45 Udžbenik za psihijatriju _ demencije, d...ge, otvorena knjiga za otvoreni svijet (1).pdf
Demencije
Transcript of Demencije
XXIV poglavlje
Demencije
Demencija se definiše kao stečeni i perzistentni poremećaj intelektualnih
funkcija sa deficitom u najmanje tri od sledećih intelektualnih funkcija: (1) pamćenje,
(2) jezik, (3) vidnoprostorne sposobnosti, (4) ličnost i ponašanje i konačno, (5) druge
kognitivne sposobnosti (abstraktno mišljenje, računanje, prosuđivanje, planiranje).
Ključno je da kognitivne promene moraju biti stečene i dovoljno izražene da remete
socijalni i profesionalni život bolesnika. Da bi se dobili što je moguće tačniji podaci
neophodno je uzeti detaljne anamnestičke podatke ne samo od bolesnika, već i od
osoba bliskih bolesniku (heteroanamneza).
Demencija nije jedinstven entitet, tj. postoje različiti tipove demencije (Tabela
69), ali najčešće forme, Alzheimerova bolest, demencija sa Lewyjevim telima,
frontotemporalna demencija, vaskularna demencija i demencija usled hidrocefalusa,
čine skoro 99% svih sindroma demencije sa neurološkom etiologijom.
Pamćenje i vrste pamćenja
Pamćenje je kognitivna funkcija koja omogućava zadržavanje određene
informacije i njeno prizivanje, tj. ponovno stavljanje na raspolaganje svesti. Ovako
definisano, pamćenje je upravo ona funkcija koja čini mogućim proces učenja.
Klinički razlikujemo tri vrste, odnosno tri nivoa pamćenja:
(a) neposredno upamćivanje (radna memorija) se odnosi na količinu
informacija koje pojedinac može da zadrži u svesti, bez aktivnog napora upamćivanja.
Na primer, normalna osoba može da neposredno pamti, tj. zadrži u svojoj radnoj
memoriji 7 brojki. To slikovito znači da većina osoba može da čuje sedmocifreni
telefonski broj, priđe telefonu i taj broj okrene bez bilo kakvog napora upamćivanja.
Preko 7 cifara bi već zahtevalo aktivno upamćivanje. Ovaj tip pamćenja je poremećen
kod izolovanih, fokalnih lezija gornjih delova frontalne kore.
(b) Kratkoročno pamćenje obuhvata zadržavanje i mogućnost prisećanja
specifičnih informacija (događaji, reči, brojevi) nakon perioda od nekoliko minuta do
nekoliko sati. Ispitujemo ge jednostavnim pitanjima tipa: "Sa kim ste jutros
razgovarali?" ili "Šta ste doručkovali?" Pored toga, od bolesnika zahtevamo da
1
zapamti tri neutralne i međusobno nevezane reči (npr. lopta, sto, zastava) i tražimo da
ih ponovi nakon nekoliko minuta (npr. 5 minuta). Za ovaj tip pamćenja je potrebna
adekvatna funkcija medijalnog temporalnog režnja, posebno hipokampusa i
parahipokampalnih struktura.
(c) Dugoročno pamćenja se odnosi na stare, dugo poznate informacije
(uspomene iz škole, prva učiteljica, detalji vezani za zavičaj, imena osoba značajnih u
periodu detinjstva i dr.). Pretpostavlja se da se ovaj tip pamćenja difuzno zadržava
("skladišti") u strukturama neokorteksa i za njegovo oštećenje su potrebne difuzne
lezije neokortikalnih struktura.
Dijagnotički postupak u sindromu demencije
U susretu sa bolesnikom kod koga se sumnja na stečeno kognitivno
osiromašenje neophodno je postaviti pitanja o brzini razvoja demencije, o redosledu
pojavljivanja primećenih kognitivnih deficita i poremećaja ponašanja, oštećenju
socijalnih funkcija, opštem zdravlju i relevantnim bolestima (npr. moždani udar,
povreda glave, stanje ishranjenosti, upotreba nekih lekova i porodična anamneza). U
svakodnevnoj praksi se koristi kratki, orijentacioni i lako primenjlivi test, Mini Mental
Status Examination test (MMSE), koji nam pomaže da se orijentišemo da li postoji
kognitivno propadanje. Ovaj test ispituje orijentaciju u vremenu, prostoru, pamćenje,
serijsko oduzimanje, ispitivanje govora (razumevanje i izvršavanje verbalnih i pisanih
zahteva, ponavljanje rečenice, pisanje) i precrtavanje. Njegov maksimalni skor je 30:
ukoliko je MMSE skor 24, to znači normalno funkcionisanje, a kada je < 24
ukazuje na kognitivno oštećenje i sugeriše postojanje demencije.
Detaljno neuropsihološko testiranje se obavlja samo u slučajevima kada treba
da se postavi dijagnoza demencije u veoma ranoj fazi bolesti, u bolesnika mlađih od
65 godina, u atipičnim slučajevima, kada je depresija veoma izražena ili kada treba da
se prati efekat terapije.
U neurološkom pregledu pažnja se usmerava na fokalne neurološke ispade,
nevoljne pokrete, pseudobulbarne znake i dezinhibicione znake. Dezinhibicioni
fenomeni ili tzv. primitivni refleksi (refleks pućenja, refleks žvakanje, palmomentalni
refleks, refleks hvatanja i dr.) odraz su difuznih oštećenja kortikalnih regiona, pre
svega frontalnih režnjeva. Različite forme demencija prate i poremećaji motornih
funkcija, obično opšta usporenost pokreta, parkinsoni položaj tela, postojanje
2
rigiditeta, ispoljavanje nevoljnih pokreta (mioklonus, tremor, horeja), oštećenje
piramidnog puta sa znakom Babinskog i dr.
Retki slučajevi demencija su reverzibilni (tzv. reverzibilne demencije nasuprot
ireverzibilnim demencijama), tj. izlečivi (10%-15%).
Kod bolesnika sa demencijom neophodno je isključiti postojanje bolesti štitne
žlezde, deficit vitamina B12, tumor mozga, trovanja lekovima ili toksičnim
materijama, hronične infekcije mozga (test na sifilis) i depresiju, koja per se može da
bude pogrešno dijagnostikovana kao demencija (tzv. pseudodemencija).
Pregledi KT-om ili NMR-om nisu ni specifični, ni senzitivni za postavljanje
dijagnoze demencije, ali nam pomažu da isključimo primarne ili sekundarne
neoplazme CNS-a, multinfarktna stanja, difuznu bolest bele mase, vaskularne
malformacije, normotenzivni i druge forme hidrocefalusa.
Osnovni principi klasifikacije demencija
Klasifikacija demencija zasnovana na etiologiji razlikuje 4 osnovne grupe:
degenerativne, vaskularne, infektivne demencije i demencije izazvane metaboličkim
bolestima (Tabela 69). Neprimetni ("šunjajući") početak i postepeno napredovanje
tipično karakteriše degenerativnu etiologiju, dok nagli ili vremenski jasnije definisani
početak ukazuje na postojanje udruženog neurološkog poremećaja (moždani udar,
tumor, primena lekova).
Dugo korišćena podela na senilne (one koje počinju posle 65. godine života) i
presenilne demencije (one koje počinju pre 65. godine života) je prevaziđena jer su
patološka ispitivanja pokazala da ovakva podela nema smisla, obzirom da su
patološke promene iste i da se radi samo o starosnom dijapazonu ispoljavanja istih
poremećaja.
Degenerativne demencije
Alzheimerova bolest
Gotovo kao anegdota zvuči podatak da je Alois Alzheimer bolest koja će
kasnije po njemu dobiti ime i od koje pati 5%-10% svih osoba starijih od 65 godina,
klinički i patološki opisao 1906. godine analizom samo jedne bolesnice stare 51
3
godinu (Slika 127). Alzheimerova bolest definisana je kao kliničko-patološki entitet
koji počinje poremećajima pamćenja, a praćen je razvojem progresivne demencije u
sledećih nekoliko godina (Tabela 70).
Epidemiologija Alzheimerove bolesti
Alzheimerova bolest (AB) je najčešći tip demencije (60%-80% svih
demencija). Pre 65. godine života, prevalencija obolelih od AB je 1%, ali već oko
65. godine dostiže približno 5%. Njena učestalost se posle 60. godine života
udvostručava svakih 5 godina, tako da je prisutna kod oko 40% osoba starijih od 85
godina. Očito, starost je glavni faktor rizika za AB (Tabela 71).
Pored starosti, u AB su izuzetno značajni genetički uticaji. Osoba koja ima
srodnika prvog stepena obolelog od AB i sama će biti u 4 puta većem riziku od svojih
vršnjaka da oboli od ove i inače česte bolesti. Ipak, pozitivna porodična anamneza se
dobija kod samo 10-20% obolelih od AB, što ukazuje da je ogromna većina klinički
sporadična. Ipak, u 5% bolesnika AB se nasleđuje kao monogenski, autozomno-
dominantni poremećaj (Tabela 72), sa mutacijama u genima na hromozomima 1, 14 i
21. Proteini koje kodiraju geni na hromozomima 1 i 14 nazvani su simbolično
presenilinima (PS), obzirom da demencija u ovakvim naslednim formama počinje
ranije (ranije presenilna demencija; Tabela 72).
Nasuprot genima čije mutacije uzrokuju AB, normalni polimorfizam gena koji
kodira za apolipoprotein E (APOE) značajno utiče na rizik od buduće pojave ove
bolesti. Apolipoprotein E je protein koji učestvuje u transportu holesterola i u
normalnoj populaciji postoje tri alela: 2, 3 i 4. Osobe koje imaju jedan APOE-4
(heterozigoti za APOE-4) su u 2-3 puta, a homozigoti sa obe kopije APOE-4 alela u
čak 5 puta većem riziku da će oboleti od AB u odnosu na osobe bez APOE-4 alela.
Uz to, kod osoba sa jednim ili oba APOE-4 alela, AB počinje ranije. Međutim, od
AB obolevaju i osobe bez ovog alela, dok čak i homozigotne osobe za APOE-4 alel
mogu biti bez ikakvih znakova demencije do duboke starosti. Prema tome, APOE-4
ne izaziva AB, već se radi o genu podložnosti (susceptibilnosti) da se ova bolest javi.
Patologija i patofiziologija Alzheimerove bolesti
4
Mozak bolesnika sa AB je upadljivo atrofičan (Slika 128). U mikroskopskom
nalazu dominira gubitak neurona, posebno u frontalnom, parijetalnom i temporalnom
režnju (Tabela 73), ali postoji mišljenje da je kritična patološka promena, posebno na
početku bolesti, gubitak sinapsi. Dva ključna neuropatološka nalaza u AB su (a)
neuritični (senilni, amiloidni) plakovi i (b) neurofibrilarna klubad.
Neuritični (senilni) plakovi (Slika 128) su ovalne mikroskopske lezije u
vanćelijskom prostoru mozga, sa strukturom koju čini centralno proteinsko jezgro
uglavnom sastavljeno od fibrilarnog proteina, -amilioidnog peptida (A), koje je
okruženo distrofičkim nervnim završecima. Sam A nastaje razgradnjom široko
rasprostranjenog i mnogo većeg transmembranskog proteina, amiloidnog
prekursorskog proteina (APP). Sekvenca A se upravo nalazi u okviru
transmembranskog dela APP-a (Slika 129). Razgradnja APP-a se odigrava
delovanjem sekretaza, grupe proteaznih enzima. Razgradnja putem -sekretaze "seče"
protein baš unutar sekvence A, pa se tada ovaj peptid ne oslobađa. Međutim, kada je
u pitanju -sekretaza, na koju se nadovezuje delovanje nekoliko -sekretaza, oslobađa
se upravo sekvenca A, koja može da ima 40 ("kratka" forma) ili 42 aminokiseline
("duga" forma). A, a posebno "duga" forma, ima sklonost da stvara oligomere sa
drugim peptidima i da inicira nagomilavanje amiloida u formi opisanih vanćelijskih
plakova. Prema hipotezi amiloidne kaskade pretpostavlja se da svako stanje koje bi
uzrokovalo povećano oslobađanje, posebno "duge" forme A (na primer, poremećaj
ravnoteže delovanja - i -sekretaze u korist -sekretaznog puta razgardnje APP-a)
može da predisponira ka stvaranju amiloidnih depozita. Nagomilani A može da
ošteti tkivo mozga na više načina, uključujući direktnu neurotoksičnost, apoptozu,
oksidativni stres i drugo. Mutacije navedene na Tabeli 4 svoje dejstvo takođe
ostvaruju putem poremećaja u opisanoj amiloidnoj kaskadi, tj. tako što povećavaju
oslobađanje A, a posebno njegove "duge" forme sa 42 aminokiseline.
Neurofibrilarna klubad (Slika 128) su, suprotno, lokalizovana unutar samih
neuronima i čine ih parni helikalni filamenti hiperfosforilisanog tau proteina. Ona se
prvo javljaju u strukturama hipokampusa, a svoje patofiziološko delovanje ostvaruju
remećenjem citoskeleta neurona, sa posledičnom neurodegeneracijom i smrću
neurona.
Navedene promene uzrokuju ozbiljne poremećaje u različitim
neurotransmiterskim sistemima mozga (acetilholin, norepinefrin, dopamin, serotonin,
glutamat, peptidni transmiteri i dr.). Sa farmakološke tačke gledišta posebno je važno
5
smanjenje aktivnosti holin acetiltransferaze (i do 90%), enzima sinteze acetilholina, u
kori mozga i hipokampusu. Ovaj enzim se nalazi u holinergičkim neuronima i opisani
pad njegove aktivnosti posledica je izumiranja holinergičkih neurona u bazoseptalnim
jedrima, a posebno nucleusu basalisu – Meynert, koji se projektuju ka kori mozga gde
oslobađaju acetilholin. Utvrđeno je da težina kognitivnog oštećenja, posebno u
domenu pamćenja, korelira sa gubitkom neurona u Meynertovom jedru i sa padom
aktivnosti holin acetiltransferaze u kori mozga. To je bila osnova terapijskih pokušaja
da se kognitivni poremećaji poprave primenom inhibitora acetilholin esteraze, enzima
razgradnje acetilholina. Njihovom primenom bi se povećalo i produžilo delovanje
nedostajućeg acetilholina u sinaptičkim prostorima kore obolelih od AB.
Klinička slika Alzheimerove bolesti
Bolest počinje neprimetno, "šunjajuće" i potom napreduje do neizbežne smrti
u proseku nakon 8-10 godina. Iz didaktičkih razloga kliničke poremećaje ćemo
podeliti u tri osnovne grupe: (a) kognitivni, (b) psihijatrijski i (c) poremećaji ličnosti,
mada se tokom bolesti oni prepliću.
(a) Prve žalbe bolesnika se gotovo po pravilu odnose na poremećaj pamćenja,
posebno za skorašnje događaje (skori razgovor, susret koji se odigrao prethodnih
dana, šta je doručkovao), dok je sećanje na starije događaje ili doživljaje očuvano,
mada sa napredovanjem AB i ono biva oštećeno. Bolesnik zaboravlja dogovore, a sam
se žali da ne može da se seti imena. Verbalna komunikacija i fluentnost govora su
rano smanjene, bolesnik ima teškoće u pronalaženju reči, a vremenom govor postaje
afazičan i u završnim fazama AB bolesnik je mutističan. Oštećenje vidnoprostorne
orijentacije ogleda se u zaturanju predmeta ili još drastičnije, u nesnalaženju u
prostoru u kome se kreće decenijama: bolesnik se izgubi pri rutinskom odlasku u
prodavnicu u najbližem susedstvu, ne prepozna stanicu u prevozu na kojoj godinama
silazi i nastavlja vožnju, u sopstvenom stanu nakon noćnog odlaska u toalet nije u
stanju da se vrati u spavaću sobu i dr. Postepeno, kognitivni problemi počinju da
narušavaju organizaciju svakodnevnih životnih i radnih aktivnosti (npr. upravljanje
motornim vozilom, kućni poslovi sa tipičnim zaboravljanjem da se električni aparati
isključe, problemi u kupovini i finansijskim transakcijama zbog oštećenog računanja).
U srednjem stadijumu AB razvijaju se kortikalni poremećaji: apraksija (teškoće sa
oblačenjem, ličnom higijenom, upotrebom aparata ili alata, uzimanjem obroka),
6
afazija i agnozija (neprepoznavanje bliskih osoba, pa čak i supružnika i dece). Kako
AB napreduje ispoljavaju se poremećaji apstraktnog mišljenja, otežano je ili
onemogućeno rešavanje problema ili donošenje odluka, tako da relativno brzo
bolesniku postaje potrebno svakodnevno nadgledanje i pomoć u obavljanju i
elementarnih svakodnevnih životnih aktivnosti.
(b) Depresija sa nesanicom (do 50% obolelih od AB), apatija i anksioznost
mogu rano da se ispolje i nisu u korelaciji sa težinom kognitivnog osiromašenja. Od
sumanutih ideja koje su obično paranoidno strukturisane (potkradanje, neverstvo) i
uglavnom vidnih halucinacija pati svaki peti bolesnik. Pojedini bolesnici ispoljavaju
fenomen "stranca u kući", uz čvrsto uverenje da neke nepoznate osobe žive i kreću se
u njihovom stanu. Povremeno likove sa televizijskih ekrana doživljavaju kao stvarne i
raspravljaju se sa njima. Retki bolesnici ne prepoznaju sopstveni lik u ogledalu.
(c) Poremećaji ponašanja obolelih od AB su tradicionalno opisivani kao
groteskno, pojačano ispoljavanje nekih premorbidnih osobina (tvrdičluk, agresivnost,
sakupljanje nepotrebnih predmeta i dr.), ali se radi o znatno težoj dimenziji
poremećaja, koja je, uz psihijatrijske probleme, često odlučujuća kod smeštanja
bolesnika u specijalizovane ustanove. Bolesnici često poremete dnevno-noćni ritam
spavanja, što je iscrpljujuće za ukućane, imaju potrebe da lutaju (tzv. "noćna lutanja"),
mogu da budu apatični ili, suprotno, dezinhibisanog ponašanja (uključujući seksualnu
dezinhibisanost), sa agitacijom kao najtežim stanjem koje se, na žalost, javlja kod
70% bolesnika u kasnijim fazama AB. Oni tada ispoljavaju snažan psihomotorni
nemir, tumaraju bez predaha, fizički i/ili verbalno napadaju osobe u okolini i dr.
U poslednjem stadijumu bolesti bolesnici su najčešće vezani za krevet u
generalizovanom rigoru, mutistični su i inkotinentni. Takođe se javljaju mioklonički
trzajevi i generalizovani epileptički napadi. Smrt nastupa usled infekcija i sepse,
neishranjenosti, poremećaja rada srca ili embolije pluća.
Postavljanje dijagnoze Alzheimerove bolesti
Prvo pravilo je da je AB klinička dijagnoza! Ne postoji ni jedan pojedinačni
simptom ili znak u kliničkoj slici koji je specifičan za AB, već se mora analizirati
celina anamnestičkih i kliničkih podataka (Tabela 70).
Drugo pravilo je da ne postoji ni jedan laboratorijski, neurofiziološki ili
radiološki test ili metod kojim se dijagnoza AB može sa sigurnošću postaviti, pa je
7
njihova uloga prvenstveno u isključivanju drugih diferencijalno dijagnostičkih
mogućnosti.
Terapija Alzheimerove bolesti
Uvreženo je mišljenje čak i među lekarima da je AB poremećaj u kome nema
terapijskih mogućnosti i da se sem nege ovim bolesnicima nema šta ponuditi. To
međutim, nije tačno. Teorijski, terapiju AB možemo podeliti u dve osnovne grupe: (a)
neuroprotektivna terapija, sa korišćenjem prvenstveno antioksidativnih lekova, i (b)
simptomatska terapija, kojom pokušavamo da kontrolišemo kognitivne, ali i
psihijatrijske smetnje i poremećaje ponašanja.
-Tokoferol (vitamin E) i selegilin (inhibitor MAO-B) izgleda da odlažu
razvoj kasnijih faza AB, verovatno svojim antioksidativnim delovanjem.
Obzirom na već opisanu ulogu holinergičkog sistema, uvedena je terapija
inhibitorima holinesteraze, sa idejom da se smanji razgradnja acetilholina i produži
njegovo delovanje u nivou holinergičkih sinapsi kore mozga. Ovi inhibitori
(donepezil, rivastigmin, galantamin) u slučajevima blage do umerene AB uzrokuju
umerene, ali merljive pozitivne efekte na kognitivne funkcije, poremećaje ponašanja i
funkcionalno stanje bolesnika. Inhibitori holinesteraze ne zaustavljaju napredovanje
bolesti (radi se samo o simptomatskoj terapiji), ali odlažu neophodnost
institucionalizacije bolesnika i verovatno smanjuju smrtnost.
Antagonist N-methyl–D-aspartatnih (NMDA) glutamatnih receptora,
memantin, preporučen je za lečenje umerene do teške forme AB.
U lečenju depresije koriste se antidepresivi bez ili sa malim antiholinergičkim
efektima, dok se psihotropni lekovi (antipsihotici, anksiolitici i antikonvulzivna
sredstva) koriste u terapiji psihoza i stanja agitiranosti.
Demencija sa Lewyjevim telima (DLT)
Lewyjeva tela (Slika 130), intraneuronske ovalne inkluzije, tradicionalno se
vezuju za Parkinsonovu bolest, kada su dominantno lokalizovane u neuronima jedara
moždanog stabla koja su podvrgnuta neurodegenerativnom procesu, a posebno
substantie nigre. Međutim, Lewyjeva tela su identifikovana i u jednoj grupi bolesnika
sa demencijom, ali je njihova distribucija tada bila znatno šira i difuzno je zahvatala
8
koru i subkortikalne strukture mozga. Ovaj entitet nazvan je demencija sa Lewyjevim
telima (DLT; u literaturi se još koriste i bolest difuznih Lewyjevih tela ili bolest
kortikalnih Lewyjevih tela.
DLT obično počinje posle 60.-65. godine života i karakteriše se uporednom
pojavom kognitivnih i bihejvioralnih poremećaja, sa jedne, i parkinsonizma, sa druge
strane. Obe navedene dimenzije poremećaja ne moraju da se jave istovremeno, ali se
sugeriše da je za dijagnozu DLT potrebno da se uporedno ispolje unutar jedne godine,
uz zapažanje da su kognitivni poremećaji izraženiji od ekstrapiramidnih. Izraženi
poremećaji pamćenja ne moraju da budu prisutni u početnim fazama bolesti. Bolesnici
su apatični, bradifrenični, ispoljavaju teškoće u tzv. frontalnim funkcijama
(razumevanje složenih naloga, rešavanje problema, usmeravanje pažnje i dr.). Česta je
prostorna dezorijentacija, neprepoznavanje ili lažno prepoznavanje osoba, a relativno
karakterističan znak je znak verbalnog bloka, kada bolesnik stane usred rečenice jer je
izgubio misaoni tok. Međutim, ključna karakteristika opisanih mentalnih problema je
njihova fluktuacija: periode lucidnosti, tj. gotovo normalne kognicije i pažnje,
smenjuju periodi konfuznosti i/ili teške pospanosti.
Druga karakteristika su rane, zastrašujuće, uglavnom vidne halucinacije,
pretežno dobro formiranih insekata, malih životinja i ljudi. Depresija i sumanute ideje
su česte, ali je agresivno ponašanje i agitiranost retka i javlja se samo u kasnim
fazama bolesti. Često su prisutni ponovljeni, neobjašnjivi padovi.
Inhibitori acetilholin esteraze koriste se u kontroli kognitivnih, ali i
neuropsihijatrijskih poremećaja (halucinacije) u DLT. Ovi bolesnici imaju neobičnu
preosetljivost prema klasičnoj neuroleptičkoj terapiji, sa izraženim neželjenim
reakcijama i pri uobičajenim dozama. Stoga se u lečenju psihoza i agitacije u okviru
DLT preporučuje kvetiapin, klozapin i olanzapin (tzv. atipični neuroleptici).
Frontotemporalne demencije
Frontotemporalne demencije (FTD) obuhvataju do 10% svih demencija sa
početkom pre 65. godine života. FTD su klinički heterogen entitet i uključuju staru
dijagnozu Pickove bolest kao subkategoriju ove grupe. Pickovu bolest prati lobarna
atrofija temporalnih i/ili frontalnih režnjeva, koja može da bude asimetrična i da
zahvata i bazalne ganglije. Mikroskopski nalazi uključuju gliozu, gubitak neurona i/ili
postojanje baloniranih neurona sa citoplazmatskim inkluzijama poznatim kao Pickova
9
telašća. Abnormalni tau proteini su glavna strukturna komponenta ovih inkluzionih
tela. Klinički u Pickovoj bolesti postoji spora progresivna demencija uz čestu
bulimiju, poremećaje ličnosti, poremećaje govora (po tipu afazije ili po tipu
specifičnih poremećaja govora sa prisilnim ponavljanjem koje povremeno zadobija
formu eholalije ili osiromašenja govora sve do mutizma), emocionalnu dezinhibiciju,
razdražljivost, često besciljno lutanje i ponekad ekstrapiramidne znake. U ranim
fazama bolesti poremećaji ponašanja su izraženiji u odnosu na poremećaje pamćenja!
U frontotemporalnim demencijama van okvira Pickove bolesti, u kliničkoj
slici, sve do krajnjih stadijuma bolesti, dominiraju poremećaji ponašanja (apatija, rani
gubitak uvida u sopstveno ponašanje, emocionalna "zaravnjenost", inertnost,
dezinhibicija, stereotipno ponašanje) u odnosu na pamćenje i druge kognitivne ispade,
tako da ovi bolesnici imaju glavne probleme u socijalnom okruženju. Jedna od
korisnih kliničkih maksima je da, za razliku od većine drugih tipova demencije, FTD
prijavljuju ukućani i članovi porodice, dok bolesnik ne shvata njihovu brigu. Česti su
nekontrolisano uzimanje hrane i povećanje telesne težine, uočljiv gubitak brige o
sopstvenoj higijeni i izgledu, perseverativnost i stereotipno ponašanje, aspontanitet ili
"škrtost" u govoru, odnosno, suprotno, potreba/pritisak da neprekidno priča obično
stereotipne sadržaje, lascivne i neadekvatne šale, mentalna rigidnost i neuvažavanje
očiglednih činjenica, nemogućnost da se duže usredsredi na neku aktivnost,
ekstrapiramidni znaci i dr. Neuroradiološke metode (KT i NMR) obično pokazuju
frontalnu ili fronto-temporalnu atrofiju mozga.
Ne postoji specifična terapija za FTD, ali u ovoj grupi nije preporučljiva
primena inhibitora holinesteraza.
Vaskularna demencija
Demencija i intelektualno osiromašenje mogu biti posledica oštećenja
moždanog tkiva uzrokovanog bilo ishemičkim ili hemoragičkim moždanim udarom
(MU), odnosno vaskularnom bolešću mozga u najširem smislu (vaskularna
demencija) (Tabela 74). Vaskularna demencija (VaD) je drugi najčešći uzrok
demencije uopšte. Faktori rizika za razvoj VaD uključuju uznapredovalu starost
bolesnika, šećernu bolest, anamnezu o prethodnim moždanim udarima, kao i veličinu
i lokalizaciju moždanog oštećenja.
10
Vaskularna demencija je klinički heterogen sindrom što otežava postavljanje
jedinstvenih kriterijuma za njenu dijagnozu. Iako se većina VaD razvija nakon
klinički prepoznatog MU, kod nekih bolesnika tu vezu nije moguće postaviti na
osnovu kliničkih manifestacija, obzirom da se infarktne zone mozga konstatuju tek
radiološkim (KT i NMR) pregledom, a bez ikakvih kliničkih ispoljavanja (tzv. "nemi
infarkti").
Velike ishemičke lezije uzrokuju VaD, posebno ako su lokalizovane u
frontalnim, temporalnim ili parijetalnim regionima. Pored ovih razloga, kortikalna
VaD može biti uzrokovano akumulacijom oštećenja u slučajevima multiplih, manjih,
obostranih supratentorijalnih infarkta (tzv. multiinfarktna demencija; MID). Naime,
teorija praga podrazumeva da je neophodno da se ošteti određena količina tkiva
mozga (50-100 cm3) iznad koje se manifestuje kognitivno osiromašenje, odnosno
demencija. Kod ovih bolesnika u anamnezi postoje podaci o višestrukim iznenadnim
neurološkim deficitima i naglom početku kortikalnog sindroma usled ponavljanih
aterotrombotičkih ili kardioemboličkih MU. Ponavljani MU rezultiraju u tzv.
stepenestoj progresiji bolesti (nagla pogoršanja sa fazama platoa između). Prisutni su
fokalni neurološki deficiti (hemipareza, hemisenzorni simptomi, afazija,
hemianopsija, pseudobulbarna paraliza i dr.). KT ili NMR pokazuju multiple infarktne
zone (Slika 131). Međutim, pored multiinfarktnih stanja, VaD može da se nadoveže i
na pojedinačne, strateški lokalizovane infarkte (hipokampus, medijalni talamus, jedro
kaudatusa i desni parijetalni režanj).
VaD je često povezana sa multiplim lakunarnim infarktima (status lacunaris)
i/ili lezijama bele mase (tzv. leukoarajoza). Uzrok ovih promena je bolest malih
krvnih sudova mozga (mikroangiopatija). Periventrikularne lezije bele mase se
otkrivaju KT-om, ali još uspečnije NMR-om, kada se na T2 sekvencama vide kao
zone povećanog signala (hiperintenziteta), posebno oko frontalnih i okcipitalnih
rogova lateralnih komora, ali često i u frontalnoj beloj masi, centrumu semiovale i
bazalnim ganglijama (Slika 132). Težina navedenih lezija bele mase varira od malih
fokalnih lezija do velikih, konfluentnih zona poremećanog denziteta u beloj masi,
obično oko rogova moždanih komora (leukoarajoza ili ishemička bolest subkortikalne
bele mase; Slika 132). Ovaj poremećaj je najverovatnije rezultat hronične ishemije
kao posledice okluzivne bolesti malih penetratnih moždanih arterija i arteriola.
Demencija tada najčešće počinje veoma podmuklo i ima sporu progresiju.
Subkortikalni sindrom izazvan oštećenjem duboke bele mase se karakteriše
11
poremećajima hoda (hod malim koracima ili "marche á petits pas"), ekstrapiramidnim
znacima, pseudobulbarnim znacima, izolovanim piramidnim znacima, depresijom i
emocionalnom labilnošću, "frontalnim" ponašanjem, apatijom i ograničenim
interesovanjima, teškoćama da se pređe sa jedne ideje ili plana na drugi,
poremećajima pažnje i persevaracijama i blagim poremećajem pamćenja. Euforija,
bezrazložna veselost ili, suprotno, agresivno ponašanje, se često viđaju. U
uznapredovalim stanjima, česti su urinarna inkotinencija i dizartrija.
Lečenje VaD treba da bude usredsređeno na (a) prevenciju novih vaskulnih
poremećaja (npr. sekundarna prevencija aspirinom, antikoagulantnim sredstvima i
dr.) i (b) adekvatno zbronjavanje postojećih faktora rizika za cerebrovaskularnu bolest
(hipertenzija, bolesti srca, šećerna bolest, povišeni serumski lipidi). Izvestan
simptomatski efekat možemo, kao kod AB, očekivati od primene inhibitora
holinesteraza i glutamatnih antagonista (memantin).
Infektivne demencije
Prionske bolesti (spongiformne encefalopatije)
Prionske bolesti su retka, nažalost fatalna prenosiva neurodegenerativna
oboljenja često praćena brzim razvojem demencije kao najupečatljivijim kliničkim
ispoljavanjem (Tabela 75). One se karakterišu sličnim histopatološkim nalazom koji
uključuje spongiformnu degeneraciju (otuda: spongiformne encefalopatije), gubitak
neurona mozga i proliferaciju astrocita. Prenosivi patogen je proteinska, infektivna
partikula nazvana prion (kovanica od engl. proteinaceous and infectious). Gen na
hromozomu 20 kodira za prionski protein (PrP).
U prionskim bolestima se odigrava posttranslaciona konverzija normalnog
celularnog prionskog proteina (PrPc) u abnormalnu izoformu, koja je prvi put opisana
kod ovaca sa bolešću scrapie (otuda: PrPSc). U tom procesu (PrPc PrPSc) se menja
prostorna konfuguracija proteina i PrPSc zauzima nerastvorljivu strukturu -nabrane
ploče koja pospešuje polimerizaciju proteina u amiloidne fibrile. Prema tome, PrPc i
PrPSc imaju identičnu sekvencu aminokiselina, ali je sadržaj strukture -nabrane
ploče povećan u PrPSc. Šta je suština procesa? PrPSc, nastao spontano ili usled
mutacija u genu koji kodira za prionski protein, ima sposobnost da se veže za
normalni PrPc u ćeliji i da kod njega izazove identične konformacione promene, tj. da
12
ga prevede u PrPSc. Jednom rečju, abnormalna forma, PrPSc, koristi normalni
membranski prionski protein domaćina, PrPc, kao osnovu za svoju sopstvenu
replikaciju, čime se proces eksponencijalno ubrzava (Slika 133). Povećanje sadržaja
strukture -nabrane ploče je praćeno smanjenom mogućnošću razgradnje tog proteina,
njegovom smanjenom rastvorljivošću u vodi i povećanom sklonošću da polimerizuje,
tj. stvara agregate sa drugim proteinima. Unutarćelijsko nagomilavanje agregata
PrPSc uzrokuje vakuolizaciju neurona, njihovu degeneraciju i smrt.
Creutzfeldt-Jacobova bolest (CJB) je najčešća u grupi prionskih bolesti čoveka
(godišnja incidenca je jedan oboleli na milion stanovnika). CJB je fatalna
transmisivna bolest CNS-a sa rapidno progresivnim razvojem demencije u kojoj su u
različitom stepenu degenerativnim procesom zahvaćene kora mozga, bazalne ganglije,
mali mozak, moždano stablo i kičmena moždina. Dijagnoza se obično postavlja
između 50. i 70. godine života, podjednako u muškaraca i žena. Infektivni agens je
prisutan u tkivu mozga i kičmene moždine, likvoru, oku, plućima, limfnim
čvorovima, bubrezima, jetri i slezini, ali ne i u drugim telesnim tečnostima. Opisano je
retko akcidentalno prenošenje sa čoveka na čoveka (transplantacija korneje,
implantacija kortikalnih elektroda, ekstrakt hipofize, intravenski imunoglobulini).
Uobičajena mehanička i hemijska sredstva (rutinski autoklav, formalin) ne
predstavljaju zaštitu, pa se sugeriše da se sa bolesnicima od CJB postupa sa istim
merama zaštite i opreza kao kod bolesnika sa serumskim hepatitisom.
Kliničke karakteristike dovoljne za dijagnozu sporadične CJB su rapidno
progresivna demencija (poremećaji pamćenja, afazija do teške demencije) sa
mioklonusom (multifokalni trzajevi pojedinih delova tela), piramidni znaci, periodični
strmi talasi na EEG-u (u 2/3 slučajeva tipični periodični šiljak-talas kompleksi; Slika
98), te ekstrapiramidni i cerebelarni poremećaji. Retke forme CJB mogu da počnu sa
psihijatrijskim problemima kao što su anksioznost, euforija, depresija, apatija,
sumanute ideje sa halucinacijama. Brzi progresivni razvoj bolesti za nekoliko meseci
dovodi do teškog stanja akinetskog mutizma ili kome i do neizbežne smrti obično
unutar 6-12 meseci od početka bolesti.
Kod 15%-20% bolesnika CJB se nasleđuje po autozomno-dominantnom tipu
usled mutacija u genu koji kodira za prionski protein na hromozomu 20. Pretpostavlja
se da navedene mutacije pokreću konverziju PrPc u PrPSc. Za razliku od velike
većine sporadičnih, bolesnici sa naslednom formom CJB su mlađi na početku bolesti,
bolest ima duži tok, a retko se nalaze periodična EEG pražnjenja.
13
Ne postoji specifična dijagnostička metoda koja za života omogućava
postavljanje dijagnoze CJB, ali dijagnozu potkrepljuje povišen nivo proteina 14-3-3 u
likvoru bolesnika (povišen i u nekim drugim bolestima tipa herpes simplex
encefalitisa), kao i hiperintenzivni signali u bazalnim ganglijama na NMR-u.
Definitivna dijagnoza se postavlja nalazom klasičnih histopatoloških promena i
imunodetekcijom PrPSc u moždanom tkivu nakon autopsije.
Nova varijanta CJD, koja se vezuje za ”bolest ludih krava” i pretpostavlja da
se prenosi na čoveka korišćenjem mesa inficiranih životinja, počinje u mlađem
životnom dobu (pre 40. godine, a prosečno oko 30. godine), ima produžen tok i u
poređenju sa klasičnom formom CJB, obično izostaju periodični EEG kompleksi, dok
protein 14-3-3 nije povišen u likvoru. Bolesnici sa ovom formom najčešće ispoljavaju
psihijatrijske manifestacije (anksioznost, depresiju, nesanicu, apatiju), cerebelarnu
simptomatologiju, nevoljne pokrete (mioklonus, horeja, distonija) i demenciju.
Pojedini bolesnici imaju parestezije ili bolne poremećaje senzibiliteta.
Ne postoji specifično lečenje CJB.
Blagi kognitivni poremećaj
Obzirom da većina demencija sporo napreduje, može se pretpostaviti da kod
osoba koje npr. razviju AB, postoji prelazni period blagih kognitivnih poremećaja koji
postepeno evoluiraju ka punoj kliničkoj slici demencije. Postavljen je koncept blagog
kognitivnog poremećaja (BKP) kao stanja u kome je osoba blago kognitivno
osiromašena u poređenju sa svojim vršnjacima, ali ti poremećaji i nedostaci nisu
dovoljni da bi se ispunili kriterijumi za demenciju. Upravo su osobe sa BKP one koje
imaju veći rizik od razvoja demencije u nekoliko sledećih godina. Naime, 10%-15%
osoba sa BKP godišnje razvija demenciju ( 80% u sledećih 6 godina) u poređenju sa
samo 1%-2% u normalnoj grupi vršnjaka. Treba međutim, naglasiti da postoje osobe
sa BKP čiji se kognitivni poremećaji ne konvertuju tokom vremena u demenciju.
Zašto je važan koncept BKP? Ukoliko bi postojala terapija koja usporava (ili
zaustavlja) patološki proces u osnovi demencije (tzv. protektivna terapija), upravo bi
tranzicioni period BKP bio optimalna faza za njenu primenu.
14
Tabela 69. Klasifikacija demencija prema etiologiji
Neurodegenerativne demencije
A. Primarne ("čiste") degenerativne demencije
Alzheimerova bolestDemencija sa Lewyievim telima Frontotemporalna demencija i dr.
B. "Demencija plus” sindromi (demencija u sklopu drugih degenerativnih
bolesti)
Parkinsonova bolestProgresivna supranuklearna paralizaKortikobazalna degeneracijaHuntingtonova bolest i dr.
Vaskularna demencija
Multinfarktna demencijaDemencija sa subkortikalnom ishemijskom vaskulnom bolešćuInfektivne demencije
NeuroluesAIDS demencija kompleks Sporadična i nova varijantna forma Jakob-Creutzfeldtove bolestiProgresivna multifokalna leukoencefalopatijaMetaboličke i endokrine demencije
Nedostatak vitamina (B1, B12, folna kiselina), bolesti štitne žlezde, poremećaj metabolizma kalcijuma, insuficijencija jetre i bubrega
Normotenzivni hidrocefalus
Tumori mozga
15
Tabela 70. Kriterijumi za dijagnozu Alzheimerove bolesti (prema DSM-IV)
Postepen početak i kontinuiran pad kognitivnih funkcija sa prethodno viših nivoa, što uzrokuje i poremećaj u socijalnom i profesionalnom funkcionisanju bolesnika
Poremećaj pamćenja za skorije događaje i najmanje jedno od sledećih: poremećaj jezičkih funkcija problemi sa nalaženjem reči poremećaj praksije poremećaj vizuelnog procesiranja vizuelna agnozija konstruktivni poremećaji poremećaji egzekutivnih funkcija, uključujući abstraktno mišljenje i
koncentraciju Kognitivni defekti nisu posledica drugih psihijatrijskih, neuroloških ili
sistemskih bolesti Kognitivni poremećaj se ne ispoljava isključivo u sklopu delirijuma
16
Tabela 71. Glavni faktori rizika za Alzheimerovu bolest
Starost Genetski uticaji Status polimorfizma apolipoproteina E Ženski pol Manjak obrazovanja Trauma glave Vaskularni faktori rizika (povišeni holesterol, hipertenzija, koronarna bolest,
šećerna bolest tip II, insulinska rezistencija...)
17
Tabela 72. Osnovne genetički lokusi u etiopatogenezi Alzheimerove bolesti (AB)
Hromozom Gen % obolelih od AB Početak (godine)21 APP 1 45-6014 PS-1 1-5 30-601 PS-2 1 50-6519 APOE 50-60 60+AB = Alzheimerova bolest; APP = amiloidni prekursorski protein; PS-1 = presenilin-1; PS-2 = presenilin-2; APOE = apolipoprotein E
18
Tabela 73. Osnovne patološke promene u Alzheimerovoj bolesti
A. Gubitak ćelija i sinapsi
B. Neuritični (senilni) plakovi
C. Neurofibrilarna klubad
Navedene premene se neizostavno javljaju u
neokorteksu, posebno asocijacionim predelima
hipokampusu, uključujući entorinalnu koru
kompleksu amigdala
nucleusu basalisu - Meynert
Navedene premene se ponekad javljaju i u
medijalnom jedru talamusa
dorzalnom tegmentumu
locusu coeruleusu
paramedijalnoj retikularnoj areji
lateralnom jedru hipotalamusa
19
Tabela 74. Tipovi vaskularnih kognitivnih poremećaja
Post-apoplektiformna demencija (demencija nakon moždanog udara)
Vaskularne demencije
Multi-infarktna demencija (kortikalna)
Subkortikalna ishemička vaskularna demencija (Binswangerova bolest
i status lacunaris)
Demencija izazvana pojedinačnim, strateški lociranim infarktima
Hipoperfuziona demencija
Demencija kao posledica specifičnih arteriopatija mozga
Mešovita demencija (vaskularna demencija i Alzheimerova bolest)
Vaskularni blagi kognitivni poremećaj (ne ispunjava formalne kriterijume za
demenciju)
20
Tabela 75. Prionske bolesti čoveka
Creutzfeldt-Jacobova bolest-sporadična formaCreutzfeldt-Jacobova bolest-familijarna formaCreutzfeldt-Jacobova bolest-nova varijantaFatalna familijarna insomnijaGerstman-Straussller-Scheinkerova bolestKuru
21
Naslovi slika
Slika 127. Portret Aloisa Alzheimera i njegove bolesnice stare 51 godinu
Slika 128. Prikaz mozga (a) normalne osobe i (b) izražena atrofija mozga obolelog od
Alzheimerove bolesti. Osnovne promene patološke promene obuhvataju (c)
ekstracelularne neuritične (amiloidne, senilne) plakove i (d) intracelularnu
neurofibrilarnu klubad.
Slika 129. Shematski prikaz hipoteze "amiloidne kaskade". Amiloidni prekursorski
protein (APP) se primarno razgrađuje dejstvom -sekretaze, koja protein "seče"
unutar same transmembranske sekvence -amiloidnog peptida (A), pa se u ovom
procesu ne oslobađa A, već solubilni APP (sAPP). Međutim, u manjem stepenu se
dejstvom -sekretaze, a potom -sekretaza, "isecaju" upravo fragmenti A, koji se u
normalnim uslovima oslobađaju samo u manjim količinama. U Alzheimerovoj bolesti
iz različitih razloga, uključujući genetičke, nastupa predominacija -/-sekretaznog
puta, sa povećanim oslobađanjem A. Ovaj peptid, posebno duža forma sa 42
aminokiseline, u prisustvu jona Zn++ i Cu++ stvara oligomere i potom fibrile sa
konačnim stvaranjem neuritičnih (senilnih, amiloidnih) ploča.
Slika 130. Prikaz eozinofilne, intracitoplazmatske inkluzije – Lewyjevog tela
Slika 131. Kompjuterizovana tomografija mozga bolesnika sa vaskularnom
demencijom koja je posledica multiplih lakunarnih infarkta u tkivu mozga
Slika 132. Magnetna rezonanca mozga bolesnika sa vaskularnom demencijom usled
difuznih promena u beloj masi (leukoarajoza)
Slika 133. Shematski prikaz eksponencijalne propacije PrPSc u kontaktu sa PrPc (vidi
objašnjenje u tekstu)
22
Slika 127
23
Slika 128
24
a
b
c
d
Slika 130
25
Slika 131
26
Slika 132
27
Slika 130
+
+PrPc
28
PrPSc
29
Slika 129
intracelularno
ekstracelularno
plazma membrana
-sekretaza
-sekretaza
-sekretaza
APP
solubilni APP (sAPP)
-amiloid(A)
manje
više
sAPP
A
Senilni plakGubitak neuronaZapaljenje
Oksidativni stresApoptozaJonski disbalans
Fibrilizacija A
Slika 3
30