen een bepaald type dendrimeer. De verbonden vertakte structuren in de vorm van
segmenten naar de kern, worden dendrons genoemd. De eindgroepen, die op hun beurt
"eindstandige functionele groepen" kunnen zijn, bevinden zich op het oppervlak van het
dendrimeer. Dit wordt de periferie genoemd. Afhankelijk van de aard van de eindgroepen
zal het dendrimeer variëren in vorm, stabiliteit, oplosbaarheid, stijfheid/flexibiliteit en
viscositeit. Het aantal eindgroepen van gewenste functionaliteit neemt toe met het aantal
generaties. Dit kan leiden tot versterking van bepaalde eigenschappen. Binnen bepaalde
grenzen is het hierdoor mogelijk om gewenste eigenschappen te bekomen, door het
ontwerp en de synthese van het dendrimeer aan te passen.
Figuur 1: schematische opbouw van een dendrimeer met drie dendrons [3]
Dankzij hun gelijkende structuur, kan het aantal eindgroepen van een dendrimeer van
elke generatie worden berekend met behulp van volgende vergelijking:
waarbij:
nG = aantal eindgroepen in generatie G
Fk = functionaliteit van de kern (aantal dendrons)
Fv = functionaliteit vertakingseenheid (aantal vertakkingen vanuit één
vertakkingspunt)
G = generatie
Het aantal eindgroepen neemt dus lineair toe als functie van het aantal functionele
groepen van de kern en neemt exponentieel toe met het aantal generaties.
[3]
4 Synthese
4.1 Divergente methode
Bij de divergente methode wordt het dendrimeer, vertrekkende van een multifunctioneel
kernmolecule van binnen naar buiten opgebouwd. Het kernmolecule reageert met
monomeermoleculen die een reactieve groep bevatten. Hieruit wordt het eerste generatie
dendrimeer bekomen. Vervolgens wordt de periferie van dit dendrimeer geactiveerd voor
4
reacties met meer monomeren. Het proces wordt herhaald voor verschillende generaties
en het dendrimeer wordt laag na laag opgebouwd.
Figuur 2: divergente methode; C=koppelpunt, F=actieve functionele groep, P=inactieve functionele groep [3]
De divergente aanpak is geschikt voor de productie van grote hoeveelheden
dendrimeren. Een nadeel van deze methode is dat er structurele fouten voorkomen in de
bekomen dendrimeren. Het aantal functionele groepen stijgt namelijk exponentieel met
de toenemende generaties. Deze functionele groepen zullen naarmate het molecule
groter wordt steeds minder goed kwantitatief reageren waardoor er structurele fouten
voorkomen. Dit probleem kan beperkt worden door een grote overmaat reagens toe te
voegen. Dit veroorzaakt op zijn beurt dan weer problemen bij de zuivering van het
eindproduct.
[3][4]
4.1 Convergente methode
Om structurele fouten te elimineren werd een convergente methode voor de synthese
van dendrimeren ontwikkeld. Bij de convergente methode wordt het dendrimeer,
vertrekkende van de periferie van buiten naar binnen opgebouwd. Hierbij worden de
dendrons apart opgebouwd en daarna ‘als taartstukken’ aan de kern bevestigd. Deze
methode wordt dus in de omgekeerde richting uitgevoerd dan de divergente methode.
Figuur 3: convergente methode; C=koppelpunt, F=actieve functionele groep, P=inactieve functionele groep [3]
5
Vanwege het kleine aantal reactieve eindgroepen dat betrokken is bij elke stap, worden
structurele fouten geminimaliseerd. Er moet geen overmaat reagens toegevoegd worden
waardoor er een relatief eenvoudig te zuiveren eindproduct bekomen wordt. De
convergende methode kent echter ook een nadeel aangezien er via deze syntheseroute
sterische hinder optreedt bij hogere generaties dendromeren. Hierdoor is deze methode
niet geschikt voor de synthese van grote dendrimeren.
[3][4]
5 Voorbeeld van een medische toepassing
Huidige behandelingen voor kanker omvatten de toediening van chemotherapeutische
geneesmiddelen die zich richten tot snel replicerende cellen, met inbegrip van haar,
maagslijmvlies en beenmerg. Degeneratie van deze niet-kankercellen en
weefsels kunnen zeer schadelijk zijn voor de patiënt. Ook beschadigen deze
geneesmiddelen normale cellen. Door deze geneesmiddelen te conjugeren aan een
dendrimeer, kunnen kankercellen gelokaliseerd worden en ondervinden alleen deze
schadelijke cellen de effecten van het geneesmiddel. Niet-kankercellen, snel replicerende
of niet, blijven ongedeerd door deze vorm van behandeling. Daardoor worden de
bijwerkingen van kankerbehandeling geëlimineerd.
Bovendien zal de hoeveelheid geneesmiddel die nodig is voor deze behandelingen,
slechts een kleine fractie van de voorgaande zijn, hetgeen resulteert in minder risico en
lagere kosten.
Methotrexaat is een veel gebruikt chemotherapeutische geneesmiddel voor de
behandeling van verschillende kankers. Methotrexaat leidt tot de inhibitie van DNA-
replicatie en daaropvolgende celdood. Door dit geneesmiddel te conjugeren met een G5-
polyamidoamine dendrimeer waarop zich een detecting agent (FITC) en een targeting
agent (FA) bevindt, kunnen kankercellen gelokaliseerd worden en ondervinden alleen
deze schadelijke cellen de effecten van het geneesmiddel.
[5]
Figuur 4: geconjugeerd molecule [5]
6
Figuur 5: polyamidoamine dendrimeer [5]
6 Besluit
De unieke fysische en chemische eigenschappen van dendrimeren hebben aangetoond
dat dendrimeren een groot potentieel in verschillende toepassingen hebben. Vanwege de
hoge kosten is het gebruik van dendrimeren nog beperkt, maar onderzoek wordt
uitgevoerd om dendrimeren te produceren tegen lage kosten. Het gebruik van
dendrimeren zal in de toekomst nog sterk toenemen.
Referenties
1. Maiti, P.K. Structure of polyamidoamide dendrimers up to limiting generations:
A mesoscale description, THE JOURNAL OF CHEMICAL PHYSICS, 2009, 130,
144902
2. You, Y.;Li G.;Wang Z. Synthesis of pyrene-cored dendrimers with 9-
phenylcarbazole-based dendrons and their thermal, photophysical and
electrochemical properties, Polymer,2012, 53, 5116-5123
3. Vogtle, F.; Richardt, G.; Werner, N. Dendrimer chemistry concepts, Syntheses,
Properties, Applications, Copyright © 2009 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.
KGaA, Weinheim
4. Fakhrnabavi, H. Dendrimers as building blocks for nanoscale synthesis, Journal
of Applied Chemical Researches, 2010, Vol. 3, No. 12
5. Majoros, I.J.;Baker Jr.,J.R. Dendrimer based nanomedicine, Copyright © 2008
by Pan Stanford Publishing Pte. Ltd.