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DEDICACES
Je dédie cette thèse
A tous les bâtisseurs et humanistes authentiques, qui œuvrent pour le progrès de la
médecine,
A tous les professionnels de la santé, qui œuvrent en s’acquittant de leur noble
mission, ne font rien de plus que leur devoir sacré, dans l’intérêt suprême de la
collectivité humaine et sociétale,
A tous ceux qui luttent et souffrent pour des causes justes et nobles, afin que d’autres
puissent continuer à vivre dans la paix et la sérénité,
A tous ceux dont les sacrifices méritent notre admiration et notre respect,
A tous ceux que j’aime, particulièrement mes parents, mon épouse, mes enfants et
mes amis.
A la mémoire de mes grands-parents, que dieu vous accueille dans son vaste paradis.
2
REMERCIEMENTS
Mes remerciements les plus sincères :
A monsieur le Professeur MAHFOUF Hassen, mon directeur de thèse, pour sa confiance,
son soutien sans faille, ses encouragements, sa disponibilité permanente et pour ses précieux
enseignements et conseils.
A monsieur le Professeur BOUZID Kamel, notre maitre, d’avoir accepté sans hésitation de
présider le jury. Veillez croire à l’expression de ma grande admiration et mon profond respect.
Aux Professeurs membres du jury :
Pr OUKKAL Mohamed, chef de service d’oncologie médicale de la clinique Amine Zirout,
ainsi que tous les membres de son équipe, pour leur accueil chaleureux, leur aide et leur
collaboration. Nous le remercions également, pour avoir accepté d’examiner ce travail. Qu’il
trouve ici l’expression de ma profonde gratitude.
Pr AIT YOUNES Sonia, chef de service d’anatomie pathologie au CHU Nafissa Hamoud, pour
sa confiance, sa disponibilité et pour avoir accepté d’examiner ce travail.
Pr FARAOUN Sid Ahmed, chef de service d’imagerie médicale au CHU Mohamed Lamine
Debaghine, pour ses précieux conseils, ses encouragements, son œil critique qui m’a été très
utile pour structurer et améliorer la qualité de ce travail. Qu’il trouve ici l’expression de mon
amitié, mon profond respect, et mon infinie reconnaissance.
Au professeur HAMOUDA Doudja, pour m’avoir initié à la méthodologie de la recherche
clinique, pour ses conseils et ses précieux enseignements. Qu’elle trouve ici l’expression de
ma profonde reconnaissance et gratitude.
A tous mes collègues oncologues du CPMC et de TIZI OUZOU, pour leur contribution et leur
précieuse aide.
Ce travail n’aurait jamais pu être mené à terme sans le soutien, l’assistance, et l’engagement
de mon équipe durant ces quatre années (Dr RECIOUI, Dr BACHA, Dr BENINAL, Dr
MECHTA, et Dr DAHMANE),
A toute l’équipe médicale du service d’oncologie médicale de Rouiba, Qui n’ont ménagé aucun
effort m’ayant permis de réaliser ce travail.
Au personnel paramédical du service, auprès desquels j’ai trouvé toute l’assistance,
collaboration et engagements.
A tous les patients et leurs parents, en dépit de leurs souffrances, ont bien voulu collaborer au
recueil de précieuses informations.
3
SOMMAIRE
PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
INTRODUCTION………………………………………………………………………………………………………………………………. 26
CHAPITRE I. EPIDEMIOLOGIE ..........................................................................................27
1. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE ........................................................................................................................... 27
1.1. Incidence ......................................................................................................................................... 27
1.2. Fréquence ........................................................................................................................................ 29
1.3. Prévalence ....................................................................................................................................... 30
1.4. Age et sexe ...................................................................................................................................... 31
1.5. Mortalité ......................................................................................................................................... 32
1.6. Répartition géographique ............................................................................................................... 33
2. Epidémiologie analytique des cancers colorectaux ............................................................................. 34
2.1. Etiologie ........................................................................................................................................... 34
2.2. Prédisposition héréditaire ............................................................................................................... 34
2.3. Les formes avec polypose ............................................................................................................... 35
2.3.1. La polypose adénomateuse familiale (PAF) ................................................................................ 35
2.3.2. La Polypose associée à MUTYH (PAM) ........................................................................................ 35
2.3.3. Syndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) ............................................................................................... 36
2.3.4. Polypose Juvénile Familiale (PJF) ................................................................................................ 36
2.3.5. Syndrome de Cowden ................................................................................................................. 36
2.4. Formes sans polypose ..................................................................................................................... 36
2.4.1. Syndrome de Lynch ..................................................................................................................... 36
2.4.2. Syndrome de cancer héréditaire du sein et de l'ovaire .............................................................. 37
2.5. Facteurs de risques environnementaux .......................................................................................... 37
2.5.1. Facteurs nutritionnels et mode de vie ........................................................................................ 37
2.5.1.1. Viandes rouges ............................................................................................................................ 37
2.5.1.2. Tabac ........................................................................................................................................... 37
2.5.1.3. Alcool .......................................................................................................................................... 38
2.5.1.4. Obésité ........................................................................................................................................ 38
2.5.1.5. Diabète ........................................................................................................................................ 38
2.5.1.6. Anti androgènes .......................................................................................................................... 39
2.6. Autres facteurs de risques ............................................................................................................... 39
2.6.1. Antécédents de CCR sporadique ou de polype adénomateux ................................................... 39
2.6.2. Race et sexe ................................................................................................................................ 40
2.6.3. Cholécystectomie ........................................................................................................................ 40
2.6.4. Antécédents de Maladie inflammatoires .................................................................................... 40
2.6.4.1. Maladie de Crohn........................................................................................................................ 40
2.6.4.2. Colite ulcéreuse .......................................................................................................................... 41
3. Prévention ........................................................................................................................................... 41
3.1. Prévention primaire ........................................................................................................................ 41
3.1.1. Activité physique......................................................................................................................... 41
3.1.2. Alimentation ............................................................................................................................... 42
3.1.2.1. Fibres........................................................................................................................................... 42
3.1.2.2. Folates et acide folique ............................................................................................................... 42
3.1.2.3. Vitamine B6 ................................................................................................................................. 42
3.1.2.4. Calcium ....................................................................................................................................... 43
4
3.1.2.5. Vitamine D .................................................................................................................................. 43
3.1.2.6. Magnésium ................................................................................................................................. 44
3.1.2.7. Poisson ........................................................................................................................................ 44
3.1.2.8. Café ............................................................................................................................................. 44
3.1.3. Médicaments .............................................................................................................................. 45
3.1.4. Aspirine et anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ............................................................. 45
3.1.5. Traitement hormonal substitutif de la ménopause .................................................................... 45
3.1.6. Statines ....................................................................................................................................... 45
3.1.7. Anti oxydants .............................................................................................................................. 46
3.1.8. Biphosphonates .......................................................................................................................... 46
3.1.9. Inhibiteurs de l’angiotensine II ................................................................................................... 46
3.2. Prévention secondaire .................................................................................................................... 46
3.2.1. Dépistage de la population générale (à risque moyen) .............................................................. 46
3.2.2. Dépistage de la population à risque ........................................................................................... 47
CHAPITRE II. ANATOMOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE ..........................48
1. RAPPEL ANATOMIQUE .................................................................................................................................... 48
1.1. Colon ............................................................................................................................................... 48
1.2. Rectum ............................................................................................................................................ 52
1.3. Différence entre colon gauche et colon droit ................................................................................. 53
2. CARCINOGENESE ........................................................................................................................................... 54
2.1. Evénements moléculaires ............................................................................................................... 54
2.2. Altérations génétiques .................................................................................................................... 55
2.3. Les voies génétiques ....................................................................................................................... 56
2.3.1. L'instabilité chromosomique....................................................................................................... 56
2.3.2. Instabilité microsatellite ............................................................................................................. 56
2.3.3. Instabilité épi génétique ............................................................................................................. 57
2.3.3.1. Hypométhylation ........................................................................................................................ 57
2.3.3.2. Hyperméthylation ....................................................................................................................... 58
2.4. Classification moléculaire ................................................................................................................ 58
2.4.1. Intérêt pronostic ......................................................................................................................... 59
2.4.2. Intérêt prédictif ........................................................................................................................... 60
2.5. Voies de signalisations .................................................................................................................... 60
2.5.1. EGFR ............................................................................................................................................ 60
2.5.1.1. Structure ..................................................................................................................................... 61
2.5.1.2. Localisation ................................................................................................................................. 61
2.5.1.3. Mode d’action ............................................................................................................................. 61
2.5.1.4. Voie RAS/RAF/MAP-K ................................................................................................................. 62
2.5.1.5. Voie PI3K/AKT/mTOR .................................................................................................................. 63
2.5.2. Voie Wnt/APC/ β-caténine ......................................................................................................... 65
2.5.3. Voie du TGF β .............................................................................................................................. 66
2.5.4. Voie P 53 ..................................................................................................................................... 66
2.5.5. Voie VEGF .................................................................................................................................... 67
3. HISTOLOGIE ................................................................................................................................................. 68
3.1. Macroscopie .................................................................................................................................... 68
3.1.1. Pièce chirurgicale ........................................................................................................................ 68
3.1.2. Tumeur ........................................................................................................................................ 69
3.1.3. Berges d’exérèse chirurgicales .................................................................................................... 69
3.1.4. Ganglions .................................................................................................................................... 69
3.1.5. Pédicules vasculaires et autres lésions éventuelles .................................................................... 69
5
3.2. Microscopie. .................................................................................................................................... 69
3.2.1. Tumeurs épithéliales ................................................................................................................... 70
3.2.1.1. Adénocarcinomes lieberkühniens (80% des cas) ........................................................................ 70
3.2.1.2. Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux) ........................................................................ 71
3.2.1.3. Carcinome à cellules indépendantes .......................................................................................... 71
3.2.1.4. Carcinome médullaire ................................................................................................................. 72
3.2.1.5. Adénocarcinome festonné .......................................................................................................... 72
3.2.1.6. Carcinome adénosquameux ....................................................................................................... 72
3.2.1.7. Adénocarcinome cribriforme ou de type comédocarcinome ..................................................... 72
3.2.1.8. Adénocarcinome micro-papillaire .............................................................................................. 73
3.2.1.9. Carcinome indifférencié .............................................................................................................. 73
3.2.2. Les tumeurs non épithéliales ...................................................................................................... 74
3.2.2.1. Tumeurs endocrines ................................................................................................................... 73
3.2.2.2. Lymphomes ................................................................................................................................. 74
3.2.2.3. Tumeurs mésenchymateuses ..................................................................................................... 74
3.3. Grade de différenciation ................................................................................................................. 74
3.4. Immuno-histo-chimie (IHC) ............................................................................................................. 74
3.5. Détermination du statut RAS et BRAF ............................................................................................. 75
3.6. Extension et voies de dissémination ............................................................................................... 75
3.6.1. Extension tumorale locale [177] ................................................................................................. 75
3.6.2. Extension régionale ..................................................................................................................... 75
3.6.3. Extension veineuse et nerveuse ................................................................................................. 75
3.6.4. Extension lymphatique ............................................................................................................... 76
3.6.5. Extension à distance ................................................................................................................... 77
4. CLASSIFICATION HISTO-PRONOSTIQUE DES ADENOCARCINOMES ................................................................... 78
CHAPITRE III. Démarche diagnostique ............................................................................79
1. DIAGNOSTIC CLINIQUE ................................................................................................................................... 79
1.1. Circonstance de découverte ............................................................................................................ 79
1.2. Symptomatologie ............................................................................................................................ 79
1.2.1. Situations particulières ............................................................................................................... 80
1.3. Examen clinique .............................................................................................................................. 81
1.4. Bilans endoscopiques ...................................................................................................................... 82
1.4.1. Coloscopie ................................................................................................................................... 82
1.4.2. Recto-sigmoïdoscopie flexible .................................................................................................... 82
1.4.3. Coloscopie virtuelle ..................................................................................................................... 82
1.4.4. PILLICAM 2 .................................................................................................................................. 82
2. Examens biologiques ........................................................................................................................... 83
3. Bilan d’extension ................................................................................................................................. 84
3.1. Bilan clinique ................................................................................................................................... 84
3.2. Bilan radiologique ........................................................................................................................... 84
3.2.1. Echographie abdominale ............................................................................................................ 84
3.2.2. La tomodensitométrie abdominale et thoracique ...................................................................... 85
3.2.3. La tomographie par émission de positrons................................................................................. 86
3.2.4. Imagerie par résonance magnétique (IRM) ................................................................................ 87
3.2.5. Scintigraphie osseuse .................................................................................................................. 87
3.3. Bilan endoscopique ......................................................................................................................... 87
3.3.1. Coloscopie totale ........................................................................................................................ 87
4. Diagnostique histologique ................................................................................................................... 90
5. Diagnostic moléculaire ........................................................................................................................ 90
6
5.1. Recherche des mutations ................................................................................................................ 90
6. Classification TNM (TNM 2017 ,8ème édition AJCC) ........................................................................... 91
7. Bilan Pré-thérapeutique ...................................................................................................................... 92
Chapitre IV. Traitements ....................................................................................................93
1. CHIRURGIE ................................................................................................................................................... 93
1.1. BUT DU TRAITEMENT ................................................................................................................................. 93
1.2. MALADIE METASTATIQUE RESECABLE ............................................................................................................ 93
1.2.1. CHIRURGIE DES METASTASES HEPATIQUES ................................................................................................. 93
1.2.1.1. RESULTATS DE LA CHIRURGIE HEPATIQUE ................................................................................................... 94
1.2.1.2. SELECTION DES PATIENTS ....................................................................................................................... 94
1.2.1.3. FACTEURS LIES AUX PATIENTS .................................................................................................................. 95
1.2.1.4. FACTEURS LIES A LA TUMEUR .................................................................................................................. 95
1.2.1.5. TYPES DE RESECTION HEPATIQUE ............................................................................................................. 97
1.2.1.6. TYPES D’EXERESES ................................................................................................................................ 98
1.2.1.7. MORTALITE ET MORBIDITE POSTOPERATOIRE ............................................................................................. 99
1.2.2. TRAITEMENT LOCAL DES METASTASES HEPATIQUES ...................................................................................... 99
1.2.2.1. RADIOFREQUENCE (RF) ......................................................................................................................... 99
1.2.2.1.1. PRINCIPE ...................................................................................................................................... 100
1.2.2.1.2. RESULTATS ................................................................................................................................... 100
1.2.2.1.3. COMPLICATIONS DE LA RADIOFREQUENCE ........................................................................................... 101
1.2.2.2. LA CRYOTHERAPIE ............................................................................................................................... 102
1.2.2.3. MICROONDES .................................................................................................................................... 102
1.2.2.4. LE TRAITEMENT INTRA ARTERIEL HEPATIQUE ............................................................................................. 103
1.2.2.4.1. CHIMIOTHERAPIE INTRA ARTERIELLE HEPATIQUE (CIAH) ........................................................................ 103
1.2.2.4.2. CHIMIO-EMBOLISATION TRANS- ARTERIELLE (TACE) ............................................................................ 103
1.2.2.4.3. LA RADIOEMBOLISATION .................................................................................................................. 104
1.2.3. CHIRURGIE DES AUTRES SITES METASTATIQUES ......................................................................................... 104
1.2.3.1. CHIRURGIE DES METASTASES PULMONAIRES ............................................................................................. 104
1.2.3.2. CHIRURGIE DES METASTASES OVARIENNES ISOLEES .................................................................................... 105
1.2.3.3. CHIRURGIE DE LA CARCINOSE PERITONEALE ISOLEE .................................................................................... 105
1.3. MALADIE METASTATIQUE NON RESECABLE ................................................................................................... 106
1.3.1. CHIRURGIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ..................................................................................................... 106
1.3.1.1. SITE PRIMITIF ASYMPTOMATIQUE........................................................................................................... 106
1.3.1.2. SITE PRIMITIF SYMPTOMATIQUE ............................................................................................................ 106
1.3.2. CONVERSION DES METASTASES HEPATIQUES ............................................................................................ 107
1.3.3. APPROCHE CHIRURGICALE .................................................................................................................... 108
1.3.4. STRATEGIE REVERSE ............................................................................................................................ 110
1.3.5. TECHNIQUE ALPS .............................................................................................................................. 110
2. TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX .................................................................................................................... 111
2.1. INTRODUCTION ...................................................................................................................................... 111
2.2. LA CHIMIOTHERAPIE ................................................................................................................................ 112
2.2.1. LE 5 FLUOROURACILE (5 FU) ................................................................................................................ 112
2.2.1.1. PHARMACOCINETIQUE......................................................................................................................... 113
2.2.1.2. MECANISME D’ACTION ........................................................................................................................ 113
2.2.1.3. ÉVENEMENTS INDESIRABLES ................................................................................................................. 114
2.2.2. CAPECITABINE ................................................................................................................................... 114
2.2.2.1. PHARMACOCINETIQUE......................................................................................................................... 114
2.2.2.2. MECANISME D’ACTION ........................................................................................................................ 115
2.2.2.3. EVENEMENTS INDESIRABLES ................................................................................................................. 115
7
2.2.3. TEGAFUR-URACILE (UFT) .................................................................................................................... 116
2.2.3.1. PHARMACOCINETIQUE......................................................................................................................... 116
2.2.3.2. MECANISME D’ACTION ........................................................................................................................ 116
2.2.3.3. EVENEMENTS INDESIRABLES ................................................................................................................. 116
2.2.4. RALTITREXED ..................................................................................................................................... 117
2.2.4.1. PHARMACOCINETIQUE......................................................................................................................... 117
2.2.4.2. MECANISME D’ACTION ........................................................................................................................ 117
2.2.4.3. EVENEMENTS INDESIRABLES ................................................................................................................. 117
2.2.4.4. INDICATION ....................................................................................................................................... 117
2.2.5. TRIFLURIDINE / TIPIRACIL (TAS 102) ..................................................................................................... 118
2.2.5.1. PHARMACOCINETIQUE ET MECANISME D’ACTION ...................................................................................... 118
2.2.5.2. EVENEMENTS INDESIRABLES ................................................................................................................. 118
2.2.6. IRINOTECAN ...................................................................................................................................... 118
2.2.6.1. PHARMACOCINETIQUE ET MECANISME D’ACTION ...................................................................................... 119
2.2.6.2. EFFETS INDESIRABLES .......................................................................................................................... 119
2.2.6.2.1. LE SYNDROME CHOLINERGIQUE AIGU ET TRANSITOIRE ............................................................................ 119
2.2.6.2.2. LA DIARRHEE RETARDEE ................................................................................................................... 119
2.2.6.2.3. NAUSEES, VOMISSEMENTS ............................................................................................................... 120
2.2.6.2.4. LEUCO-NEUTROPENIE ..................................................................................................................... 120
2.2.6.2.5. BILAN HEPATIQUE .......................................................................................................................... 120
2.2.6.2.6. AUTRES TOXICITES : ANEMIE, THROMBOPENIE, ALOPECIE, ASTHENIE......................................................... 120
2.2.7. OXALIPLATINE .................................................................................................................................... 121
2.2.7.1. MECANISME D’ACTION ET PHARMACOCINETIQUE ...................................................................................... 121
2.2.7.2. EFFETS INDESIRABLES .......................................................................................................................... 121
2.2.7.2.1. LA NEUROPATHIE AIGUE .................................................................................................................. 121
2.2.7.2.2. LE SYNDROME D‘OBSTRUCTION SINUSOÏDAL (SOS) ............................................................................... 122
2.2.7.2.3. AUTRES TOXICITE ........................................................................................................................... 122
2.3. THERAPIES CIBLEES .................................................................................................................................. 122
2.3.1. ANTICORPS MONOCLONAL ANTI-VEGF : BEVACIZUMAB ............................................................................ 123
2.3.1.1. PHARMACOCINETIQUE ET MECANISME D’ACTION ...................................................................................... 124
2.3.1.2. PRESENTATION ET MODE D’ADMINISTRATION ........................................................................................... 124
2.3.1.3. LES EVENEMENTS INDESIRABLES [400] ................................................................................................... 125
2.3.1.3.1. L’HYPERTENSION ARTERIELLE (HTA) .................................................................................................. 125
2.3.1.3.2. LA PROTEINURIE ............................................................................................................................ 125
2.3.1.3.3. LES ACCIDENTS THROMBOEMBOLIQUES ARTERIELS ................................................................................ 125
2.3.1.3.4. LES ACCIDENTS THROMBOEMBOLIQUES VEINEUX .................................................................................. 125
2.3.1.3.5. LES COMPLICATIONS HEMORRAGIQUES ............................................................................................... 126
2.3.1.3.6. LES PERFORATIONS DIGESTIVES ......................................................................................................... 126
2.3.1.3.7. FISTULES ET LES TROUBLES DE LA CICATRISATION .................................................................................. 126
2.3.1.3.8. LES REACTIONS D'HYPERSENSIBILITE ................................................................................................... 126
2.3.1.3.9. AUTRES EVENEMENTS ..................................................................................................................... 126
2.3.2. AFLIBERCEPT ..................................................................................................................................... 127
2.3.3. RAMUCIRUMAB ................................................................................................................................. 129
2.3.4. ANTICORPS MONOCLONAUX ANTI EGFR (CETUXIMAB ET PANITUMUMAB) ..................................................... 130
2.3.5. PANITUMUMAB. ................................................................................................................................ 130
2.3.5.1. PRESENTATION PHARMACOLOGIQUE ...................................................................................................... 130
2.3.5.2. POSOLOGIE ....................................................................................................................................... 130
2.3.5.3. LES PRINCIPAUX EFFETS SECONDAIRES ..................................................................................................... 130
2.3.5.4. LES PRINCIPALES ETUDES CLINIQUES DU PANITUMUMAB ............................................................................. 131
2.3.5.5. PANITUMUMAB ET IRINOTECAN ............................................................................................................. 131
8
2.3.5.6. PANITUMUMAB ET OXALIPLATINE .......................................................................................................... 132
2.3.5.7. PANITUMUMAB EN DEUXIEME LIGNE ...................................................................................................... 132
2.3.6. CETUXIMAB ....................................................................................................................................... 134
2.3.6.1. PRESENTATION PHARMACOLOGIQUE ...................................................................................................... 134
2.3.6.2. POSOLOGIE ....................................................................................................................................... 134
2.3.6.3. LES PRINCIPAUX EFFETS SECONDAIRES ..................................................................................................... 134
2.3.6.4. LES PRINCIPALES ETUDES CLINIQUES DU CETUXIMAB .................................................................................. 135
2.3.6.5. CETUXIMAB EN PREMIERE LIGNE ............................................................................................................ 135
2.3.7. SELECTION DES PATIENTS ELIGIBLES AUX ANTI- EGFR................................................................................. 138
2.3.7.1. LES MUTATIONS KRAS ........................................................................................................................ 138
2.3.7.2. MUTATION FULL RAS ......................................................................................................................... 139
2.3.7.3. AUTRES BIO MARQUEURS ..................................................................................................................... 140
2.3.7.4. LE STATUT DE MUTATION BRAF ............................................................................................................ 141
2.3.8. INDICATIONS ET RESULTATS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES ........................................................................... 142
2.3.8.1. APPROCHE THERAPEUTIQUE ................................................................................................................. 142
2.3.8.2. LE CHOIX DE LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE ............................................................................................. 143
2.3.8.3. LE MODELE « CONTINUUM DE SOINS » ................................................................................................... 144
2.3.8.4. BIO MARQUEURS PREDICTIFS ................................................................................................................ 146
2.4. STRATEGIE THERAPEUTIQUE EN PREMIERE LIGNE ........................................................................................... 147
2.4.1. PATIENTS CANDIDATS A UNE THERAPIE SYSTEMIQUE INTENSIVE .................................................................... 147
2.4.1.1. DOUBLETS DE CHIMIOTHERAPIE VERSUS MONOTHERAPIE ............................................................................ 147
2.4.1.2. TRIPLET DE CHIMIOTHERAPIE VERSUS DOUBLET ......................................................................................... 148
2.4.1.3. FOLFOX VERSUS FOLFIRI .................................................................................................................. 149
2.4.1.4. EFFETS INDESIRABLES LIEE AU TRAITEMENT .............................................................................................. 150
2.4.1.5. CAPECITABINE VERSUS 5FU .................................................................................................................. 151
2.4.1.6. CAPOX OU XELOX VERSUS FOLFOX ................................................................................................... 151
2.4.1.7. CAPIRI/XELIRI VERSUS FOLFIRI ......................................................................................................... 152
2.4.2. PATIENTS NON ELIGIBLES A UN TRAITEMENT INTENSIF ................................................................................ 152
2.5. LES LIMITES DE LA CHIMIOTHERAPIE ............................................................................................................ 153
2.5.1. PROTOCOLE A BASE D'OXALIPLATINE....................................................................................................... 153
2.5.2. PROTOCOLE A BASE D'IRINOTECAN ......................................................................................................... 153
2.6. LE CHOIX DE LA THERAPIE CIBLEE EN PREMIERE LIGNE ..................................................................................... 154
2.6.1. LE CHOIX DU BEVACIZUMAB .................................................................................................................. 154
2.6.2. LE CHOIX DU CETUXIMAB OU PANITUMUMAB ........................................................................................... 154
2.6.3. ANTI-EGFR VERSUS BEVACIZUMAB ........................................................................................................ 155
2.6.4. RESULTATS DES ESSAIS ......................................................................................................................... 155
2.7. STRATEGIE DE MAINTENANCE ................................................................................................................... 157
2.7.1. MAINTENANCE PAR CHIMIOTHERAPIE ..................................................................................................... 157
2.7.2. MAINTENANCE PAR UNE THERAPIE CIBLEE ............................................................................................... 158
2.7.2.1. ESSAI CAIRO3 .................................................................................................................................. 158
2.7.2.2. STRATÉGIE STOP AND GO ................................................................................................................... 158
2.7.3. MAINTENANCE PAR UN INHIBITEUR DE L'EGFR ........................................................................................ 158
2.8. APPROCHE THERAPEUTIQUE APRES PROGRESSION ......................................................................................... 160
2.8.1. THERAPIES CIBLEES ............................................................................................................................. 160
2.8.2. LES PATIENTS NON TRAITES PAR UN ANTI-EGFR EN PREMIERE LIGNE ............................................................. 161
2.8.3. RESULTATS DES ESSAIS ......................................................................................................................... 161
2.8.4. PATIENTS INITIALEMENT TRAITES PAR UN ANTI-EGFR ................................................................................ 163
2.8.5. BRAF MUTE ...................................................................................................................................... 164
2.9. IMMUNOTHERAPIE .................................................................................................................................. 164
2.10. REARRANGEMENT NTRK ......................................................................................................................... 165
9
2.11. TROISIEME LIGNE .................................................................................................................................... 165
2.12. NOUVELLES CIBLES THERAPEUTIQUES .......................................................................................................... 166
2.13. AUTRES OPTIONS .................................................................................................................................... 166
3. EVALUATION RADIOLOGIQUE DES THERAPIES ANTI-ANGIOGENIQUES DANS LE CCRM ................................................ 166
3.1. CRITERES RECIST 1.1 ............................................................................................................................. 167
3.2. CRITERES DE CHUN ................................................................................................................................. 168
3.3. AUTRES METHODES D’EVALUATION ............................................................................................................ 169
CHAPITRE V. SOINS DE SUPPORT ................................................................................. 170
1. INTRODUCTION ........................................................................................................................................... 170
2. ANOREXIE-DENUTRITION .............................................................................................................................. 170
3. NAUSEES ET VOMISSEMENTS CHIMIO-INDUITS .................................................................................................. 170
4. SYNDROME OCCLUSIF ................................................................................................................................... 171
5. LES DIARRHEES ........................................................................................................................................... 171
6. L’ASCITE MALIGNE ....................................................................................................................................... 171
7. LA DOULEUR .............................................................................................................................................. 172
8. LA FATIGUE ................................................................................................................................................ 172
9. LES FACTEURS DE CROISSANCE ....................................................................................................................... 172
CHAPITRE VI. FACTEURS PRONOSTIQUES .................................................................. 174
1. INTRODUCTION ........................................................................................................................................... 174
2. VARIABLES SOCIODEMOGRAPHIQUES .............................................................................................................. 174
2.1. AGE ..................................................................................................................................................... 174
2.2. SEXE. ................................................................................................................................................... 174
2.3. NIVEAU SOCIO-ECONOMIQUE.................................................................................................................... 174
3. FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES .............................................................................................................. 174
3.1. INDICE DE PERFORMANCE(IP) ................................................................................................................... 174
3.2. ETAT NUTRITIONNEL ................................................................................................................................ 174
4. FACTEURS PRONOSTIQUES BIOLOGIQUES .......................................................................................................... 175
4.1. GLOBULES BLANCS(GB) ........................................................................................................................... 175
4.2. PHOSPHATASES ALCALINES (PAL), LACTICODESHYDROGENASE (LDH) ............................................................... 175
4.3. MARQUEURS TUMORAUX ......................................................................................................................... 175
5. FACTEURS LIES A LA TUMEUR ......................................................................................................................... 175
5.1. STADE ET SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE .................................................................................................... 175
5.2. LE TYPE HISTOLOGIQUE ............................................................................................................................ 175
5.3. DELAI DE RECHUTE .................................................................................................................................. 176
5.4. NOMBRE DE SITES METASTATIQUES ............................................................................................................ 176
5.5. NIVEAU D’ENVAHISSEMENT HEPATIQUE ....................................................................................................... 176
5.6. CARCINOSE PERITONEALE ......................................................................................................................... 176
5.7. MARGES DE RESECTION ............................................................................................................................ 176
5.8. REPONSE TUMORALE A LA CHIMIOTHERAPIE ................................................................................................. 176
6. FACTEURS GENETIQUES ET MOLECULAIRES ........................................................................................................ 177
6.1. BRAFV600E ........................................................................................................................................ 177
6.2. STATUT MSI. ......................................................................................................................................... 177
7. MODELE PRONOSTIQUE SIMPLIFIE DU GERCOR ............................................................................................... 177
10
DEUXIEME PARTIE : PRESENTATION DE L’ETUDE
CHAPITRE I. METHODOLOGIE ........................................................................................ 178
1. PROBLEMATIQUE ........................................................................................................................................ 178
1.1. LE RATIONNEL DE L’ETUDE ........................................................................................................................ 178
2. OBJECTIFS DE L’ETUDE ................................................................................................................................. 179
2.1. OBJECTIF PRINCIPAL ................................................................................................................................ 179
2.2. OBJECTIFS SECONDAIRES .......................................................................................................................... 179
3. PROTOCOLE DE L’ETUDE. .............................................................................................................................. 180
3.1. PATIENTS ET METHODES ........................................................................................................................... 180
3.1.1. PATIENTS .......................................................................................................................................... 180
3.1.2. RECHERCHE DES MUTATIONS RAS ET BRAF ............................................................................................ 180
3.1.3. CRITERES D’INCLUSION ........................................................................................................................ 180
3.1.4. CRITERES DE NON INCLUSION ................................................................................................................ 181
3.1.5. TYPE DE L’ETUDE ................................................................................................................................ 182
3.1.6. BILAN PRE-THERAPEUTIQUE .................................................................................................................. 182
3.2. MODALITES THERAPEUTIQUES ................................................................................................................... 183
3.2.1. CHIRURGIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ..................................................................................................... 183
3.2.2. CHIRURGIE DES METASTASES HEPATIQUES ............................................................................................... 184
3.2.3. CHOIX DU PROTOCOLE ......................................................................................................................... 184
3.2.4. LE PROTOCOLE DE PREMIERE LIGNE ........................................................................................................ 184
3.2.5. PROTOCOLE DE CHIMIOTHERAPIE DE DEUXIEME LIGNE ................................................................................ 185
3.2.6. PREVENTION ..................................................................................................................................... 185
3.2.7. PRECAUTIONS DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ............................................................................................. 186
3.2.8. DUREE DU TRAITEMENT ....................................................................................................................... 186
3.2.9. EVALUATION ..................................................................................................................................... 186
3.2.10. DUREE DE L’ETUDE ............................................................................................................................. 188
3.2.11. DEROULEMENT DE L’ETUDE .................................................................................................................. 188
3.3. MODALITES TECHNIQUES ......................................................................................................................... 189
3.3.1. TECHNIQUE D’ECHANTILLONNAGE.......................................................................................................... 189
3.3.2. RANDOMISATION ............................................................................................................................... 189
3.3.3. ANALYSE DES DONNEES ....................................................................................................................... 189
3.3.4. ANALYSE DESCRIPTIVE ......................................................................................................................... 189
3.3.5. ANALYSE ANALYTIQUE ......................................................................................................................... 189
3.3.6. ANALYSE DE LA SURVIE ........................................................................................................................ 190
3.3.7. ORGANIGRAMME DE L’ETUDE ............................................................................................................... 191
CHAPITRE II : RESULTATS DE L’ETUDE ........................................................................ 192
1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ................................................................................................................... 192
1.1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS DANS CHAQUE PROTOCOLE DE L’ETUDE .......................................................... 192
1.2. REPARTITION DES PATIENTS SELON L’AGE DANS LA POPULATION GLOBALE .......................................................... 195
1.3. REPARTITION SELON LE SEXE DANS LA POPULATION GLOBALE ........................................................................... 196
1.4. REPARTITION SELON L’AGE ET LE SEXE ......................................................................................................... 197
1.5. ANTECEDENTS PERSONNELS ...................................................................................................................... 198
1.6. ANTECEDENTS FAMILIAUX DE CCR ............................................................................................................. 199
1.7. INDICE DE MASSE CORPORELLE (IMC) ......................................................................................................... 200
1.8. CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE .............................................................................................................. 201
1.9. REPARTITION DES PATIENTS SELON LE STATUT DE PERFORMANCE OMS ............................................................. 202
1.10. CARACTERISTIQUES BIOLOGIQUES .............................................................................................................. 203
1.10.1. REPARTITION DES PATIENTS SELON L’ANEMIE A L’INCLUSION ....................................................................... 203
11
1.10.2. REPARTITION DES PATIENTS SELON LE TAUX D’ACE INITIAL.......................................................................... 204
1.10.3. REPARTITION DES PATIENTS SELON LE TAUX DU CA 19.9 INITIAL .................................................................. 205
1.11. TOPOGRAPHIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ..................................................................................................... 206
1.12. TOPOGRAPHIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE EN FONCTION DU SEXE ....................................................................... 207
1.13. CLASSIFICATION C TNM 2017 AJCC ......................................................................................................... 208
1.14. TOPOGRAPHIE DES LOCALISATIONS SECONDAIRES .......................................................................................... 210
1.15. MODE D’APPARITION DES METASTASES ....................................................................................................... 211
1.16. CARACTERISTIQUES HISTOLOGIQUES ET MOLECULAIRES .................................................................................. 212
1.16.1. TYPES HISTOLOGIQUES ........................................................................................................................ 212
1.16.2. CLASSIFICATION P TNM 2017 AJCC ..................................................................................................... 213
1.16.3. MUTATION BRAF .............................................................................................................................. 215
1.16.4. MUTATION P 53 ................................................................................................................................ 216
1.17. TRAITEMENTS ANTERIEURS ....................................................................................................................... 217
1.17.1. CHIRURGIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ..................................................................................................... 217
1.17.2. DERIVATION CHIRURGICALE .................................................................................................................. 218
1.17.3. CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE ............................................................................................................... 219
1.17.4. RADIOTHERAPIE ADJUVANTE SUR LE RECTUM ........................................................................................... 220
1.18. LIGNES THERAPEUTIQUES ......................................................................................................................... 221
1.19. STRATEGIE DE MAINTENANCE .................................................................................................................... 222
2. REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES SELON LE PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ....................................................... 223
2.1. PRINCIPAUX EFFETS INDESIRABLES SELON LE PROTOCOLE THERAPEUTIQUE .......................................................... 225
2.1.1. HYPERTENSION ARTERIELLE (HTA) GRADE 1 ET 2 ...................................................................................... 225
2.1.2. CONSTIPATION OU OBSTRUCTION COLIQUE .............................................................................................. 226
2.1.3. SYNDROME HEMORRAGIQUE PAR GRADE SELON LE PROTOCOLE ................................................................... 227
2.1.4. PROTEINURIE ..................................................................................................................................... 228
2.1.5. ERYTHEME PAR GRADES ET SELON LE PROTOCOLE ...................................................................................... 229
2.1.6. RASH ACNEIFORME PAR GRADE ET SELON LE PROTOCOLE ............................................................................ 230
2.1.7. XEROSIS PAR GRADE ET SELON LE PROTOCOLE ........................................................................................... 231
2.1.8. PARONYCHIE PAR GRADE ET SELON LE PROTOCOLE .................................................................................... 232
2.1.9. CONJONCTIVITE PAR GRADE ET SELON LE PROTOCOLE ................................................................................. 233
2.1.10. TRICHOMEGALIE PAR GRADE ET PAR PROTOCOLE ....................................................................................... 234
2.1.11. DIMINUTION DU TAUX DE MAGNESIUM ................................................................................................... 235
2.1.12. FATIGUE PAR GRADE ET PAR PROTOCOLE ................................................................................................. 236
2.1.13. SYNDROME MAIN PIED ........................................................................................................................ 237
2.1.14. NEUROPATHIE SENSITIVE ...................................................................................................................... 238
2.2. PRISE EN CHARGE DES EFFETS INDESIRABLES ................................................................................................. 239
2.3. EVOLUTION DES EFFETS INDESIRABLES PAR PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ............................................................ 240
2.4. MODIFICATION DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE........................................................................................... 241
2.5. MODIFICATION DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE DANS CHAQUE BRAS DE L’ETUDE ............................................... 242
2.6. ORGANIGRAMME DE L’ETUDE ................................................................................................................... 243
3. EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE................................................................................................... 244
3.1. PREMIERE EVALUATION A DEUX MOIS ......................................................................................................... 244
3.2. DEUXIEME EVALUATION A QUATRE MOIS ..................................................................................................... 245
3.3. TROISIEME EVALUATION A SIX MOIS ............................................................................................................ 246
3.4. TAUX DE REPONSE OBJECTIVE PRECOCE ....................................................................................................... 247
3.5. TAUX DE REDUCTION TUMORALE PRECOCE A L’IMAGERIE ET CONVERSION CHIRURGICALE....................................... 248
3.6. EVALUATION DE LA REPONSE OBJECTIVE SELON LES CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ........................................... 249
3.6.1. REPONSES OBJECTIVES SELON L’AGE ....................................................................................................... 249
3.6.2. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LE SEXE ET PAR PROTOCOLE ................................................................. 250
3.6.3. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF ............................................................ 252
12
3.6.4. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LE TAUX D’ACE INITIAL ...................................................................... 253
3.6.5. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LE TAUX D’ACE POST TRAITEMENT ....................................................... 254
3.6.6. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LA MUTATION BRAF ......................................................................... 255
3.6.7. TAUX DE REPONSE OBJECTIVE A QUATRE MOIS SELON LA MUTATION BRAF .................................................... 256
3.7. REPONSE OBJECTIVE PRECOCE SELON LES EFFETS INDESIRABLES SPECIFIQUES ....................................................... 257
3.7.1. SELON LE RASH CUTANE DANS LE BRAS FOLFOX 6M + PANITUMUMAB ......................................................... 257
4. ANALYSE DES DUREES DE SURVIES DANS LA POPULATION GENERALE DE L’ETUDE ....................................................... 258
4.1. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION .................................................................................................. 258
4.2. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE ................................................................................................................ 259
4.3. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SEXE .............................................................................. 260
4.4. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SEXE ............................................................................................ 261
4.5. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LES TRANCHES D’AGE ........................................................... 262
4.6. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LES TRANCHES D’AGE .......................................................................... 263
4.7. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE STATUT DE PERFORMANCE (OMS) ...................................... 264
4.8. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT DE PERFORMANCE (OMS) ..................................................... 265
4.9. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON L’INDEX DE MASSE CORPOREL (IMC) ....................................... 266
4.10. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON L’INDEX DE MASSE CORPOREL (IMC) ...................................................... 267
4.11. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE .......................................... 268
4.12. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ......................................................... 269
4.13. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SITE METASTATIQUE (CLASSIFICATION TNM 2017 AJCC) ........ 270
4.14. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SITE METASTATIQUE (CLASSIFICATION TNM 2017AJCC) ....................... 271
4.15. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE MODE D’APPARITION DES METASTASES ................................. 272
4.16. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE MODE D’APPARITION DES METASTASES ............................................... 273
4.17. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA DIFFERENCIATION HISTOLOGIQUE ............................................................. 274
4.18. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA DIFFERENCIATION HISTOLOGIQUE ...................................................... 275
4.19. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA MUTATION BRAF ............................................................ 276
4.20. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA MUTATION BRAF .......................................................................... 277
4.21. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE TAUX D’ACE INITIAL ......................................................... 278
4.22. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE TAUX D’ACE INITIAL ........................................................................ 279
4.23. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE TAUX DU CA19.9 INITIAL .................................................. 280
4.24. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE TAUX DU CA19.9 INITIAL ................................................................. 281
4.25. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF ............................................... 282
4.26. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF ............................................................. 283
4.27. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA REDUCTION TUMORALE PRECOCE ........................................ 284
4.28. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA REDUCTION TUMORALE PRECOCE ....................................................... 285
4.29. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA REPONSE THERAPEUTIQUE ................................................. 286
4.30. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON L’EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE ....................................... 287
4.31. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA STRATEGIE DE MAINTENANCE ............................................. 288
4.32. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA STRATEGIE DE MAINTENANCE ............................................................ 289
4.33. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA CHIRURGIE HEPATIQUE .......................................................................... 290
4.34. SURVIE GLOBALE SELON LA CHIRURGIE HEPATIQUE ......................................................................................... 291
4.35. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON L’ANEMIE INITIALE (A L’INCLUSION) ......................................... 292
4.36. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON L’ANEMIE INITIALE .............................................................................. 293
4.37. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON L’ANEMIE PENDANT LE TRAITEMENT......................................... 294
4.38. SURVIE GLOBALE SELON LA PRESENCE D’UNE ANEMIE PENDANT LE TRAITEMENT ................................................... 295
4.39. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA MESURE DE LA PHOSPHATASE ALCALINE (PAL) ....................... 296
4.40. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA MESURE DE LA PAL ........................................................................ 297
4.41. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE TAUX D’ACE POST TRAITEMENT (REPONSE BIOLOGIQUE) ......... 298
4.42. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE DU TAUX D’ACE POST TRAITEMENT................................................................. 299
4.43. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE TAUX DU CA19.9 POST TRAITEMENT ................................... 300
13
4.44. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE TAUX DU CA19.9 POST TRAITEMENT.................................................. 301
4.45. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LES MODIFICATIONS DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE APRES EFFETS
INDESIRABLES MAJEURS ......................................................................................................................................... 302
4.46. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LES MODIFICATIONS DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ................................ 303
5. ANALYSE COMPARATIVE DES COURBES DE SURVIE DANS LES DEUX BRAS DE L’ETUDE .................................................. 304
5.1. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE PROTOCOLE THERAPEUTIQUE .................................................................. 304
5.2. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ............................................................ 305
6. ANALYSE DES DUREES DE SURVIE DANS LE BRAS PANITUMUMAB............................................................................ 306
6.1. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ............................................................... 306
6.2. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE DANS LE BRAS PANITUMUMAB ............... 307
6.3. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE STATUT MUTATIONNEL BRAF DANS LE BRAS PANITUMUMAB .... 308
6.4. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT MUTATIONNEL BRAF DANS LE BRAS PANITUMUMAB .................. 309
6.5. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF DANS LE BRAS PANITUMUMAB...... 310
6.6. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA CHIRURGIE DU SITE PRIMITIF DANS LE BRAS PANITUMUMAB .................... 311
6.7. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA REPONSE OBJECTIVE PRECOCE DANS LE BRAS PANITUMUMAB .... 312
6.8. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA REPONSE OBJECTIVE PRECOCE DANS LE BRAS PANITUMUMAB .................. 313
6.9. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA STRATEGIE DE MAINTENANCE DANS LE BRAS PANITUMUMAB .... 314
6.10. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA STRATEGIE DE MAINTENANCE DANS LE BRAS PANITUMUMAB ................... 315
6.11. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE RASH CUTANE DANS LE BRAS PANITUMUMAB ......................... 316
6.12. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE RASH CUTANE DANS LE BRAS PANITUMUMAB ....................................... 317
6.13. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LES MODIFICATIONS DU PROTOCOLE POST EFFET INDESIRABLE DANS LE
BRAS PANITUMUMAB ............................................................................................................................................ 318
6.14. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LES MODIFICATIONS DU PROTOCOLE THERAPEUTIQUE POST EFFET INDESIRABLE
DANS LE BRAS PANITUMUMAB ................................................................................................................................ 319
6.15. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON L’HYPOMAGNESEMIE POST TRAITEMENT DANS LE BRAS PANITUMUMAB
320
6.16. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON L’HYPOMAGNESEMIE POST TRAITEMENT DANS LE BRAS PANITUMUMAB ........ 321
7. ANALYSES DES DUREES DE SURVIES DANS LE BRAS BEVACIZUMAB .......................................................................... 322
7.1. SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ........................ 322
7.2. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE SIEGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB .................. 323
7.3. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LE STATUT MUTATIONNEL BRAF DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ...... 324
7.4. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT MUTATIONNEL BRAF DANS LE BRAS BEVACIZUMAB .................... 325
7.5. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA REPONSE OBJECTIVE PRECOCE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ...... 326
7.7. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LE TAUX DE REDUCTION TUMORALE PRECOCE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB .... 328
7.8. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA CHIRURGIE DU SITE TUMORAL PRIMITIF DANS LE BRAS BEVACIZUMAB
329
7.9. ANALYSE DE LA SURVIE GLOBALE SELON LA CHIRURGIE DU SITE TUMORAL PRIMITIF DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ........ 330
7.10. ANALYSE DE LA SURVIE SANS PROGRESSION SELON LA MAINTENANCE DANS LE BRAS BEVACIZUMAB ......................... 331
CHAPITRE III : DISCUSSION DES RESULTATS ............................................................. 332
1. ANALYSE DES DONNEES ................................................................................................................................ 332
1.1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS .............................................................................................................. 333
1.1.1. REPARTITION EN FONCTION DU SEXE ...................................................................................................... 333
1.1.2. REPARTITION EN FONCTION DE L’AGE ..................................................................................................... 333
1.1.3. ANTECEDENTS DES PATIENTS................................................................................................................. 334
1.1.4. STATUT DE PERFORMANCE DE L’OMS .................................................................................................... 334
1.1.5. LOCALISATION DE LA TUMEUR PRIMITIVE ................................................................................................. 334
1.1.6. SITES METASTATIQUES ......................................................................................................................... 335
1.2. TRAITEMENTS ANTERIEURS ....................................................................................................................... 336
1.3. PATIENTS A LA DATE D’ANALYSE ................................................................................................................. 337
14
1.4. LA STRATEGIE DE MAINTENANCE ................................................................................................................ 338
1.5. LES DUREES DE SURVIE ............................................................................................................................. 340
1.6. LES TAUX DE REPONSE OBJECTIVE ............................................................................................................... 340
1.7. LES FACTEURS PRONOSTIQUES ................................................................................................................... 342
1.8. LES FACTEURS PREDICTIFS ......................................................................................................................... 343
1.9. LES EFFETS INDESIRABLES .......................................................................................................................... 344
2. CONCLUSION .............................................................................................................................................. 347
3. RECOMMANDATIONS ................................................................................................................................... 349
15
LISTE DES ABREVIATIONS
A : Adénosine
ACE : Antigène Carcino-embryonnaire
ADCC: Antibody- Dependant Cell-mediated Cytotoxicity.
ADK : Adénocarcinome
ADN : Acide Désoxyribo-Nucléique
AF: Acide Folinique
AJCC: American Joint Committee on Cancer
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
AMS : Artére Mésentérique Supérieure.
APC : Adenomatous Polyposis Coli
AINS : Anti Inflamatoire Non Stéroidiens
ASCO : American Society of Clinical Oncology
ASE : Agent Stimulant l’Erythropoïèse.
BAX : BCL-2 associated X protein.
BRAF: v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B
BRCA: breast cancer
C: cytosine
CASH: chemotherapy associated steatohepatitis
CALGB: Cancer and Leukemia Group B
CAIRO : Capécitabine, IRinotécan, Oxaliplatine
CPT 11 : Camptothécine acuminata 11.
CCR : Cancer colorectal
CCRm : Cancer colorectal métastatique
CDX2 : caudal type homeobox 2
CIAH : chimiothérapie intra artérielle hépatique
CMS : Consensus Molecular Subtypes
CIN : Chromosomic INstability
CIMP : CpG Island methylation phénotype.
CTLA-4 : Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4
CYP3A4 : Cytochrome P450 3A4
CK : cytokératine
dUMP : désoxy-uridine 5'-monophosphate
DPD: dihydro-pyrimidine déshydrogénase
EASL: European Association for Study of Liver
ECG: Electrocardiogramme
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
EGF: Epidermal Growth Factor
EGF-R: Epidermal Growth Factor Receptor
EMA: European Medicines Agency
ERK: Extracellular Signal-Regulated Kinase
ESMO: European society of medical oncology
EPIC : Erbitux Plus Irinotécan dans le cancer colorectal
FDA : Food Drug Administration
FEVG : Fraction d’éjection ventriculaire gauche
FGF: Fibroblast Growth Factor
FGFR: Fibroblast Growth Factor Receptor
16
FNS : Numération Formule Sanguine.
FPGS : folyl-poly glutamate-synthétase
FU: fluoro uracile.
FdUMP: fluoro-déoxy-uridine 5'-monophosphate
G: guanine
GCSF: granocyte colony stimulating factor.
GERCOR : Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie
Hab: habitant.
HER: human egf receptor.
HTA: hypertension arterielle.
HIF: Hypoxia Inducible Factor
HNPCC: Heredetary Non Polyposis Colorectal Cancer
hMLH1: MulT Homlog Human 1
hMSH2: MutS HomologHuman 2
hMSH6: MutS Homolog Human 6
HP: HyperPlasiques
hPMS1: Post meiotic Segregation increased 1
hPMS2: Postmeiotic Segregation increased 2
H-RAS: Harvey Rat Sarcoma Viral oncogene homolog
HR: Hasard Ratio
HIF-1: Hypoxia-Inducible Transcription Factor.
IARC: International Agency of Research on Cancer
IC : Intervalle de Confiance
IHC : immuno-histo-chimie
IMC : Indice de Masse Corporelle
INR : International Normalized Ratio
INSP : Institut National de Santé Publique
IL 8 : interleukines 8
IRM : Imagerie par Résonnance Magnétique
KRAS: Kirsten Rat Sarcoma Viral oncogene homolog
LDH: Lactate déshydrogénase.
LOH: Loss of Heterozygosity
m-Ab: monoclonal anti body.
MAP-Kinase: Mitogen Activated Protein Kinase
MMP : métallo-protéinases matricielles
MMR : Mismatch Repair
MSI: Microsatellite Instability
mTOR: Mammalian Target Of Rapamycin
MWA: micro wave ablation
NCCN: national comprehensive cancer network
NF: neutropénie fébrile
N-RAS: Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog
NRI: Nutritionnal Risk Index
NTRK: neurotrophic tropomyosin receptor kinase
NIH: national institute of health.
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PAF : Polypose Adénomateuse Familiale
PAFA : Polypose Adénomateuse Familiale Atténuée.
17
PD-1: Programmed cell Death 1
PD-L1: Programmed Death-Ligand 1
PET: positrons emission tomography
PS: Performance Statut
PDGF: Patelet Derived Growth Factor
PDGFR: Patelet Derived Growth Factor Receptor
PI3K: PhodphatidylInositol-3-Kinase
PJF: Polypose Juvénile Familiale .
PTEN: Phosphatase and Tensin homologue deleted on chromosome 10.
RAF: Raf murine sarcoma viral oncogene
RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.
RC : Réponse Complète
RCP : Réunion de concertation pluri disciplinaire.
RFA : radio frequency ablation.
RO : Réponse Objective
RP : Réponse Partielle
RR: relative risk
SG: Survie Globale
SOS : syndrome d‘obstruction sinusoïdal
SSP : Survie sans progression
SPJ : Syndrome de Peutz-Jeghers .
SPSS: Statistical Package for the Social Sciences
SIRT: selective internal radiotherapy.
T: thymidine
TACE: Trans Artererial Chemo Embolisation.
TCR: T-Cell Receptor
TDM: Tomodensitométrie
TGF α: transforming growth factor α
TGF-ß: Transforming Growth ß
TK: tyrosine kinase.
TILs: Tumor-infiltrating lymphocytes
TNM: Tumor Node Metastasis
TNF α: tumor necrosis factor α
TS: thymidylate synthétase
ThyPase: thymidine-phosphorylase
UFT :1-2-tetrahydrofuranyl -5-fluorouracil
UGT1A1 : Uridine 5'-diphospho -GlucuronosylTransferase 1A1
UGT1 : uridine diphosphate glucuronosyl-transférase de type 1
UICC: Union for International Cancer Control
VEGF: Vascular Epidermal Growth Factor
VEGFR: Vascular Epidermal Growth Factor Receptor
WHO : world health organization.
18
LISTES DES FIGURES
Figure 1. Incidence standardisée et mortalité en 2018 par cancer dans le monde ................27
Figure 2. Incidence standardisée et mortalité en 2018 par cancer en Algérie .......................28
Figure 3. Tendances de l’incidence du CCR chez l’homme. Alger 2008-2016. .....................28
Figure 4. Tendances du CCR chez la femme. Alger 2008 – 2016 ........................................29
Figure 5. Incidence des cancers les plus fréquents selon la localisation – Hommes – Alger
2016 .....................................................................................................................................29
Figure 6. Incidence des cancers les plus fréquents selon la localisation – femme – Alger
2016 .....................................................................................................................................30
Figure 7. prévalence des cancers en Algérie en 2018 selon GLOBOCAN. ...........................30
Figure 8. Répartition des incidences par tranches d’âges du CCR
(Homme – Alger 2016) .........................................................................................................31
Figure 9. Répartition des incidences du CCR par tranches d’âges (Femmes Alger 2016) ...31
Figure 10. Taux de mortalité par cancer dans le monde, les deux sexes confondus, tout âge,
GLOBOCAN 2018. ...............................................................................................................32
Figure 11. Taux de mortalité par cancer en Algérie, les deux sexes confondus, tout âge,
GLOBOCAN 2018. ...............................................................................................................33
Figure 12. Répartition géographique du CCR dans le monde, GLOBOCAN 2018. ...............34
Figure 13. Anatomie du colon ...............................................................................................50
Figure 14. Vascularisation artérielle du colon et du Rectum. ................................................51
Figure 15. Drainage veineux du colon et du rectum ..............................................................52
Figure 16. Anatomie du Rectum ...........................................................................................53
Figure 17. Voies génétiques du carcinome colorectal, DEVITA et Al. ...................................56
Figure 18. Impact pronostique de la classification CMS en situation métastatique ...............59
Figure 19. Impact prédictif de la classification CMS (FIRE-3 et de CALGB). ........................60
Figure 20. Représentation schématique des domaines de l’EGFR .......................................61
Figure 21. La voie RAS/MAPK .............................................................................................63
Figure 22. La voie PI3K/AKT/mTOR .....................................................................................64
Figure 23. La voie Wnt / APC/ β-caténine. ............................................................................65
Figure 24. La voie VEGF. .....................................................................................................68
Figure 25. Aspect d’un Adénocarcinome colique (grossissement x10). ................................70
Figure 26. Aspect d’un adénocarcinome lieberkühniens (fort grossissement). ......................70
Figure 27. Aspect de cellules en bague à chaton ................................................................72
Figure 28. Aspect d’un carcinome peu différencié ...............................................................73
Figure 29. Aspect d’emboles carcinomateux endo-vasculaires .............................................76
Figure 30. Aspect d’un engainement péri nerveux ................................................................76
Figure 31. Aspect d’une adénopathie métastatique d’un adénocarcinome colique (fort
grossissement). ....................................................................................................................77
Figure 32. Aspects endoscopiques d’une tumeur colique. ....................................................83
Figure 33. Cancer du côlon vu au scanner et à la colonoscopie. ..........................................88
Figure 34. Vues endoscopiques des différentes présentations d’un adénocarcinome. .........88
Figure 35. Vue endoscopique d’un adénocarcinome du colon de forme nécrotique. ............89
Figure 36. Imagerie d’un site de récidive après radiofréquence. ......................................... 101
Figure 37 a. Approche chirurgicale des métastases hépatiques d’un CCR. ........................ 109
Figure 37 b. technique ALLPS ............................................................................................ 109
Figure 37c. Structure chimique du 5 FU. ............................................................................ 112
Figure 38. Structure chimique de la Capécitabine. ............................................................. 114
19
Figure 39. Structure chimique de l’UFT. ............................................................................. 116
Figure 41. Structure chimique du TAS 102. ........................................................................ 118
Figure 42. Structure chimique de l’Irinotécan. ..................................................................... 118
Figure 43. Structure chimique de l’oxaliplatine.................................................................... 121
Figure 44. Mécanisme d’action des anti-angiogéniques ..................................................... 123
Figure 45. Structure moléculaire du Bevacizumab. ............................................................. 124
Figure 46. Structure moléculaire de l’Aflibercept ................................................................. 127
Figure 47. Structure chimique du Ramucirumab. ................................................................ 129
Figure 48. Différence de structure moléculaire entre Cetuximab et Panitumumab. ............. 130
Figure 49. Répartition des patients selon l’âge dans la population globale (n=190) ............ 195
Figure 50. Répartition selon le sexe dans la population globale (n=190) ............................ 196
Figure 51. Répartition selon l’âge et le sexe ....................................................................... 197
Figure 52. Répartition des patients en fonction des antécédents personnels ...................... 198
Figure 53. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de CCR ..................... 199
Figure 54. Répartition des patients selon le statut pondéral dans la population globale ...... 200
Figure 55. Répartition des patients selon les circonstances de découverte ........................ 201
Figure 56. Répartition des patients selon le statut de performance OMS............................ 202
Figure 57. Répartition des patients en fonction de l’anémie initiale ..................................... 203
Figure 58. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial ............................................ 204
Figure 59. Répartition des patients selon le taux du CA19.9 initial ..................................... 205
Figure 60. Répartition des patients selon la topographie de la tumeur primitive.................. 206
Figure 61. Répartition des patients selon de le site de la tumeur primitive et le sexe .......... 207
Figure 62. Répartition des patients selon le stade T, de la classification TNM 2017. .......... 208
Figure 63. Répartition des patients selon le stade N, de la classification TNM 2017. .......... 208
Figure 64. Répartition des patients selon le stade M de la classification TNM 2017 ........... 209
Figure 65. Répartition des patients selon la topographie des localisations secondaires. .... 210
Figure 66. Répartition des patients selon le mode d’apparition des métastases ................. 211
Figure 67. Répartition des patients selon le type histologique ............................................ 212
Figure 68. Répartition des patients selon le p T score ........................................................ 213
Figure 69. Répartition des patients selon le p N score ........................................................ 213
Figure 70. Répartition des patients selon le p M score ....................................................... 214
Figure 71. Répartition des patients selon la mutation BRAF ............................................... 215
Figure 72. Répartition des patients selon la mutation p 53 ................................................. 216
Figure 73. Répartition des patients selon la chirurgie de la tumeur primitive ....................... 217
Figure 74. Répartition des patients selon la dérivation chirurgicale..................................... 218
Figure 75. Répartition des patients selon la chimiothérapie adjuvante ................................ 219
Figure 76. Répartition des patients en fonction de la radiothérapie première ...................... 220
Figure 77. Répartition des patients selon le nombre de ligne thérapeutique ....................... 221
Figure 78. Répartition des patients selon la stratégie de maintenance ............................... 222
Figure 79. Répartition de l’HTA selon le protocole thérapeutique ....................................... 225
Figure 80. Répartition des patients dans les deux bras selon la constipation .................... 226
Figure 81. Répartition de l’hémorragie selon le protocole thérapeutique............................. 227
Figure 82. Répartition des patients selon la protéinurie ...................................................... 228
Figure 83. Répartition des patients selon l’érythème .......................................................... 229
Figure 84. Répartition des patients selon le rash acnéiforme.............................................. 230
Figure 85. Répartition des patients selon le xérosis ............................................................ 231
Figure 86. Répartition des patients selon la paronychie. ..................................................... 232
Figure 87. Répartition des patients selon la conjonctivite. .................................................. 233
20
Figure 88. Répartition des patients selon la trichomégalie .................................................. 234
Figure 89. Répartition des patients selon l’hypomagnésémie ............................................. 235
Figure 90. Répartition des patients selon la fatigue ............................................................ 236
Figure 91. Répartition des patients selon le syndrome main-pied ....................................... 237
Figure 92. Répartition des patients selon la neuropathie sensitive...................................... 238
Figure 93. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables ....................... 239
Figure 94. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables. ...................... 240
Figure 95. Répartition des patients selon les modifications du protocole thérapeutique ...... 241
Figure 96. Répartition des patients selon les modifications thérapeutiques ........................ 242
Figure 97. Répartition des patients selon la réponse thérapeutique à deux mois................ 244
Figure 98. Répartition des patients selon l’évaluation à quatre mois. .................................. 245
Figure 99. Répartition des patients selon l’évaluation à six mois. ....................................... 246
Figure 100. Répartition des patients selon le taux de réponse objective précoce et le taux de
bénéfice clinique à six mois ................................................................................................ 247
Figure 101. Répartition des patients selon le taux de réduction tumorale précoce. ............ 248
Figure 102. Répartition des patients selon la réponse objective par tranches d’Age ........... 249
Figure 103. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe dans le bras
panitumumab. .................................................................................................................... 251
Figure 104. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe dans le bras
bevacizumab. ..................................................................................................................... 251
Figure 105. Répartition des patients selon la réponse objective précoce en fonction de la
chirurgie du site primitif et par protocole thérapeutique ....................................................... 252
Figure 106. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux
variations du taux d’ACE initial ........................................................................................... 253
Figure 107. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux
variations du taux d’ACE post traitement ............................................................................ 254
Figure 108. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée à la
mutation BRAF ................................................................................................................... 255
Figure 109. Répartition des patients selon la réponse objective à quatre mois corrélée à la
mutation de BRAF .............................................................................................................. 256
Figure 110. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée au rash
cutané dans le bras panitumumab. ..................................................................................... 257
Figure 111. Courbe de SSP dans la population générale de l’étude. .................................. 258
Figure 112. Courbe de survie globale (SG) dans la population générale de l’étude ............ 259
Figure 113. Courbes de survie sans progression selon le sexe .......................................... 260
Figure 114. Courbes de SG selon le sexe .......................................................................... 261
Figure 115. Courbes de survie selon les tranches d’Age .................................................... 262
Figure 116. Courbes de survie globale selon les tranches d’Age ........................................ 263
Figure 117. Courbes de survie sans progression selon le statut de performance OMS ...... 264
Figure 118. Courbes de survie globale selon le statut de performance OMS ...................... 265
Figure 119. Courbes de survie sans progression selon l’IMC ............................................. 266
Figure 120. Courbes de survie globale selon l’IMC ............................................................. 267
Figure 121. Courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive ...... 268
Figure 122. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive. ..................... 269
Figure 123. Courbes de survie sans progression selon le site métastatique ....................... 270
Figure 124. Courbes de survie globale selon le site métastatique ...................................... 271
Figure 125. Courbes de survie sans progression selon le mode d’apparition des métastases
........................................................................................................................................... 272
21
Figure 126. Courbes de survie globale selon le mode d’apparition des métastases ........... 273
Figure 127. Courbes de survie sans progression selon la différenciation histologique ........ 274
Figure 128. Courbes de survie globale selon la différenciation histologique ....................... 275
Figure 129. courbes de survie sans progression selon la mutation BRAF .......................... 276
Figure 130. Courbes de survie selon la mutation BRAF ..................................................... 277
Figure 131. Courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE initial ....................... 278
Figure 132. Courbes de survie globale selon le taux d’ACE initial ...................................... 279
Figure 133. Courbes de survie sans progression selon le taux de CA19.9 initial ................ 280
Figure 134. Courbes de survie globale selon le taux de CA19.9 initial ................................ 281
Figure 135. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie du site primitif ............. 282
Figure 136. Courbes de survie globale selon la chirurgie de la tumeur primitive ................. 283
Figure 137. Courbes de survie sans progression selon la réduction tumorale précoce ....... 284
Figure 138. Courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce ...................... 285
Figure 139. Courbes de survie sans progression selon la réponse thérapeutique .............. 286
Figure 140. Courbes de survie globale selon la réponse thérapeutique .............................. 287
Figure 141. Courbes de survie sans progression selon la maintenance ............................. 288
Figure 142. Courbes de survie selon la stratégie de maintenance ...................................... 289
Figure 143. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie hépatique ................... 290
Figure 144. Courbes de survie globale selon la chirurgie hépatique ................................... 291
Figure 145. Courbes de survie sans progression selon l’anémie initiale ............................. 292
Figure 146. Courbes de survie globale selon l’anémie initiale ............................................. 293
Figure 147. Courbes de survie sans progression selon l’anémie pendant le traitement ...... 294
Figure 148. Courbes de survie globale selon l’anémie pendant le traitement ..................... 295
Figure 149. Courbes de survie sans progression selon la mesure de PAL ......................... 296
Figure 150. Courbes de survie sans progression selon la mesure de PAL ......................... 297
Figure 151. Courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE post traitement ....... 298
Figure 152. Courbes de survie globale selon le taux d’ACE post traitement ....................... 299
Figure 153. Courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post traitement . 300
Figure 154. Courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post traitement . 301
Figure 155. Courbes de survie sans progression selon les modifications du protocole
thérapeutique après effets indésirables majeurs ................................................................. 302
Figure 156. Courbes de survie globale selon les modifications du protocole thérapeutique
après effets indésirables majeurs ....................................................................................... 303
Figure 157. Courbes de survie sans progression selon le protocole thérapeutique ............ 304
Figure 158. Courbes de survie globale selon le protocole thérapeutique ............................ 305
Figure 159. Courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive dans le
bras panitumumab .............................................................................................................. 306
Figure 160. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 307
Figure 161. Courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF dans le
bras panitumumab .............................................................................................................. 308
Figure 162. Courbes de survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 309
Figure 163. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie du primitif dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 310
Figure 164. Courbes de survie globale selon la chirurgie du site primitif dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 311
22
Figure 164 a. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 312
Figure 164 b. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 313
Figure 165. Courbes de survie sans progression selon la maintenance dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 314
Figure 166. Courbes de survie globale selon la maintenance ............................................. 315
Figure 167. Courbes de survie sans progression selon le rash cutané dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 316
Figure 168. Courbes de survie globale selon le rash cutané dans le bras panitumumab .... 317
Figure 169. Courbes de survie sans progression selon les modifications du protocole post
effet indésirable dans le bras panitumumab ....................................................................... 318
Figure 170. Courbes de survie globale selon les modifications du protocole post effet
indésirable dans le bras panitumumab ............................................................................... 319
Figure 171. Courbes de survie sans progression selon l’hypomagnésémie dans le bras
panitumumab ..................................................................................................................... 320
Figure 172. Courbes de survie globale selon l’hypomagnésémie ....................................... 321
Figure 173. Courbes de survie sans progression selon le siège du primitif dans le bras
bevacizumab ...................................................................................................................... 322
Figure 174. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le bras
bevacizumab ...................................................................................................................... 323
Figure 175. Courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF ........... 324
Figure 176. Courbes de survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le bras
bevacizumab ...................................................................................................................... 325
Figure 176 a. Courbes de survie sans progression selon la réponse objective précoce dans
le bras bevacizumab .......................................................................................................... 326
Figure 176 b. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le bras
bevacizumab ...................................................................................................................... 327
Figure 177. Courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce ...................... 328
Figure 178. Courbes de survie sans progression selon chirurgie du primitif dans le bras
bevacizumab ...................................................................................................................... 329
Figure 179. Courbes de survie globale selon la chirurgie du primitif dans le bras
bevacizumab ...................................................................................................................... 330
Figure 180. Courbes de survie sans progression selon la maintenance ............................. 331
23
LISTES DES TABLEAUX
Tableau 1. Classification moléculaire des cancers colorectaux ............................................59
Tableau 2. Grades de différenciation OMS 2010 dans le cancer colorectal ..........................74
Tableau 3. Résultats des principales études testant les anti-EGFR en 2e ligne ................. 133
Tableau 4. Principales études en première ligne CCRm avec des anti-EGFR .................... 136
Tableau 5. Schémas d’intensifications dans le CCRm en première ligne............................ 149
Tableau 6. Essais en première ligne comparant les anti-EGFR aux anti-angiogéniques .... 157
Tableau 7. Essais sur la stratégie de maintenance par un inhibiteur de l'EGFR ................. 159
Tableau 8. Résultats des principales études de phase III des anti- angiogéniques (hors
Bevacizumab) après progression dans le CCRm. .............................................................. 160
Tableau 9. Résultats des études en deuxième ligne après progression sous Bevacizumab
plus chimiothérapie. ........................................................................................................... 162
Tableau 10. Résultats des études en deuxième ligne après progression sous anti- EGFR
plus chimiothérapie. ........................................................................................................... 164
Tableau 11. Caractéristiques des patients de l’étude ......................................................... 192
Tableau 12. Répartition des patients selon l’âge ................................................................ 195
Tableau 13. Répartition des patients selon le sexe ............................................................. 196
Tableau 14. Répartition des patients selon l’âge et le sexe ................................................ 197
Tableau 15. Répartition des patients selon les antécédents personnels ............................. 198
Tableau 16. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de CCR ................... 199
Tableau 17. Répartition des patients selon l’index de masse corporelle ............................. 200
Tableau 18. Répartition des patients selon les circonstances de découverte ..................... 201
Tableau 19. Répartition des patients selon le statut de performance OMS ......................... 202
Tableau 20. Répartition des patients selon l’anémie à l’inclusion. ...................................... 203
Tableau 21. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial ......................................... 204
Tableau 22. Répartition des patients selon le taux du CA 19.9 initial. ................................. 205
Tableau 23. Répartition des patients selon la topographie de la tumeur primitive ............... 206
Tableau 24. Répartition des patients selon le site de la tumeur primitive et le sexe ............ 207
Tableau 25. Répartition des patients selon la topographie des localisations secondaires. .. 210
Tableau 26. Répartition des patients selon le mode d’apparition des métastases .............. 211
Tableau 27. Répartition des patients selon le type histologique .......................................... 212
Tableau 28. Répartition des patients selon le statut mutationnel BRAF .............................. 215
Tableau 29. Répartition des patients selon la mutation p 53 ............................................... 216
Tableau 30. Répartition des patients selon la chirurgie de la tumeur primitive. ................... 217
Tableau 31. Répartition des patients selon la mise en place d’une stomie de décharge ..... 218
24
Tableau 32. Répartition des patients selon la chimiothérapie adjuvante ............................. 219
Tableau 33. Répartition des patients selon la radiothérapie première. ................................ 220
Tableau 34. Répartition des patients selon le nombre de ligne thérapeutique reçue. ......... 221
Tableau 35. Répartition des patients selon la stratégie de maintenance............................. 222
Tableau 36. Répartition des patients selon les effets indésirables. ..................................... 223
Tableau 37. Répartition des patients selon l’hypertension artérielle post traitement ........... 225
Tableau 38. Répartition des patients dans les deux bras selon la constipation ................... 226
Tableau 39. Répartition des patients selon le syndrome hémorragique. ............................. 227
Tableau 40. Répartition des patients selon la protéinurie. .................................................. 228
Tableau 41. Répartition des patients selon l’Erythème. ...................................................... 229
Tableau 42. Répartition des patients selon le rash acnéiforme ........................................... 230
Tableau 43. Répartition des patients selon le xérosis ......................................................... 231
Tableau 44. Répartition des patients selon la paronychie. .................................................. 232
Tableau 45. Répartition des patients selon la conjonctivite. ................................................ 233
Tableau 46. Répartition des patients selon la Trichomégalie .............................................. 234
Tableau 47. Répartition des patients selon l’hypomagnésémie .......................................... 235
Tableau 48. Répartition des patients selon la fatigue ......................................................... 236
Tableau 49. Répartition des patients selon le syndrome main-pied .................................... 237
Tableau 50. Répartition des patients selon la neuropathie sensitive ................................... 238
Tableau 51. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables .................... 239
Tableau 52. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables dans chaque
bras de l’étude. ................................................................................................................... 240
Tableau 53. Répartition des patients selon les modifications du protocole ......................... 241
Tableau 54. Répartition des patients selon les modifications thérapeutiques dans chaque
bras de l’étude. ................................................................................................................... 242
Tableau 55. Répartition des patients selon la réponse thérapeutique à deux mois. ............ 244
Tableau 56. Répartition des patients selon l’évaluation à quatre mois. ............................... 245
Tableau 57. Répartition des patients selon l’évaluation à six mois. ..................................... 246
Tableau 58. Répartition des patients selon le taux de réponse précoce et le taux de bénéfice
clinique à six mois. ............................................................................................................. 247
Tableau 59. Répartition des patients selon le taux de réduction tumorale précoce et la
conversion chirurgicale. ...................................................................................................... 248
Tableau 60. Répartition des patients selon la réponse objective par tranches d’Age .......... 249
Tableau 61. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe........................... 250
Tableau 62. Répartition des patients selon la réponse objective et la chirurgie du primitif .. 252
25
Tableau 63. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux
variations du taux d’ACE initial. .......................................................................................... 253
Tableau 64. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux
variations du taux d’ACE post traitement ............................................................................ 254
Tableau 65. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée à la
mutation BRAF ................................................................................................................... 255
Tableau 66. Répartition des patients selon la réponse objective à quatre mois corrélée à la
mutation de BRAF .............................................................................................................. 256
Tableau 67. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée au rash
cutané dans le bras panitumumab. ..................................................................................... 257
Tableau 68. Caractéristiques démographiques et de la maladie ......................................... 332
Tableau 69. Le statut de performance ECOG-OMS dans les études .................................. 334
Tableau 70. Fréquences des sites métastatiques dans les études ..................................... 335
Tableau 71. Les traitements antérieurs selon les études randomisées ............................... 336
Tableau 72. Évènement survenant au temps de point (data Cut-off). ................................. 338
Tableau 73. Essais sur la maintenance par un inhibiteur de l'EGFR ................................... 339
Tableau 74. Durée de survie dans les principales études comparatives. ............................ 341
Tableau 75. Evènements indésirables imposant l’arrêt du protocole. ................................. 344
Tableau 76. Analyse comparative des effets indésirables (sans grade 3-4). ....................... 345
26
PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
INTRODUCTION
La prise en charge des cancers colorectaux métastatiques était longtemps limitée à
une chimiothérapie exclusive. L’amélioration des connaissances sur les voies de
signalisations et l’identification de biomarqueurs pronostiques et prédictifs a conduit à
inclure la biologie dans la stratégie thérapeutique globale. Les progrès de la chirurgie
hépatique ont contribué à changer le pronostic de la maladie métastatique. Les
biothérapies sont actuellement une arme efficace. Leur intégration dans un protocole
thérapeutique est devenue incontournable. Néanmoins, pendant des années ces
thérapies avaient des résultats contradictoires selon les études. L'indication de ces
traitements est basée actuellement sur les résultats de l’analyse de l’ADN tumoral de
chaque patient. L’identification des statuts mutationnels de certains gènes chez les
patients atteints de cancers colorectaux métastatiques a permis de mettre en place
des recommandations pour chaque situation.
Ces recommandations sont basées sur les résultats obtenus après plusieurs études
cliniques chez des patients ayant bénéficié des thérapies ciblées en fonction du statut
des mutations dans les gènes KRAS, NRAS et BRAF.
Les mutations des gènes KRAS et NRAS sont actuellement considérées comme des
facteurs prédictifs de non réponse aux anti EGFR. Cependant, l’impact pronostique de
ces mutations reste un facteur à étudier et à associer avec d’autres critères cliniques,
biologiques et radiologiques. La mutation du gène BRAF a été analysée dans plusieurs
études rétrospectives puis prospectives qui avaient toutes conclues que cette mutation
était un facteur pronostique indépendant. La recherche des mutations sur les gènes
KRAS, NRAS, et BRAF est devenue systématique et primordiale avant toute décision
thérapeutique qu’elle soit chirurgicale et/ou médicamenteuse.
Le choix d’un traitement personnalisé en fonction de plusieurs critères cliniques,
radiologiques et plus récemment moléculaires a permis d’augmenter les chances de
rémission et même de faire bénéficier le patients d’une chirurgie curatrice des
métastases, afin d’améliorer le pronostic des patients traités pour cancer colorectal
métastatique.
27
CHAPITRE I. EPIDEMIOLOGIE
1. Epidémiologie descriptive
1.1. Incidence
À l'échelle mondiale, l'incidence et les taux de mortalité par cancer colorectal (CCR)
varient considérablement, le cancer colorectal est le quatrième cancer le plus
fréquemment diagnostiqué chez les deux sexes confondus, avec 1,8 million nouveaux
cas et près de 861 000 décès en 2018, selon la base de données GLOBOCAN de
l'organisation mondiale de la santé (OMS).
Figure 1. Incidence standardisée et mortalité en 2018 par cancer dans le monde
En Algérie, l’incidence des cancers colorectaux est en constante augmentation ces
dernières années. Selon la base de données GLOBOCAN 2018, l’incidence est
estimée à 13,9 nouveaux cas /105 habitants (hab) pour les deux sexes confondus.
Selon les données 2017, du réseau centre des registres du cancer, le CCR occupe la
première place chez les hommes avec une incidence brute de 15.03 nouveaux cas /
105 hab, et la deuxième position chez les femmes après le cancer du sein avec un
taux brut de 12.9 nouveaux cas / 105 hab. L’Age moyen est de 62 ans chez les
hommes et 56 ans chez les femmes [1].
28
Figure 2. Incidence standardisée et mortalité en 2018 par cancer en Algérie
A Alger, selon le registre du cancer régional 2016, l’incidence brute du cancer
colorectal chez les hommes a doublé entre 2008 et 2016. Ce qui impose la mise en
place rapide d’un programme de lutte contre le CCR (prévention primaire et dépistage).
[2].
Figure 3. Tendances de l’incidence du CCR chez l’homme. Alger 2008-2016.
12,5
20,4
15,716,8
19,4
23,4
23,1
24,225,2
0
5
10
15
20
25
30
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2104 2015 2016
Incid
en
ce
\100
000
ho
mm
es
Année
29
Figure 4. Tendances du CCR chez la femme. Alger 2008 – 2016
1.2. Fréquence
Le cancer colorectal occupe la première position chez l’homme avec un taux
d’incidence brute de 25,2 nouveaux cas / 105 hab et représente 14,9% des cancers
masculins. Chez la femme il occupe la deuxième position derrière le cancer du sein
avec un taux d’incidence brute de 21.7 nouveaux cas / 105 hab [2].
Figure 5. Incidence des cancers les plus fréquents selon la localisation – Hommes –
Alger 2016
25,223,5
21,1
17,2
7,3 7,1 6,7 6,2 6,15
0
5
10
15
20
25
30
incid
en
ce
\10
00
00
ho
mm
es
30
Figure 6. Incidence des cancers les plus fréquents
Selon la localisation – femme – Alger 2016
1.3. Prévalence
Le cancer colorectal est le deuxième cancer en Algérie après le cancer du sein,
avoisinant les 4000 cas par ans, les deux sexes confondus.
Figure 7. prévalence des cancers en Algérie en 2018 selon GLOBOCAN.
31
1.4. Age et sexe
Le cancer colorectal apparait à partir de 19 ans chez l’homme, avec un âge médian
de 64 ans. L’incidence brute du cancer colorectal amorce une augmentation sensible
dès 49 ans. Elle se stabilise à partir de 74 ans. Chez les femmes, l’incidence du cancer
colorectal est peu fréquente avant 40 ans.
Figure 8. Répartition des incidences par tranches d’âges du CCR
(Homme – Alger 2016)
Figure 9. Répartition des incidences du CCR par tranches d’âges
(Femmes Alger 2016)
32
1.5. Mortalité
Selon la base de données de GLOBOCAN, le cancer colorectal est la troisième cause
de mortalité dans le monde pour les deux sexes confondus, après le cancer du
poumon et le cancer du sein avec 484224 décès en 2018 (soit 8.9 décès / 105 hab).
Figure 10. Taux de mortalité par cancer dans le monde, les deux sexes confondus,
tout âge, GLOBOCAN 2018.
Les taux de mortalité par CCR ont progressivement diminué depuis le milieu des
années 80 aux États-Unis et dans de nombreux autres pays occidentaux [3, 5, 6].
Cette amélioration des résultats peut être attribuée, au moins en partie, à la détection
et à la résection endoscopique des polypes coliques, à la détection des CCR à un
stade plus précoce et à des traitements adjuvants plus efficaces. Cependant, aux
États-Unis, le déclin de la mortalité par CCR a commencé bien avant la mise en œuvre
du dépistage des CCR et avant la généralisation du traitement adjuvant [7].
À l'échelle mondiale, le taux de survie des CCR aux États-Unis est l'un des plus élevés.
Les données recueillies par le programme SEER du National Cancer Institute des
États-Unis observent que le taux de survie à cinq ans est de 61% de (tous stades et
sites confondus) [8].
Par contre, les taux de mortalité continuent d'augmenter dans de nombreux pays dotés
de ressources et d'infrastructures de santé plus limitées, en particulier en Amérique
centrale et du Sud, en Europe de l’Est et en Afrique [6].
33
En Algérie, le cancer colorectal est la troisième cause de mortalité par cancer avec
3027 décès par ans soit 7.5 nouveaux cas / 105 hab les deux sexes confondus [1].
Figure 11. Taux de mortalité par cancer en Algérie, les deux sexes confondus, tout
âge, GLOBOCAN 2018.
1.6. Répartition géographique
À l'échelle mondiale, l'incidence régionale du cancer colorectal varie de plus de 10 fois.
Les taux d'incidence les plus élevés sont observés en Australie et en Nouvelle-
Zélande, en Europe et en Amérique du Nord, les taux les plus faibles en Afrique et en
Asie du Sud et du Centre. Ces différences géographiques semblent être imputables
aux différences d’exposition alimentaires et environnementales et au contexte
génétique [4].
34
Figure 12. Répartition géographique du CCR dans le monde, GLOBOCAN 2018.
2. Epidémiologie analytique des cancers colorectaux
2.1. Etiologie
Des facteurs environnementaux et génétiques peuvent augmenter le risque de
développer un CCR. Bien que la susceptibilité héréditaire entraîne les augmentations
de risque les plus importantes, la majorité des CCR sont sporadiques. Ces facteurs de
risque peuvent être classés en deux catégories, ceux qui confèrent un risque
suffisamment élevé pour modifier les recommandations du dépistage du CCR, et ceux
qui ne modifient pas les recommandations du dépistage, car ils sont supposés conférer
un risque faible ou incertain [9].
2.2. Prédisposition héréditaire
Certaines prédispositions familiales modifient les recommandations du dépistage chez
les membres de ces familles, elles résultent de plusieurs désordres génétiques
spécifiques à transmission autosomique dominante avec un haut risque de développer
un CCR.
La Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) et le syndrome de Lynch (cancer
colorectal héréditaire sans polypose ou HNPCC) sont les plus communs des
syndromes familiaux, elles ne représentent qu'environ 5% des cas de CCR [10-13].
35
2.3. Les formes avec polypose
2.3.1. La polypose adénomateuse familiale (PAF)
La polypose adénomateuse familiale (PAF) et ses variantes (syndrome de Gardner,
syndrome de Turcot et polypose adénomateuse familiale atténuée ou PAFA)
représentent moins de 1% des CCR. Dans la PAF typique, de nombreux adénomes
du côlon apparaissent pendant l'enfance. Les symptômes apparaissent à un âge
moyen d'environ 16 ans et le cancer du côlon se manifeste chez 90% des personnes
non traitées à 45 ans. La PAFA comporte un risque élevé de cancer du côlon, mais se
caractérise par moins d'adénomes et un âge moyen plus avancé au moment du
diagnostic de cancer, soit 54 ans.
La PAF est un syndrome autosomique dominant, causée par des mutations de la
lignée germinale du gène APC (adenomatous polyposis coli) située sur le bras long du
chromosome 5 [14].
Le même gène est impliqué dans la forme atténuée de la PAF, mais les sites des
mutations du gène APC sont différents.
Une variante du gène APC apparaissant chez environ 6 à 8% de la population juive
ashkénaze a été associée à un risque de cancer du côlon multiplié par 1,5 sans
association à une polypose [15,16].
2.3.2. La Polypose associée à MUTYH (PAM)
La PAM est un syndrome autosomique récessif dû à des mutations de la lignée
germinale bi - allélique du gène de réparation de l'excision (MUTYH). Le système de
réparation par excision de base répare les mutations dues aux dommages oxydatifs
de l'ADN, une défaillance de ce système conduit souvent à des mutations somatiques
de l'APC, en particulier des transversions de G : C à T : A, pouvant conduire à un
phénotype de polypose.
Les mutations germinales de ces gènes MUTYH pourraient expliquer certains CCR
familiaux sans syndrome familial à transmission héréditaire dominante, aussi un
nombre important de porteurs bi-alléliques se présentent avec un cancer sans
polypose associée, leur phénotype reste très difficile à identifier [17,18].
36
2.3.3. Syndrome de Peutz-Jeghers (SPJ)
Lié à une mutation constitutionnelle du gène STK11 présente dans l’intestin grêle dans
70 à 90 %, colon 50 % ou au niveau de la muqueuse gastrique, caractérisé par des
polypes hamartomateux gastro intestinaux, des hyperpigmentations muco-cutanées
typiques et le caractère familial de l’atteinte polyposique [19].
2.3.4. Polypose Juvénile Familiale (PJF)
Liée à une mutation constitutionnelle des gènes SMAD4 ou BMPR1A caractérisée par
la présence de nombreux polypes du colon et du rectum mais aussi estomac,
duodénum et intestin grêle. Ces polypes sont majoritairement hamartomateux mais il
existe une prédisposition de cancérisation dans 40 % des cas [20]
2.3.5. Syndrome de Cowden
Liée à une mutation constitutionnelle du gène PTEN, caractérisé par la présence de
polypes hamartomateux dans le tractus gastro intestinal avec un risque majeur de
tumeurs de la thyroïde, du sein, de l’endomètre et de la peau [21].
2.4. Formes sans polypose
2.4.1. Syndrome de Lynch
Syndrome autosomique dominant, représente environ 3% de tous les
adénocarcinomes coliques. Causé par la mutation de la lignée germinale dans un
allèle des gènes MMR (MisMatch Repair). Principalement MLH1, MSH2, MSH6,
PMS1et PMS2 codant pour les enzymes de réparation des erreurs de réplication de
l’ADN [22,23].
Les mutations de ces gènes MMR ont pour conséquence une mauvaise correction des
erreurs commises par l’ADN polymérase lors de la réplication de l’ADN au cours de la
division cellulaire, entrainant une défaillance de ce système. Elle se traduit, au niveau
tumoral, par un profil d’amplification anormale de séquences d’ADN ayant une
structure répétitive appelée microsatellites. On parle d’instabilité des microsatellites
[24,25].
Les tumeurs colorectales qui se développent chez les patients atteints du syndrome
de Lynch se caractérisent par un âge précoce d'apparition et une prédominance des
lésions du côté droit.
L'âge moyen lors du diagnostic initial du cancer est d'environ 48 ans, Près de 70% des
premières lésions apparaissent à proximité de la flexion splénique et environ 10%
présentent des cancers synchrones (apparition simultanée de deux tumeurs distinctes
37
ou plus) ou métachrones (nouvelles tumeurs non anastomotiques apparaissant au
moins six mois après le diagnostic initial).
Le risque de développer un CCR métachrone chez les patients ayant eu une résection
segmentaire est élevé, dans une étude portant sur 382 porteurs de gènes, 16% à 10
ans et 62% à 30 ans après la résection primaire [26].
Les cancers extra coliques sont très fréquents dans le syndrome de Lynch, en
particulier le cancer de l'endomètre, pouvant survenir chez 60% des femmes porteuses
de mutations dans certaines familles. Les autres sites comprennent les ovaires,
l'estomac, l'intestin grêle, le système hépatobiliaire, le cerveau et le bassinet ou
l'uretère, et éventuellement le sein et la prostate.
2.4.2. Syndrome de cancer héréditaire du sein et de l'ovaire
Les cancers héréditaires du sein et de l'ovaire imputables à des mutations du gène
BRCA se caractérisent par une structure héréditaire autosomique dominante ; bien
que les données concernant le risque de CCR chez les porteurs de BRCA aient été
incohérentes, une méta-analyse de 18 études de cohortes et de cas-témoins a
suggéré que les porteurs de BRCA1 présentent un risque plus élevé de CCR (odds
ratio [OR] 1,49, IC 95% 1,14 -1,85) [27].
D’après cette analyse, en raison de l’âge précoce d’apparition du cancer, une
coloscopie à partir de 45 ans et chaque 5 ans, chez les porteurs de la mutation BRCA1
est préconisée [28,29].
2.5. Facteurs de risques environnementaux
2.5.1. Facteurs nutritionnels et mode de vie
2.5.1.1. Viandes rouges
La consommation à long terme de viande rouge ou de viandes transformées semble
être associée à un risque accru de CCR, en particulier pour les tumeurs du côté
gauche. La cuisson à haute température pourrait être associée à une augmentation
du risque, par la production d’hydrocarbures poly aromatiques et d’autres
cancérogènes produits à partir de protéines lors de la carbonisation [30-34].
2.5.1.2. Tabac
Le tabagisme a été associé à une augmentation de l'incidence et de la mortalité par
CCR. Une méta-analyse de 106 études observationnelles a estimé que le risque de
38
développer un CCR était supérieur chez les fumeurs de cigarettes par rapport à ceux
qui n'avaient jamais fumé (RR 1,18, IC 95% 1,11-1,25) [35].
Le risque de décès par CCR était également supérieur chez les fumeurs (RR 1.25, IC
de 95% : 1,14-1,37). Pour l’incidence et la mortalité, l’association était plus forte pour
le cancer du rectum que pour le côlon.
Le tabagisme peut augmenter le risque de CCR chez les patients atteints du syndrome
de Lynch (HNPCC) [36].
2.5.1.3. Alcool
Plusieurs études ont montré un lien entre la consommation d’alcool et un risque accru
de CCR. La consommation excessive d'alcool est un facteur de risque établi et
potentiellement modifiable pour plusieurs autres tumeurs malignes, en plus du CCR, il
a un effet néfaste sur le traitement médicamenteux également en contribuant à des
hospitalisations plus longues, à une récupération prolongée, à des coûts de soins de
santé plus élevés et à une mortalité globale liée au cancer plus importante [37].
2.5.1.4. Obésité
L'obésité est un facteur de risque de cancer colorectal. Une revue systématique et une
méta-analyse des données de 13 études ont montré qu'une prise de poids entre le
début de l'âge adulte et l'âge moyen était associé à une augmentation modeste mais
significative du risque de CCR (ratio de risque [HR] 1,23, IC 95% 1,14-1,34. L'obésité
semble également augmenter le risque de décès dû au CCR [38,39].
2.5.1.5. Diabète
Le diabète est associé à un risque élevé de CCR. Une méta-analyse de 14 études (6
cas-témoins et 8 cohortes) a estimé que le risque de cancer du côlon chez les patients
diabétiques était environ 38% plus élevé que celui des non-diabétiques (risque relatif
[RR] 1,38, IC 95% 1,26-1,51), et le risque du cancer rectal était 20% plus élevé chez
les diabétiques (RR 1.20, IC à 95% : 1,09-1,31) [40,41].
39
L'hyper insulinémie est une explication possible du lien entre le diabète et les CCR,
car l'insuline est un facteur de croissance important pour les cellules muqueuses du
côlon et stimule les cellules tumorales du côlon [42,44].
Outre le risque accru de la maladie, le diabète peut également influer sur le pronostic
chez les patients atteints de CCR [45,46].
2.5.1.6. Anti androgènes
Des données américaines suggèrent que la thérapie de privation d’androgène à long
terme pourrait augmenter le risque de CCR. Les hommes traités avec un agoniste de
la gonadolibérine (GnRH) ou une orchidectomie présentaient un risque plus élevé de
développer un CCR, et le risque augmentait avec une durée plus longue de l'Anti
androgène, le ratio de risque pour le CCR associé à un agoniste de la GnRH pendant
25 mois ou plus était de 1,31 (IC à 95% : 1,12 à 1,53) et de 1,37 (IC à 95%, de 1,14 à
1,66) [47].
2.6. Autres facteurs de risques
2.6.1. Antécédents de CCR sporadique ou de polype adénomateux
Des antécédents personnels de polypes adénomateux de grande taille (> 1 cm) et de
polypes villeux ou tubulo-villeux ou dysplasie de haut grade augmentent le risque de
CCR, en particulier s'ils sont multiples. Le risque relatif varie entre 3,5 à 6,5 chez ces
patients [48].
Les antécédents familiaux constituent également un facteur de risque important,
même en dehors des syndromes à prédisposition génétique définie. Le fait d'avoir un
seul parent affecté au premier degré (parent, frère ou sœur) atteint du CCR augmente
le risque environ deux fois plus que celui de la population générale. Le risque est plus
élevé si deux des premiers membres de la famille, ou un de leurs parents au premier
ou au deuxième degré, ont un cancer du côlon ou si le cas index est diagnostiqué
avant l'âge de 50 ans [49-51].
Il est communément admis que les sujets dont un membre de la famille est atteint d'un
polype adénomateux du colon peuvent également présenter un risque accru
d'adénomes ou de cancer [49, 52,53].
40
2.6.2. Race et sexe
Les Afro-Américains ont les taux de CCR les plus élevés de tous les groupes ethniques
aux États-Unis. En outre, les CCR surviennent à un âge plus précoce et la fréquence
des CCR de moins de 50 ans est plus élevée chez les Afro-Américains. Il semble
également y avoir une distribution plus proximale des CCR et des adénomes chez les
Afro-Américains.
La mortalité par CCR est environ 25% plus élevée chez les hommes que chez les
femmes, et les adénomes du côlon et les CCR semblent présenter une distribution
plus proximale chez les femmes, en particulier chez les femmes ménopausées [54].
2.6.3. Cholécystectomie
Une relation entre la cholécystectomie et le cancer du côlon du côté droit a été décrite
dans certains rapports. Par exemple, dans une étude portant sur 278460 patients
suivis jusqu'à 33 ans après la chirurgie, les patients ayant subi une cholécystectomie
présentaient un risque légèrement accru de cancer du côlon droit (ratio d'incidence
standardisé de 1,16), mais pas d’avantage de cancers du côlon distaux [55].
Plusieurs méta-analyses ont confirmé cette association avec les cancers du côlon
proximal, bien que des données discordantes aient également été rapportées. On
pense que ce mécanisme est lié aux modifications de la composition en acides biliaires
dans le côlon après une cholécystectomie [56-61].
2.6.4. Antécédents de Maladie inflammatoires
2.6.4.1. Maladie de Crohn
Bien qu'il y ait beaucoup moins de données, il semble que la pan-colite due à la
maladie de Crohn soit associée à un risque relatif similaire de malignité du côlon par
rapport à la colite ulcéreuse étendue, bien que les données soient moins cohérentes.
Les recommandations des groupes d'experts varient pour la maladie de Crohn où la
participation colique est moins importante, mais la plupart des sociétés savantes
recommandent la surveillance lorsqu'un tiers ou plus de la muqueuse colique est
impliqué [62].
41
2.6.4.2. Colite ulcéreuse
Il existe une association bien documentée entre la colite ulcéreuse chronique et le
CCR, l'étendue, la durée et l'activité de la maladie étant les principaux déterminants.
La colite généralisée confère un risque 5 à 15 fois plus élevé par rapport à l'incidence
attendue dans la population générale, tandis qu'une maladie limitée au côté gauche
du côlon est associée à un risque relatif environ trois fois plus élevé ; en comparaison,
le risque ne semble pas être significativement accru avec la rectite ou la recto
sigmoïdite seule. Il existe des preuves que certains traitements de la colite
inflammatoire peuvent réduire le risque de CCR et que la maladie en rémission
comporte moins de risques qu'une maladie chronique, ce qui justifie une réduction de
la fréquence de la surveillance [63,64].
3. Prévention
3.1. Prévention primaire
Le principe est de lutter contre les facteurs de risque et privilégier les facteurs
protecteurs. Des études ont décrits plusieurs facteurs associés à une diminution du
risque de CCR. Elles comprennent une activité physique régulière, une variété de
facteurs alimentaires, l'utilisation régulière d'aspirine ou de médicaments anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et un traitement hormonal substitutif chez les
femmes ménopausées. Aucun de ces facteurs n'est actuellement utilisé pour stratifier
les recommandations du dépistage du CCR [65].
3.1.1. Activité physique
Des études ont montré qu’une activité physique régulière, que ce soit au travail ou
pendant les loisirs, était associée à une protection contre le CCR. Dans une méta-
analyse de 21 études, il existait une réduction significative de 27% du risque de cancer
du côlon droit lorsque l'on comparait les individus les plus actifs aux moins actifs
(risque relatif [RR] 0,73, IC 95% 0,66-0,81) [163] et une réduction de 26% pour le
cancer du côlon distal (RR 0,74, IC 95% 0,68-0,80). Le mécanisme sous-jacent à
l'association protectrice apparente de l'activité physique n'est pas connu et aucun
essai interventionnel de l'activité physique sur la prévention du CCR n'a été rapporté
[66-68].
42
3.1.2. Alimentation
3.1.2.1. Fibres
Un certain nombre d'études de laboratoire, nutritionnelles et épidémiologiques ont
identifié un rôle pour les fibres alimentaires dans la pathogenèse du CCR. Cependant,
le degré de protection des fibres alimentaires contre le développement d'adénomes ou
de CCR est incertain, étant donné que les résultats d'études épidémiologiques et d'au
moins deux essais randomisés sont discordants [69].
Une analyse groupée de 13 études de cohortes prospectives (portant sur 725 628
hommes et femmes suivis pendant 6 à 20 ans) a révélé que la consommation de fibres
alimentaires était inversement associée au risque de CCR, mais que l'association
n'était plus apparente après la prise en compte d'autres facteurs de risque alimentaires
[70].
3.1.2.2. Folates et acide folique
Le folate est la forme naturelle de la vitamine présente dans les aliments, et l’acide
folique est la forme synthétique utilisée dans l’enrichissement et les suppléments
alimentaires. Sur la base de voies biochimiques, les deux peuvent ne pas être
équivalents et avoir des effets in vitro différents.
Les données d'études chez l'animal et chez l'homme ont montré que le folate inhibe la
pathogenèse du cancer dans un certain nombre de tissus, y compris le côlon.
Cependant, on ignore si le folate et l’acide folique jouent un rôle dans la prévention du
CCR. En revanche, la possibilité que la supplémentation en acide folique augmente le
risque de cancer du côlon a également été évoquée [71].
3.1.2.3. Vitamine B6
Les données disponibles suggèrent une association modeste entre une consommation
accrue de vitamine B6 (pyridoxine) et une diminution du risque de CCR. Dans une
méta-analyse, les risques relatifs par rapport aux sujets forts consommateurs de
vitamines B6 comparés aux faibles consommateurs étaient de 0,90 (IC 95% : 0,75).
1,07) et 0,52 (IC à 95% 0,38-0,71), respectivement en omettant une étude ayant
contribué de manière substantielle à l'hétérogénéité dans les études sur l'apport en
vitamine B6, l'effet protecteur de l'apport le plus élevé par rapport à l'apport le plus
43
faible en vitamine B6 sur le risque de CCR était statistiquement significatif (RR 0,10,
IC 95% 0,69-0,92) [72].
3.1.2.4. Calcium
Un autre facteur protecteur, c’est l’augmentation de l’apport en calcium diététique ou
en supplément [73,74].
Au moins trois essais contrôlés ont évalué l'efficacité de la supplémentassions en
calcium dans la prévention de la récidive des adénomes colorectaux. Une méta-
analyse de ces données (comprenant 1485 sujets au total) a conclu que le risque de
récidive était significativement plus faible chez les patients randomisés pour le calcium
(RR 0,80, IC 95% 0,68-0,93).
En dépit de ces avantages dans les essais de prévention de l'adénome, il n'a pas été
prouvé que la supplémentation en calcium réduise le risque de CCR.
L'effet protecteur du calcium sur les adénomes conventionnels peut dépendre du
génotype du récepteur de la vitamine D d'un individu et / ou d'un taux de vitamine D
normal. Une supplémentation en calcium a été recommandée par l'American College
of Gastroenterology pour la prévention primaire ou secondaire des adénomes du
côlon. [75,76].
3.1.2.5. Vitamine D
La vitamine D et ses métabolites agissent en tant qu'inhibiteurs de la progression du
CCR. Des études observationnelles ont révélées un lien entre une carence en vitamine
D et le risque de cancers, y compris le CCR [77,78].
Une analyse de l'Organisation mondiale de la santé à identifier le CCR comme étant
le type de cancer présentant le risque le plus élevé associé à une carence en vitamine
D [79].
Au moins un essai randomisé contrôlé versus placebo a conclu qu'une
supplémentation en vitamine D pendant cinq ans n'avait pas permis de réduire
l'incidence d'un cancer invasif, y compris le CCR [80].
44
3.1.2.6. Magnésium
Des études chez l'animal suggèrent que le magnésium alimentaire pourrait influer sur
le développement du CCR. Une étude de population réalisée en Suède a révélé une
association inverse entre l'apport en magnésium et le risque de CCR chez les femmes.
Comparativement aux femmes avec un apport faible en magnésium, le risque a été
réduit d’environ 40% (RR 0,59, IC 95% 0,40-0,87) chez les femmes avec un apport
plus élevé. L'association inverse a été observée pour les cancers du côlon et du rectum
[81].
3.1.2.7. Poisson
La consommation d’acides gras oméga-3 (principalement sous forme d’huile de
poisson) a été associée à une incidence réduite de CCR dans des études
d’observation.
Une méta-analyse de 22 études de cohorte et de 19 études de cas prospectives a
révélé une incidence globale plus faible de CCR chez les individus les plus
consommateurs de poisson par rapport à la consommation de poisson la plus faible
(odds ratio résumé [OR] 0,88, IC 95% 0,80-0,95) [82].
3.1.2.8. Café
Des études observationnelles ont mis en évidence des preuves contradictoires
concernant le lien entre la consommation de café et le risque de CCR. Une méta-
analyse de 12 études cas-témoins et trois autres analyses, l'une du National Institutes
of Health (NIH) et d'un autre organisme, ont mis en évidence un lien entre une forte
consommation de café et un risque réduit de CCR [83].
Toutefois, les données de l’étude sur la santé des infirmières, de l’étude de suivi
auprès des professionnels de la santé, d’une méta-analyse de 12 études de cohortes
prospectives et d’une analyse groupée des données de 13 études de cohortes
prospectives ne corroborent pas cette constatation [84-86].
45
3.1.3. Médicaments
3.1.4. Aspirine et anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Plusieurs essais observationnels et interventionnels suggèrent que l’aspirine et
d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) protègent contre le
développement des adénomes du côlon et du cancer. La consommation régulière
d'aspirine et d'autres AINS est associée à une réduction de 20 à 40% du risque
d'adénomes coliques et de CCR chez les sujets à risque moyen. Des rapports de suivi
à long terme sur les essais contrôlés randomisés britanniques portant sur l'aspirine,
principalement sur les paramètres cardiovasculaires, ont objectivé des réductions du
risque des cancers colorectaux de 50%, et réduction du risque de décès après une
période retardée d'au moins cinq ans ; les doses faibles et élevées d'aspirine ont un
effet protecteur et l'effet est plus marqué pour les adénocarcinomes du côlon proximal
et avec une durée plus longue du traitement par l'aspirine. De nouvelles informations
issues de l'analyse de ces essais suggèrent également une relation dose-poids, chez
des individus pesant moins de 70 kg bénéficiant sélectivement de doses plus élevées
(par exemple, 325 mg par jour) [87-89].
3.1.5. Traitement hormonal substitutif de la ménopause
Le traitement hormonal post ménopausique (œstrogène combiné) a été associé à une
réduction du risque de CCR, bien que les données soient plus cohérentes pour
l'utilisation d'association (plus progestérone). Cet effet protecteur a été maintenue
même après exclusion des femmes qui ont bénéficié d’une sigmoïdoscopie. Une
découverte importante était que, bien que les femmes recevant des œstrogènes et des
progestatifs combinés aient un taux de CCR diagnostiqué inférieur à celui du groupe
témoin, les tumeurs colorectales dans ce groupe ont été découvertes à un stade plus
avancé que celles trouvées dans le groupe témoin [90-93].
3.1.6. Statines
Certaines données observationnelles suggèrent que les statines sont associées à un
effet protecteur contre plusieurs cancers, y compris le cancer du côlon, mais dans
l'ensemble, les données sont contradictoires [94,95].
46
3.1.7. Anti oxydants
Plusieurs essais interventionnels ont évalué l'efficacité des antioxydants dans la
prévention des adénomes colorectaux. Une méta-analyse de huit essais contrôlés n'a
révélé aucune preuve convaincante de l'effet bénéfique significatif des suppléments
d'antioxydants sur la prévention primaire ou secondaire des adénomes colorectaux
[96].
3.1.8. Biphosphonates
Les données associant l'utilisation des Biphosphonates à la protection contre le CCR
sont contradictoires. Le rôle de l'utilisation à long terme des biphosphonates comme
facteur protecteur n’a pas été prouvé dans une étude cas-témoins [97,98].
3.1.9. Inhibiteurs de l’angiotensine II
Les données in vitro et in vivo suggèrent que l'angiotensine II est impliquée dans le
développement du cancer et qu'il existe une relation entre l'inhibition de l'angiotensine
II et la réduction de la croissance des cellules cancéreuses du côlon. Cependant,
plusieurs études observationnelles et analyses secondaires de données d'essais
cliniques examinant la relation entre le traitement antihypertenseur avec un inhibiteur
de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II et le risque de CCR ont donné des
résultats contradictoires [99,100].
3.2. Prévention secondaire
3.2.1. Dépistage de la population générale (à risque moyen)
L’incidence du cancer colorectal en Algérie est en nette augmentation. A titre
d’exemple chez les hommes algérois l’incidence a doublé entre 2008 et 2016. Cela
justifierait la mise en place rapide d’un programme de prévention primaire et
secondaire [1].
Le CCR est fréquent et de pronostic sombre à un stade avancé ou métastatique,
néanmoins une politique de dépistage de la population générale est capable de
détecter des lésions précancéreuses ou un cancer à un stade précoce, les chances
de guérison dans ce cas sont élevée [101].
47
Le dépistage dans la population à risque moyen concerne les hommes et femmes
entre 50 et 74 ans asymptomatiques et indemnes de toute pathologie digestive. Le
test immunologique est actuellement recommandé et proposé chaque deux année,
une coloscopie totale sera réalisée en cas de positivité de ce test. Le but du dépistage
est de diminuer le taux de mortalité par cancer colorectal de 15 à 20 % à condition que
la participation atteigne au moins un taux de 50 % de la population concernée [102].
3.2.2. Dépistage de la population à risque
Selon les recommandations américaines, un dépistage précoce est préconisé à partir
de 40 ans chez des personnes ayant des antécédents familiaux d'adénomes chez des
membres de la famille, âgés de moins de 60 ans ou de deux parents au premier degré,
quel que soit leur âge, ou aux parents de ces personnes avec des adénomes avancés
[103-106].
Les recommandations Canadienne et Australienne ne recommandent pas le dépistage
chez les membres de la famille atteints d'adénomes, à l'exception des syndromes de
polypose multiple. Les personnes dont un parent au premier degré a des antécédents
documentés d'adénome avancé devraient être examinées de la même manière que
celles ayant des antécédents familiaux de CCR [107,108].
L'American College of Gastroenterology et l'American Society for Endoscopy
Gastrointestinal recommandent que le dépistage du CCR commence à 45 ans chez
les Afro-Américains et que la coloscopie soit le test de dépistage préféré [106,109].
48
CHAPITRE II. ANATOMOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE
1. Rappel anatomique
1.1. Colon
Le colon mesure en moyenne 1,5 m pour un diamètre moyen de 7 cm. Il forme un
cadre autour de l'intestin grêle, en bordure de la cavité abdominale. Le rôle du côlon
est de terminer la digestion, de récupérer l'eau du chyme intestinal et d'évacuer les
déchets résiduels vers le rectum.
Le côlon se présente sous forme d'alternance de zones dilatées bosselées
(haustrations) et de zones resserrées par le tonus musculaire de sa paroi. Les
haustrations sont également visibles à l'intérieur du côlon lors d'une coloscopie. Trois
bandelettes (également appelées tænias, comme les vers plats) sont visibles dans le
sens de sa longueur. Elles répondent à l'organisation musculaire de la paroi colique,
structurée pour faire progresser les déchets vers le rectum. Contrairement à l'intestin
grêle, la muqueuse du côlon ne présente pas de villosités. Entre deux couches
musculaires, la paroi colique contient un système nerveux autonome, les plexus
d'Auerbach. Elle possède également de nombreux vaisseaux lymphatiques reliés à
des ganglions qui filtrent les bactéries et les toxines éventuelles.
Le côlon est divisé en cinq parties : le caecum : légèrement dilaté, situé en bas et à
droite de l'abdomen, auquel s'attache l'appendice ; le côlon droit ou ascendant qui
remonte vers le foie ; le côlon transverse qui passe de droite à gauche devant
l'estomac et remonte un peu sous les côtes gauches ; le côlon gauche ou descendant
qui redescend vers le bassin ; le côlon sigmoïde, qui pénètre dans le bassin.
Le caecum, partie initiale du côlon, est situé dans la fosse iliaque droite. Il forme une
poche qui reçoit de l'intestin grêle les résidus encore très liquides de la digestion.
L'intestin grêle débouche à mi-hauteur du caecum par un renflement, la valvule iléo-
caecale ou valvule de Bauhin, dont la forme empêche tout reflux de matières fécales
vers l'intestin. L’extrémité inférieure du caecum se prolonge par l'appendice
vermiforme, son extrémité supérieure se poursuit avec le côlon ascendant. Le caecum
est rattaché à l'arrière de la paroi abdominale par un vaste repli du péritoine.
L'appendice est situé dans la fosse iliaque droite, tout au bout du caecum, mais dans
une position variable chez chacun. La jonction entre caecum et appendice est appelée
49
point de Mac Burney, une zone palpée avec attention par le médecin qui recherche
une appendicite. Il mesure entre 2 et 20 cm selon les individus, pour un diamètre de
0,5 à 1 cm. L’appendice est relié au caecum et à l'intestin grêle par une fine membrane
fibreuse très proche du péritoine.
Au cours d'une intervention pour appendicite, le chirurgien recherche au niveau de
l'iléon un autre appendice, le diverticule de Meckel.
Le côlon droit ou ascendant occupe le flanc et l'hypochondre droits : il va de la fosse
iliaque droite jusqu'au-dessous du foie, où il forme l'angle colique droit avant de repartir
vers le centre de l'abdomen. Le côlon droit est relié à la paroi abdominale postérieure
par une membrane à double feuillet, le méso colon ascendant.
Le côlon transverse va de l'angle colique droit, sous le foie, à l'angle colique gauche,
situé devant la rate et sous les côtes gauches. Il traverse le creux épigastrique en
avant de l'estomac, juste sous la paroi de l'abdomen. Un peu plus long que le côlon
droit, le côlon transverse est très mobile, ce qui lui permet de suivre les variations de
l'estomac au cours du repas ou de la digestion. Le côlon transverse est relié à la paroi
abdominale postérieure par le méso côlon transverse et à l'estomac par un vaste repli
du péritoine, le grand épiploon, qui recouvre les anses intestinales.
Le côlon gauche ou descendant occupe l'hypochondre et le flanc gauches : il va des
côtes à la fosse iliaque gauche où il se continue par le sigmoïde. Il est en partie
recouvert par des anses de l'intestin grêle. Le côlon gauche est à peu près de la même
longueur que le côlon ascendant. Sa paroi présente beaucoup plus de franges
graisseuses qui sont autant de réserves énergétiques. Le côlon gauche est relié à la
paroi abdominale postérieure par le méso colon descendant, recouvert par les anses
intestinales.
Le côlon sigmoïde, en forme de S, forme un coude avec le côlon descendant pour
revenir vers le centre et l'arrière du bassin, juste devant le sacrum. À ce niveau, il se
poursuit par le rectum. Le côlon sigmoïde est une portion très mobile de l'intestin, qui
peut tourner autour d'elle-même. La paroi du côlon sigmoïde est le siège fréquent de
minuscules hernies, les diverticules. Le méso colon sigmoïde est relié à la paroi
abdominale postérieure par le méso colon sigmoïde (Figure 13).
50
Figure 13. Anatomie du colon Uptodate 2019 : Graphic 60998 Version 1.0
Vascularisation
Le côlon droit est vascularisé par les branches de l’artère mésentérique supérieure
(AMS), qui se divise en artère colique moyenne et le tronc de l’AMS.
Le côlon transverse est alimenté par les branches du milieu artère colique. C’est la
première partie du côlon considérée comme intra péritonéale, et sa longueur peut
varier. Ses limites sont définies par la flexion hépatique à droite et la flexion splénique
à gauche.
Le côlon descendant est vascularisé par l’artère mésentérique inférieure, qui provient
de l’aorte. Le colon gauche est alimenté par l'artère colique gauche et trois à quatre
artères sigmoïdienne. L'anastomose entre les vaisseaux de l'artère colique moyenne
et ceux de l'artère colique gauche et de l'artère colique droite sont connus comme
artère marginale de Drummond. L'arcade, qui relie efficacement les circulations
gauche et droite, est connue comme l'arc de Riolan (Figure 14).
51
Figure 14. Vascularisation artérielle du colon et du Rectum. Bergman RA, Thompson SA, Afifi AK, Saadeh FA. Compendium of Human Anatomic Variation: Text, Atlas, and World Literature, Urban &
Schwarzenberg, Baltimore, MD 1988. Uptodate 2019 : Graphic 73756 Version 11.0
Le drainage veineux et lymphatique du côlon se fait en parallèle à la vascularisation
artérielle, Les nœuds para coliques sont situés sur les vaisseaux du coté mésentérique
du côlon et sont fréquemment impliqués dans les métastases. Les nœuds
intermédiaires se trouvent le long de l'artère principale branches de l’AMS et dans le
méso colon. Les nœuds principaux se trouvent autour de l'origine de ces vaisseaux de
l'aorte, et ils se drainent dans les ganglions rétro péritonéaux.
Le drainage des veines mésentériques supérieures et inférieures, qui draine le côlon
ascendant, transverse, descendant et sigmoïde, provient de la veine porte. Le rectum
est drainé par des affluents rectaux par la veine cave (Figure 15).
52
Figure 15. Drainage veineux du colon et du rectum Uptodate 2019 : Graphic 81960 Version 4.0
1.2. Rectum
Le rectum est le continuum direct du côlon sigmoïde, à hauteur du corps de la troisième
vertèbre sacrée. L'orientation longitudinale du rectum se conforme à la concavité
ventrale du sacrum, il est dirigé vers le bas et en antérieur puis vers le bas et en
postérieur pour atteindre le hiatus du releveur (la fente dans le plancher pelvien entre
les deux muscles releveurs de l'anus à travers lesquels passent les viscères pelviens
inférieurs dans le périnée).
Le rectum mesure entre 10 et 14 cm de long. Son diamètre varie avec son degré de
remplissage. La partie basse du rectum est plus large que la partie haute et forme
l'ampoule rectale, entourée par les muscles releveurs de l'anus. Seule son extrémité
inférieure se rétrécit pour former le canal anal qui traverse les muscles du plancher
pelvien.
Le péritoine recouvre le rectum en antérieur dans sa première portion. Elle ne présente
aucune haustration ni aucune bandelette comme la paroi du côlon. Tandis que le tiers
inférieur du rectum qui est en dessous du niveau de la réflexion péritonéale n’est pas
recouvert par le péritoine.
53
La paroi du rectum contient de nombreuses fibres nerveuses qui inondent le cerveau
d'informations sensitives et jouent un rôle majeur dans la défécation.
Dans sa partie basse, elle présente un réseau veineux dense relié aux veines du
plexus hémorroïdaire de la région anale (Figure13).
L'artère principale alimentant le rectum est l’artère rectale supérieure, ou artère
mésentérique inférieure.
Figure 16. Anatomie du Rectum 90% des fistules Ano-rectales proviennent d'un abcès crypto glandulaire.
Notez également la relation entre les cryptes et les glandes et les sphincters interne et externe.
Uptodate 2019 : Graphic 72874 Version 5.0.
1.3. Différence entre colon gauche et colon droit
Les cancers coliques présentent selon le siège (gauche ou droit) des caractéristiques
différentes sur le plan clinique, biologique et moléculaires, la localisation de la tumeur
primitive est considéré comme un facteur pronostic et prédictif.
L’interaction du micro biote intestinal avec le système immunitaire inné et d’autres
facteurs liés à l’environnement est responsable des mécanismes moléculaires
spécifiques conduisant à des différences spécifiques entre le colon gauche et le colon
droit.
54
2. Carcinogénèse
2.1. Evénements moléculaires
Le cancer est l’émergence d’un clone cellulaire qui prolifère, envahit et métastase
malgré les différents niveaux de contrôle de l’organisme. Ceci n’est possible que par
l’accumulation de nombreuses anomalies génétiques, suivant différentes voies de la
cancérogenèse. Le CCR est un des meilleurs exemples de ce processus multi étape
qui décrit tous les mécanismes et les facteurs impliqués dans la transformation de la
cellule. Plusieurs types d’inducteurs et de nombreuses étapes sont en cause dans la
cancérisation d’une cellule saine. Ces mécanismes peuvent être divisés en trois
phases : initiation, promotion et progression dans la genèse d’un cancer, dont les deux
premières sont connues uniquement par les modèles expérimentaux et l’étude de
l’épidémiologie des tumeurs humaines [110].
L’initiation, première phase de la cancérogénèse, correspond à une lésion rapide
et irréversible de l’ADN après exposition à un carcinogène (physique, chimique,
viral, etc.),
La promotion, correspond à une exposition prolongée, répétée ou continue, à une
substance qui entretient et stabilise la lésion initiée,
La progression correspond à l’acquisition des propriétés de multiplication non
contrôlée, l’acquisition de l’indépendance, la perte de la différenciation, l’invasion
locale et métastatique.
Plusieurs gènes ont été identifiés, susceptibles d‘être impliqués dans la carcinogenèse
colique. Les oncogènes (KRAS, NRAS), d‘autres sont des gènes suppresseurs de
tumeurs (APC, p53, DCC, SMAD4/DPC4, SMAD2/MADR, TGFRII, IGF2R, BAX,
hMLH1, hMSH2, hPMS1, hPMS2, hMSH6, PTEN/MMAC1).
Dans 60% à 80% des cas, le CCR se développe à partir d’une lésion précancéreuse :
l’adénome ou polype adénomateux. Il s’agit d’une prolifération des glandes de
Liberkuhn au sein de la muqueuse colorectale. Il existe trois sous-types histologiques
de l’adénome :
L’adénome tubuleux (75% des adénomes)
L’adénome tubulo-villeux (20%)
L’adénome villeux (5%).
55
Le risque de cancérisation des adénomes augmente avec :
Leur nombre (plus de 3)
Leur taille (plus de 1cm)
Leur histologie (plus de 25% de contingent villeux, ou présence d’une
dysplasie de haut grade).
Sur 1000 adénomes, 100 atteindront une taille supérieure à 1cm et 25 d’entre eux
deviendront des cancers, ceci dans un laps de temps de 10 à 20ans [111].
2.2. Altérations génétiques
Les CCR acquièrent une instabilité génétique de manière stéréotypée qui favorise la
L’accumulation d’une centaine d'aberrations somatiques (Figure 14). Environ dans
80% des cas les tumeurs présentent des phénomènes chromosomiques tel que des
gains, pertes de fonction et translocations, ces phénomènes conduisent à des
amplifications géniques, réarrangements et délétions. Ces tumeurs portent, en
moyenne, moins de 100 mutations ponctuelles somatiques. Les défauts de
ségrégation chromosomique peuvent être expliqué par la présence d’une instabilité
chromosomique (Chromosomic INstability=CIN).
Environ 15% des CCR apparaissent globalement euploïdes mais portent des milliers
de mutations ponctuelles et de petites délétions ou insertions près du nucléotide. Le
défaut est désigné par MSI-hi. Les déterminants moléculaires de la progression de la
maladie dans les adénomes MSI + diffèrent de ceux associés à CIN. Par exemple, les
mutations de BRAF V600E, sont plus fréquentes dans les adénomes précurseurs MSI
+ que dans d'autres types, en raison de l'hyper mutabilité, qu'elle soit associée à CIN
ou MSI, entraînent de nombreux changements, mais la simple présence d’une
mutation ne signifie pas un rôle pathogène [112].
Les paires 5′-CpG-3 'di nucléotide sont des cibles particulières pour la méthylation
dans les zones à forte teneur en CpG chez les promoteurs, les CRC présentent une
teneur totale en ADN méthylé inférieure de 8% à 15% que le tissu normal, de même
dans les adénomes colorectaux. Une méthylation réduite du péri centromère pourrait
diminuer la ségrégation chromosomique et de méthylation ou perte altérée
d’impression au locus IGF2, ce qui augmente le risque de CCR, suggérant les effets
de l'Hypométhylation globale sur la croissance cellulaire [113].
56
Figure 17. Voies génétiques du carcinome colorectal, DEVITA et Al.
Reference : Devita et al. Edition 2017.
2.3. Les voies génétiques
Généralement, les cancers colorectaux (CCR) surviennent suite à des adénomes
après certaines mutations, l’activation de la voie de signalisation Wnt semble être un
des événements initiateurs nécessaires, après deux voies vont suivre et contribuent à
l'accumulation de mutations supplémentaires (Figure 17.A).
2.3.1. L'instabilité chromosomique
Jusqu’à 80% des CCR sont généralement associés à l’activation de mutations
ponctuelles de KRAS et à la perte de régions qui englobent P53 et d’autres gènes
suppresseurs de tumeurs sur les bras 18q et 17p (Figure 17.B).
2.3.2. Instabilité microsatellite
Environ 20% des CCR euploïdes présentent une instabilité des microsatellites liée à
un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN (DNA mismatch repair ou
MMR). L’hyperméthylation de la région promotrice du gène hMLH1est responsable de
ce défaut de réparation, des mutations germinales inactivatrices des gènes hMSH2 ou
hMLH1 et plus rarement hMSH6 ou PMS2 sont observées dans le cas du syndrome
de Lynch [113-118].
57
Les tumeurs appartenant à ce groupe ont un phénotype appelé MSI et représentent
20% des CCR. Il est divisé en deux phénotypes : MSI-high (MSI-H) et MSI-low (MSI-
L) [119,120].
L‘instabilité de type microsatellite est un évènement très précoce dans la
carcinogenèse colorectale puisqu‘elle est observée dans les polypes adénomateux
des patients HNPCC et dans 30% des polypes festonnés associés à une tumeur
sporadique avec instabilité des microsatellites [121]. Les cancers sporadiques de
phénotype MSI-H sont plus fréquents au niveau du côlon proximal, surviennent plus
tardivement (âge moyen 74 ans) et sont plus fréquents chez la femme que chez
l‘homme [122].
La progression d’un adénome à un cancer colorectal prend des années, voire des
décennies, processus qui s’accélère en présence de défaut MMR, CIN et instabilité
chromosomique.
2.3.3. Instabilité épi génétique
Les mécanismes épi génétiques peuvent être aussi importants que les mutations dans
le cancer, mais sont moins bien compris. Les modifications de différentes histones
covalentes et la méthylation des résidus de cytosine dans l'ADN représentent les
modes prédominants de régulation des gènes.
2.3.3.1. Hypométhylation
L'Hypométhylation du génome de cellules cancéreuses se caractérise par une baisse
de 20 à 60% de la teneur en 5-méthylcytosine par rapport à des cellules normales,
entraînant :
Une activation d'éléments transposables (est une séquence d'ADN capable de se
déplacer et de se multiplier de manière autonome dans un génome) responsable
d'une instabilité génomique.
Une augmentation des recombinaisons homologues responsables d'un taux plus
élevé de mutations par réarrangements géniques.
Une activation d'oncogènes [123].
58
2.3.3.2. Hyperméthylation
Les anomalies de la méthylation de l‘ADN entrainent une inactivation
transcriptionnelle, donnant ainsi un phénotype CIMP (CpG Island methylation
phénotype) [124].
Les tumeurs CIMP se développent majoritairement à partir des adénomes festonnés.
Ces cancers présentent un profil d’altérations génétiques particulier : un phénotype
MSI lié à l’hyperméthylation de hMLH1, une mutation de l’oncogène BRAF et une
fréquence des mutations de TP53 plus faible que dans les CCR de phénotype CIN.
Ce phénotype est plus fréquent parmi les tumeurs du côlon droit, les tumeurs peu
différenciées et les tumeurs se développant chez les femmes [125-127].
L’hyperméthylation a été signalée comme facteur pronostique dans différentes études
[128].
2.4. Classification moléculaire
La classification moléculaire des cancers colorectaux a beaucoup évolué au cours du
temps. Ces cancers étaient initialement répartis en trois sous-groupes moléculaires :
L’instabilité chromosomique (Chromosomic Instability, CIN+), l’instabilité
microsatellitaire (MicroSatellite Instability, MSI+) et le phénotype méthylateur (CpG
Island Methylator Phenotype, CIMP+).
Les résultats des recherches sur l’expression génique ont permis d’améliorer cette
classification en subdivisant en nouveaux sous-groupes de pronostic variable.
Un consortium international d’experts a défini une classification de consensus :
Consensus Molecular Subtypes (CMS), 4 sous-types de cancers colorectaux ont été
définis avec des caractéristiques cliniques, biologiques et moléculaires distincts. Cette
classification présenterait un double intérêt pronostique et prédictif. Elle est liée à la
localisation gauche ou droite de la tumeur primitive. 13 % des cancers colorectaux
n’appartiennent à aucun groupe dans cette classification (Tableau 1).
59
Tableau 1. Classification moléculaire des cancers colorectaux
SCNA : somatic copy number alterations (altération du nombre de copies) ; MSI : microsatellite instable ; MSS : microsatellite
stable ; SG : survie globale ; SSR : survie sans progression ; SAR : survie à la rechute. Référence : D’après Guinney J et al.
2.4.1. Intérêt pronostic
En situation métastatique, c’est le sous type CMS1 qui est lié au plus mauvais
pronostic (Figure 18). A partir de 313 patients métastatiques inclus dans l’essai FIRE-
3, la survie globale (SG) des patients avec des tumeurs classées CMS-1 était de 14,8
mois versus 31,9 mois dans le sous-groupe (CMS-2) [129].
Figure 18. Impact pronostique de la classification CMS en situation métastatique
D’après Stinzing S et al : essai FIRE3
60
2.4.2. Intérêt prédictif
L’impact prédictif de la classification CMS a été étudié dans l’essai CALGB80405.Pour
les tumeurs CMS-1, localisées à droite, la SG et la survie dans progression (SSP) était
supérieur (statistiquement significative) dans le bras chimiothérapie plus bevacizumab
versus chimiothérapie plus Cetuximab. Pour les tumeurs CMS-2 et 4, localisées dans
le colon gauche, le Cetuximab était supérieur en SG (significatif uniquement dans
CALGB80405 pour les CMS-2 et dans FIRE-3 pour les CMS-4) (Figure 19).
Figure 19. Impact prédictif de la classification CMS (FIRE-3 et de CALGB). D’après Stinzing S et al. Et Venook AP et al.
2.5. Voies de signalisations
2.5.1. EGFR
Le gène EGFR, situé sur chromosome 7p12-13, code pour un récepteur de nature
glycoprotéique transmembranaire de 170 kDa avec une activité intrinsèque de tyrosine
kinase (TK) appartenant à la famille ErbB ou HER (Human EGF Receptor). Ce
récepteur est surexprimé dans 30 à 85 % des CCR [130].
61
2.5.1.1. Structure
Les récepteurs HER sont composés d’une portion extracellulaire de liaison au ligand
qui comportent 4 domaines : L1 (I), CR1 (II) L2 (III) et CR2 (IV). Les domaines I et III
partagent environ 37% d’identité dans leurs séquences et sont nécessaires à la fixation
du ligand. Les domaines II et IV riches en cystéines, augmentent l’affinité de liaison au
ligand et permettent d’établir des contacts avec le second récepteur du dimer. Ainsi,
ils sont composés d’un domaine transmembranaire et d’une région intracellulaire à
activité tyrosine kinase (domaine effecteur) (Figure 20).
Figure 20. Représentation schématique des domaines de l’EGFR
Référence : d’après Evard et al. 2007
2.5.1.2. Localisation
EGFR est exprimé au niveau des cellules épithéliales de la peau, du foie, de l’intestin,
du poumon, et du pancréas. Son expression normale est de 40000 à 100000
récepteurs/cellule.
2.5.1.3. Mode d’action
La liaison de ces récepteurs au ligand induit une dimérisation du récepteur avec un
autre monomère EGFR (homo-dimérisation) ou avec un monomère d'un autre membre
de la famille ErbB (hétéro-dimérisation). Un tel procédé conduit à une
autophosphorylation de plusieurs résidus de tyrosine dans le domaine intracellulaire,
afin d'activer diverses molécules transductrices, impliquées dans différents processus
62
cellulaires comprenant l'inhibition de l'apoptose, la prolifération et la survie des cellules
tumorales, la migration, l'adhésion et l'angiogenèse.
L‘activation de HER1 ou EGFR est responsable de l‘activation en aval de deux voies
de signalisation intracellulaire (la voie RAS/ RAF/MAP-Kinase et la voie PI3K/AKT)
impliquées dans la prolifération, la migration, l‘adhésion et la différenciation cellulaire,
ainsi que dans la résistance à l‘apoptose et l‘angiogenèse [131].
2.5.1.4. Voie RAS/RAF/MAP-K
La voie RAS/MAPK également appelée « ERK » (Extracellular signal-Regulated
Kinase) est une voie de signalisation intracellulaire qui joue un rôle important dans la
régulation de la prolifération, de la survie, de la différenciation et de la migration
cellulaire, ainsi que de l‘angiogenèse [132,133].
Elle est activée dans 50% des CCR quel que soit le phénotype de cancer. Parmi les
premiers effecteurs de cette voie, les protéines Ras, qui sont des GTP-ases localisées
à la face interne de la membrane cytoplasmique. Elles jouent un rôle « d‘interrupteur
» au sein des voies de signalisation (RAS/MAPK, mais aussi PI3K/AKT) [134].
Il existe trois protéines Ras chez l‘homme H-RAS (Harvey-RAS), K-RAS (Kirshen
RAS) et N-RAS (Neuroblastoma).
Dans les CCR, les mutations touchent principalement le gène K-Ras, situé sur le bras
court du chromosome 12, il est retrouvé muté dans environ 40% des cas. La plupart
de ces mutations (40%) se trouvent dans l‘exon 2 du gène K-RAS, le plus souvent sur
les codons 12 (82% des mutations) et 13 et dans moins de 10% sur l‘exon 3 et 4 [135].
Le gène N-RAS est beaucoup plus rarement muté (3 à 5% des cas) [136,137].
Les protéines RAS activent les protéines de la famille RAF, constituées des sérine-
thréonine- kinases A-RAF, B-RAF et C-RAF. Le gène codant pour BRAF est muté
dans 27-31% des CCR de phénotype MSI et 5% de phénotype MSS [138].
Quatre-vingts pour cent des mutations sont des mutations V600E, qui se produisent
presque exclusivement dans les cancers MSI et sont mutuellement exclusive avec
celles de K- RAS [139].
63
L‘activation de B-RAF va induire la phosphorylation d‘autres effecteurs de cette voie,
les protéines kinases MEK. Les MEK vont à leurs tours induire la double
phosphorylation de protéines de la famille ERK (Figure 19).
Cela entraine la translocation de ces dernières dans le noyau et l‘expression de gènes
précoces codant pour des facteurs de transcription (c-FOS) et d‘autres facteurs (c-
MYC) qui, à leur tour, stimulent l‘expression d‘un grand nombre de gènes, en particulier
ceux de la cycline D1 et de CDK6 ayant un rôle majeur dans l‘initiation du cycle
cellulaire enG1.
Figure 21. La voie RAS/MAPK Voie de signalisation des MAP-kinases, avec les voies RAS-RAF-MEK-ERK. MAPK: mitogen-activated protein kinases; MKK(K): mitogen-
activated protein kinase (kinase); RTK: receptor tyrosine kinase; SH2: sequence homology 2.
Référence : d’après Luc Thomas
2.5.1.5. Voie PI3K/AKT/mTOR
La voie phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) -AKT mammalian target of rapamycin (m-
TOR) est une voie de signalisation intracellulaire impliquée dans la régulation, la
croissance, la prolifération cellulaire, et l’angiogenèse, et qui constitue un centre
d’intérêt important dans l’étude de l’oncogenèse. La voie PI3K / AKT / m-TOR joue un
rôle important dans certaines fonctions cellulaires comme la régulation de la
glycogenèse, la régulation de la taille de la cellule, la migration, la survie cellulaire et
la prolifération (Figure 22).
64
C‘est une voie complexe qui peut être activée soit via des récepteurs tyrosine kinase
(notamment PDGFR, IGFR, et HER 1-4), soit par mutations ou surexpressions des
protéines impliquées dans cette voie.
Des mutations du gène PI3KCA codant pour la sous-unité catalytique de la PI3K sont
observées dans 12 à 15% des CCR et sont associées à une activation de la voie
PI3K/AKT [140-142].
Ces mutations sont plus fréquentes chez les femmes et dans le côlon proximal. Elles
se distribuent de manière égale dans les 2 phénotypes du CCR, et elles sont plus
fréquemment associées aux mutations activatrices du gène K-RAS.
Des altérations somatiques inactivatrices de PTEN (mutation, pertes alléliques ou
hyperméthylation du promoteur), conduisant à une perte d‘expression de la protéine,
ont également été observées dans 15 à 30% des CCR [131,143].
La prévalence de ces mutations est de l‘ordre de 18% en cas de phénotype MSI alors
qu‘elle n‘est que de 2% dans les tumeurs MSS [144,145].
Figure 22. La voie PI3K/AKT/mTOR Référence : JacquelineLehmann-Che.
Cancer genomics guide clinical practice in personalized medicine
Therapies, Volume 72, Issue 4, September 2017, Pages 439-451
65
2.5.2. Voie Wnt/APC/ β-caténine
La voie de signalisation Wnt est activée dans 80% des CCR (Figure 23). Son
activation résulte de la mutation du gène APC (inactivation bi allélique) dans le
phénotype CIN alors que dans le phénotype MSI, ce sont plutôt des mutations
activatrices du gène codant pour la β- caténine ou du gène TCF4 [146].
La protéine β-caténine est l‘élément essentiel dans la voie de signalisation Wnt, elle
s‘accumule dans le cytoplasme des cellules activées et forme un complexe protéique
avec le facteur de transcription TCF4. Ce complexe est transloqué dans le noyau ou il
permet la transcription des gènes (oncogène cMYC, cycline D1) favorisant la
prolifération cellulaire et la formation des cryptes aberrantes, premières lésions pré
néoplasiques visibles sur le plan histologique. Une autre conséquence de la formation
de ce complexe est la dérégulation de la liaison entre la β-caténine et l‘E-cadhérine
entrainant une perte d‘adhésion entre les cellules et donc favorise la capacité
migratoire des cellules tumorales [147].
Figure 23. La voie Wnt / APC/ β-caténine. Référence : Pauline Andreu, Christine Perret and Béatrice Romagnolo
En l’absence de Wnt (A), la β-caténine est incluse dans un complexe protéique comprenant l’axine, APC et la
kinase GSK3-β (glycogen synthase kinase 3β). Elle est phosphorylée par cette dernière, ce qui entraîne sa
dégradation par le protéasome. La β-caténine peut aussi être liée à la cadhérine et contrôler l’adhérence
intercellulaire. En présence du ligand Wnt (B) lié au complexe récepteur frizzled/LRP, la β-caténine se dissocie du
complexe APC/Axine/GSK, n’est pas phosphorylée, et migre dans le noyau où elle se lie aux facteurs de
transcription LEF/TCF, ce qui déclenche la transcription de gènes cibles
66
2.5.3. Voie du TGF β
La voie du TGFβ est une voie impliquée dans la croissance et la différenciation
cellulaire, la synthèse de la matrice extracellulaire, la réponse immunitaire et
l’angiogenèse.
Le TGFβ1 est un inhibiteur de la prolifération cellulaire épithéliale, une fois activé se
lie au TGFβRII, permettant la formation d’un complexe protéique avec le TGFβRI et la
phosphorylation de ce dernier récepteur. Cet hétérotétramère TGFβRII/TGFβRI activé
phosphoryle à son tour la protéine intracellulaire SMAD2 qui va former un
hétérodimère avec SMAD4 [148]. Ce complexe protéique est alors transloqué au
niveau du noyau où il contribue à la transcription de gènes impliqués dans le cycle
cellulaire.
L‘activation de cette voie est associée à l‘inhibition de cyclines et de kinases
dépendantes de cyclines ainsi qu‘à l‘augmentation de l‘expression d‘inhibiteurs de ces
cyclines [148,149]. Cette voie de signalisation est activée dans 20 à 30% des CCR de
phénotype CIN par mutations inactivatrices des gènes SMAD2 et SMAD4 [150,151].
Elle est également impliquée dans les CCR de phénotype MSI où le gène du
TGFβRII est inactivé de manière bi allélique dans 60 à 80 % des cas [152].
2.5.4. Voie P 53
Le gène suppresseur de la tumeur TP53 est situé sur le chromosome17p, il est
considéré comme le gardien du génome, elle bloque le cycle cellulaire en phase G1/S
en cas de lésions de l’ADN en induisant la transcription de gêne inhibiteur de cycle
cellulaire CIP/WAF1. Favorise l’apoptose après transcription du gène pro apoptotique
BAX (BCL-2 associated X protein).
Son inactivation le plus souvent par mutation ponctuelle ou par perte allélique (jusqu’à
80 % des CCR de phénotype CIN) favorise la survenue d’altérations génétiques [153].
Les altérations de TP53 sont impliquées dans la séquence adénome-cancer et
surviennent tardivement au cours de la carcinogenèse colorectale.
Le gène TP53 est muté dans environ la moitié des cancers colorectaux LOH+, ceci est
considéré comme facteur de mauvais pronostic [154]. Cette mutation est moins
fréquente dans les tumeurs MSI [155].
67
2.5.5. Voie VEGF
L'angiogenèse est un processus multi-étapes très précoce dans la pathogénie du
cancer et lors de la dissémination métastatique Au début des années 70, Folkman
émettait l‘hypothèse que la croissance tumorale est dépendante de l‘angiogenèse
[156].
Le switch angiogéniques résulte d‘un déséquilibre entre l‘action des substances pro-
angiogéniques vascular endothelium growth factor (VEGF), Platelet Derived Growth
Factor (PDGF), transforming growth factor (TGF) α, β, tumor necrosis factor (TNF) α,
angiogénine, interleukines (IL) 8, métallo-protéinases matricielles (MMP) et celle des
substances anti- angiogéniques (endostatine, angiostatine) (Figure 24).
L‘hypoxie stimule l‘expression des facteurs pro-angiogéniques et inhibe l‘expression
des facteurs anti-angiogéniques grâce à la stabilisation du facteur de transcription HIF-
1 (hypoxia-inducible transcription factor) [157].
Le VEGF est un des facteurs pro-angiogéniques les plus importants. Il s‘agit d‘une
glycoprotéine de 45 kDa codée par un gène localisé sur le chromosome 6 (6p21). Au
moins cinq membres de la famille des VEGF ont été identifiés (VEGF-A à VEGF-E),
où le VEGF-A apparaît comme ayant l‘impact principal dans l‘angiogenèse [158].
Après activation du HRE (HIF-responsive element), le VEGF est sécrété dans le milieu
extracellulaire. Il peut agir par voie paracrine ou autocrine : le VEGF va se lier à ses
récepteurs situés sur les cellules endothéliales ou stromales entraînant la prolifération
du stroma et l‘angiogenèse ; à ses récepteurs situés sur les cellules tumorales
entraînant la prolifération tumorale, la survie et la progression métastatique [159].
L‘expression du VEGF est associée aux mutations de RAS, aux mutations de la voie
de signalisation APC-Wnt et à la surexpression de la cyclo-oxygénase 2, fréquentes
au cours du CCR [160].
68
Figure 24. La voie VEGF.
Référence : d’après Christian Bressy D'après (Richard et al., 2007).
3. Histologie
La carcinogenèse colo rectale s’effectue généralement selon une progression bien
définie : cryptes aberrantes - adénomes en dysplasie de bas grade – adénomes en
dysplasie de haut grade – carcinome.
3.1. Macroscopie
Les carcinomes infiltrant se présentent sous forme de lésions exophytiques,
bourgeonnantes ou endophytiques, infiltrantes.
Le pathologiste doit détailler les éléments suivants :
3.1.1. Pièce chirurgicale
Type d’exérèse.
Dimensions.
Orientation.
Aspect macroscopique.
69
3.1.2. Tumeur
Site anatomique.
Configuration (exophytique, pédiculée ou sessile, ulcérée, infiltrante).
Taille.
Obstruction / perforation.
Dilatation proximale.
Profondeur de l’invasion dans la paroi colo rectale
Aspect de la séreuse en regard de la tumeur.
Extension à d’autres organes ou structures adjacentes.
Prélèvements pour Cryo préservation.
3.1.3. Berges d’exérèse chirurgicales
Tumeur : point d’infiltration le plus profond, à l’interface avec la muqueuse
adjacente (3 à 5 blocs).
La berge d’exérèse circonférentielle est la berge de tissu mou la plus proche du
tissu carcinomateux.
3.1.4. Ganglions
Tous les ganglions lymphatiques ou nodules tumoraux à distance de la tumeur ; les
ganglions non envahis sont inclus en totalité.
L’examen histologique d’au moins 12 ganglions lymphatiques est nécessaire pour
l’évaluation complète du statut ganglionnaire. Si moins de 12 ganglions sont identifiés
macroscopiquement le patient est classé N0, des techniques complémentaires
permettant un meilleur repérage macroscopique peuvent être utilisées.
3.1.5. Pédicules vasculaires et autres lésions éventuelles
Par exemple les polypes et les ulcérations
3.2. Microscopie.
L’OMS à classer en 2010 les tumeurs épithéliales (WHO Classification of Tumors of
the Digestive System) en lésions précancéreuses (adénomes et dysplasie), lésions
festonnées, hamartomes et carcinomes [161]. Dans la nouvelle classification WHO
2019 deux voies moléculaires se distinguent en fonction des mutation KRAS et BRAF.
70
3.2.1. Tumeurs épithéliales
Les adénocarcinomes représentent plus de 90% des cancers colorectaux.
Figure 25. Aspect d’un Adénocarcinome colique (grossissement x10).
(Réf: Matthew Fleming. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects J Gastrointest Oncol 2012)
3.2.1.1. Adénocarcinomes lieberkühniens (80% des cas)
Ils sont développés à partir de l‘épithélium glandulaire dont ils tendent à reproduire la
cytologie et l‘architecture [162]. Selon leur degré de muco-sécrétion et les caractères
d‘organisation des cellules tumorales, on distingue :
Figure 26. Aspect d’un adénocarcinome lieberkühniens (fort grossissement). (Réf : service anatomie pathologie CHU Mustapha 2016)
71
L’adénocarcinome bien différencié (10%)
Caractérisé par une structure glandulaire, avec une sécrétion conservée ou
diminuée, et un stroma-réaction fibro-vasculaire en quantité équilibrée avec la
prolifération épithéliale.
L’adénocarcinome moyennement différencié (60-70%)
Caractérisé par des tubes glandulaires simples ou complexes, irrégularités
modérées et une perte de la polarité nucléaire.
L’adénocarcinome peu ou indifférencié (20%)
Caractérisé par de très rares structures glandulaires très irrégulières. Au sein d'un
stroma fibro‐inflammatoire abondant baignent des cellules isolées, ou groupées en
amas ou des travées de cellules indifférenciées.
3.2.1.2. Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux)
Il représente environ 10 à 15% des adénocarcinomes. L'aspect macroscopique est
gélatineux colloïde.
Sur le plan histologique, les cellules tumorales forment soit des tubes glandulaires
distendus plus au moins fréquents parfois rompus dans les larges plages de mucus,
soit des amas, soit des travées. Il peut y avoir des cellules en bague à chaton mais
elles ne sont pas majoritaires. Le pronostic des adénocarcinomes mucineux est un
peu moins bon que celui de la forme habituelle [163].
3.2.1.3. Carcinome à cellules indépendantes
Ce type histologique est rare, représente environ 1% des CCR. Il est défini par la
présence d’un contingent de cellules isolées de plus de 50%. Ces cellules renferment
une vacuole de mucus intra-cytoplasmique refoulant le noyau en périphérie, et leur
donnant l’aspect d‘une bague à chaton (Figure 27).
Elles peuvent être associées à de larges flaques de mucus, ou infiltrer la paroi
colorectale épargnant relativement la muqueuse, donnant alors des aspects de linite
avec des biopsies souvent négatives.
72
Ce sous-type histologique est reconnu par l‘AJCC (American Joint Committee on
Cancer) comme un facteur indépendant de mauvais pronostic et doit donc par
définition être considéré comme de haut grade [164,165].
Figure 27. Aspect de cellules en bague à chaton
(Réf : Raul S. Gonzalez. PathologyOutlines.com. 2002-2019.)
3.2.1.4. Carcinome médullaire
Il s‘agit d‘un type histologique encore plus rare, dont l‘incidence rapportée est d‘environ
0,08%.Ce type histologique est dans la majorité des cas de phénotype MSI, et est
associé à un bon pronostic en dépit de son histologie peu différenciée ou indifférenciée
avec un risque plus faible de métastases ganglionnaires ou à distance [166,167].
3.2.1.5. Adénocarcinome festonné
Il s‘agit d‘une nouvelle entité de la classification OMS 2010 et représente environ 10%
de tous les CCR. Ce type histologique est caractérisé par son architecture dite «
festonnée » faite de cellules tumorales au cytoplasme éosinophile, au noyau
vésiculeux avec un nucléole proéminent, et parfois un contingent mucineux associé
[168].
3.2.1.6. Carcinome adénosquameux
Tumeur assez rare (0,06-0,09% des CCR) au sein de laquelle on observe d‘une part
un contingent glandulaire, et d‘autre part un contingent malpighien [169,170].
3.2.1.7. Adénocarcinome cribriforme ou de type comédocarcinome
Tumeur rare avec de larges massifs cribriformes centrés par de la comédo-nécrose,
ressemblant aux adénocarcinomes mammaires.
73
3.2.1.8. Adénocarcinome micro-papillaire
Il s‘agit également d‘une variante rare sous forme de petites grappes de cellules
tumorales avec un cytoplasme éosinophile abondant et des noyaux pléomorphes,
entourées par des espaces clairs artéfactuels. Ce type a également été décrit dans le
cancer du sein et de la vessie et serait également de mauvais pronostic [171,172].
3.2.1.9. Carcinome indifférencié
Tumeur rare sans marqueurs de différenciation morphologique (Figure 28). Ce type
comme le carcinome à cellules isolées, est par définition de haut grade et associé à
un mauvais pronostic [161].
Figure 28. Aspect d’un carcinome peu différencié
(Matthew Fleming. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects J Gastrointest Oncol 2012)
3.2.1.10. Tumeurs endocrines
Selon la classification WHO 2019, et sur la base d'une réunion de consensus, ces
tumeurs sont divisées en tumeurs neuroendocrines (NET) et en carcinomes
neuroendocriniens (NEC) en fonction de leurs différences moléculaires. Les mutations
dans MEN1, DAXX et ATRX définissent l'entité des NET bien différenciés, tandis que
les mutations TP53 ou RB1 appartienent aux carcinomes neuroendocrines.
74
3.2.2. Les tumeurs non épithéliales
3.2.2.1. Lymphomes
Lymphome de type MALT.
Lymphome du manteau.
Lymphome de Burkitt.
3.2.2.2. Tumeurs mésenchymateuses
Lipome.
Neurofibrome et schwanome.
Tumeurs vasculaires.
Léiomyome
Tumeurs stromales (GIST).
3.3. Grade de différenciation
La nouvelle version 2010 de l’OMS repose sur deux grades regroupant d’une part les
grades bien et modérément différenciés en bas grade et d’autre part les grades peu et
indifférenciés en haut grade (Tableau 2). Cette évaluation tient cependant compte de
deux paramètres, le type histologique et le statut MSI [161].
Tableau 2. Grades de différenciation OMS 2010 dans le cancer colorectal
Formation glandulaire Catégorie de différenciation
grade
Description du grade
>95% Bien différencié
1 Bas grade
50-95%
Moyennement différencié
2
Bas grade
0-49% Peu différencié 3 Haut grade
3.4. Immuno-histo-chimie (IHC)
Les marqueurs immuno-histochimiques les plus utilisés dans l'adénocarcinome
colorectal sont les cytokératines CK20, CK7 et le CDX2. L'immunophénotype le plus
courant est le CK20+/CK7. Cependant, 20% des tumeurs peuvent être CK7+/CK20-
ou CK7-/CK20-. Il est suggéré que l'expression réduite ou absente de CK20 est
associée au phénotype MSI-H. Le CDX2, un marqueur de différenciation de
l‘épithélium intestinal, est positif dans plus de 90% des adénocarcinomes colorectaux
[204-207].
75
3.5. Détermination du statut RAS et BRAF
La recherche de mutations RAS et BRAF fait intervenir des techniques de biologie
moléculaire. L‘analyse est effectuée sur un fragment de tumeur, le plus souvent fixé et
inclus en paraffine et conservé dans un laboratoire d‘anatomie-pathologie. Elle se fait
par séquençage du gène cible qui permet de déterminer la présence ou l‘absence
d‘une mutation recherchée.
3.6. Extension et voies de dissémination
Le CCR peut se propager à travers plusieurs voies de dissémination.
3.6.1. Extension tumorale locale [177]
Extension en profondeur par envahissement des différentes couches de la
paroi colorectale.
Extension circonférentielle : en surface et par voie lymphatique, le cancer
s‘étend de façon radiaire pouvant réaliser une tumeur sténosante.
Extension longitudinale : l‘extension microscopique en dessus et en
dessous de la tumeur, se fait surtout dans la sous-muqueuse et elle est
rarement supérieure à 2cm.
3.6.2. Extension régionale
Elle se fait de proche en proche vers le péritoine. Pour les portions non péritonisées,
elle se fait d‘abord vers le tissu cellulaire puis vers les organes de voisinage.
L‘envahissement ou l‘adhérence macroscopique à un organe de voisinage correspond
dans 50 à 75% des cas à un envahissement tumoral histologique [178].
L‘extension peut se faire également de manière anarchique par des greffes à distance.
La diffusion péritonéale est rapide et atteint principalement le grand épiploon, le cul de
sac de douglas, le péritoine diaphragmatique et les ovaires.
3.6.3. Extension veineuse et nerveuse
Le risque d‘envahissement veineux existe dès le franchissement de la membrane
basale, compte tenu de la présence de vaisseaux dans le chorion.
76
Cependant, leur calibre apparait insuffisant pour générer une dissémination à distance.
La présence d‘emboles tumoraux dans la lumière des veines expose au risque
métastatique (Figure 29).
L‘extension nerveuse et péri-nerveuse favorise les récidives et les métastases
hématogènes (Figure 30).
Figure 29. Aspect d’emboles carcinomateux endo-vasculaires (Réf : Pr AIT KACI anatomie pathologie. CPMC 2017)
Figure 30. Aspect d’un engainement péri nerveux (Réf : service anatomie pathologie CHU Mustapha 2016)
3.6.4. Extension lymphatique
Elle se produit à partir du moment où la tumeur a atteint la sous muqueuse et se fait
de proche en proche au niveau des différents relais ganglionnaires qui suivent les
77
pédicules artériels. Cependant, dans moins de 3% des cas, des skips métastases
peuvent être observés (Figure 31). Le risque d‘extension ganglionnaire augmente
avec le degré d‘infiltration tumorale en profondeur et avec le grade tumoral [179].
Figure 31. Aspect d’une adénopathie métastatique d’un adénocarcinome colique (fort
grossissement). (Réf : Raul S. Gonzalez. PathologyOutlines.com. 2002-2019)
3.6.5. Extension à distance
Environ 40 à 60% des patients atteints de CCR développent des métastases avec
comme première cible le foie.
Les métastases hépatiques synchrones représentent 15 à 20% des cas, les autres
sont métachrones. Elles sont isolées dans environ 30% des cas [180].
Les métastases pulmonaires sont retrouvées dans 10 à 15% des cas, mais seulement
2 à 8% sont isolées [181].
La carcinose péritonéale est un site métastasique fréquent (15 à 30% selon les séries)
dans les CCRm. Lorsqu‘elle est synchrone (10 à 15% des cas), elle est le seul site
métastatique chez la moitié des patients [182].
L'incidence des métastases osseuses est de 5 à 11%, corrélée au nombre de
traitements antérieurs reçus. Elles sont plus fréquentes chez les patients ayant des
métastases pulmonaires. Les métastases cérébrales sont rares, survenant chez 1 à
3% des patients [183].
78
4. Classification histo-pronostique des adénocarcinomes
L’extension intra-pariétale de la tumeur et l’existence de métastases ganglionnaires
sont les facteurs pronostiques indépendants les plus importants [184]. Ceci avait
donné lieu à plusieurs classifications histo-pronostiques. Celle de Dukes pour les
cancers du rectum et transposée par Simpson pour le côlon, est la plus simple et la
plus ancienne (1932). La classification proposée par Astler‐Coller en 1954 à l'avantage
de séparer l'infiltration pariétale de l'envahissement ganglionnaire [185]. La
classification la plus récente est celle proposée par l'UICC (l'Union Internationale
Contre le Cancer) : C’est la classification TNM [186]. La classification TNM est la
classification qui précise au mieux l’envahissement pariétal et ganglionnaire. Elle est
indiscutablement la meilleure classification histo-pronostique. Elle fait l’objet d’un
consensus international (Annexe 1).
79
CHAPITRE III. Démarche diagnostique
1. Diagnostic clinique
1.1. Circonstance de découverte
Trois situations sont possibles :
Patients asymptomatiques (découvertes fortuites) lors d’un dépistage
Patients symptomatique
Situation d'urgence (obstruction intestinale aigüe, péritonite ou hémorragie
gastro-intestinale aigue).
A un stade précoce, les patients sont pauci symptomatiques voire asymptomatiques,
et c’est le dépistage qui permettra de les diagnostiquer.
A des stades plus avancés, 70 à 90% des patients présentent des symptômes. Ils sont
généralement dus à la croissance de la tumeur dans la lumière ou l’extension vers les
structures adjacentes [187,188].
1.2. Symptomatologie
Les symptômes typiques associés au CCR incluent : méléna, douleurs abdominales,
anémie et / ou modification des habitudes intestinales [189-194].
Plus rarement, une distension abdominale et / ou des nausées et des vomissements,
peuvent orienter vers une obstruction intestinale.
Dans une cohorte rétrospective incluant plus de 29 000 patients suivis dans un service
de chirurgie digestive, les patients diagnostiqués pour cancer colorectal ont présenté
les symptômes suivants : [195]
Trouble du transit, qui était le symptôme le plus fréquent (74%)
Saignement rectal associé à des troubles du transit (51%)
Masse rectale (24,5%) ou abdominale (12,5%)
Anémie ferriprive (9,6%)
Douleur abdominale en tant que symptôme unique (3,8%)
Plus récemment, des études ont décrit l'anémie occulte étant plus fréquente que les
troubles du transit [187].
Chez les patients symptomatiques, les manifestations cliniques diffèrent également en
fonction du siège de la tumeur primitive (colon gauche ou colon droit)
80
Colon gauche : surtout des troubles du transit (diarrhée), le méléna est plus
souvent causé par un cancer du recto sigmoïde.
Colon droit : l’anémie ferriprive est plus fréquente en cas de cancer du côlon droit
[196].
Les tumeurs du caecum et du côlon ascendant entraînent aussi une perte sanguine
quotidienne moyenne quatre fois plus élevée (environ 9 ml / jour) que les tumeurs
des autres sites coliques [197].
Des douleurs abdominales peuvent survenir avec des tumeurs quel que soit le site
; elles peuvent être causées par une obstruction partielle, une dissémination
péritonéale ou une perforation intestinale conduisant à une péritonite généralisée.
Le cancer rectal peut causer des ténesmes, des douleurs rectales et une diminution
du calibre des selles.
En cas de maladie avancée et /ou métastatique, les patients peuvent également
présenter des symptômes en rapport avec les sites de dissémination et en fonction du
type de vascularisation [198].
Douleur dans le quadrant supérieur droit,
Distension abdominale,
Satiété précoce,
Adénopathie supra claviculaire,
Nodules péri-abdominaux.
Pour les cancers coliques le drainage veineux se fait via le système porte, le premier
site de dissémination hématogène est généralement le foie, suivi des poumons, des
os et le cerveau. Cependant, les tumeurs rectales distales peuvent se métastaser
initialement dans les poumons car la veine rectale inférieure se draine dans la veine
cave inférieure plutôt que dans le système veineux porte.
1.2.1. Situations particulières
En cas d’invasion locale ou de perforation avec formation d'une fistule dans des
organes adjacents, tels que la vessie ou l'intestin grêle une pneumaturie peut être
constaté. Ceci est plus fréquent en cas de tumeur du caecum ou du sigmoïdes ; dans
ce cas, la maladie peut imiter une diverticulite.
81
Les symptômes en relation avec une perforation d’un cancer du côlon : fièvre d'origine
inconnue, abcès intra-abdominaux, abcès rétro péritonéaux, abcès de la paroi
abdominale ou intra-hépatique [199,200].
La bactériémie à Streptococcus-bovis et la septicémie à Clostridium-septicum sont
associées chez environ 10 à 25% des patients. Rarement, d'autres infections extra-
abdominales causées par des organismes anaérobies du côlon (Bacteroides fragilis)
peuvent être associées à un CCR [201,202].
Le CCR peut être le site d'origine d'environ 6% des adénocarcinomes de sites primitifs
inconnus [203].
La découverte fortuite d’une métastase hépatique après exploration radiologique d’une
symptomatologie biliaire peut être le mode de découverte du CCR.
1.3. Examen clinique
L’examen clinique est souvent négatif. Il met rarement en évidence une masse
tumorale abdominale dure, bosselée, irrégulière, mal limitée, plus ou moins fixée, en
général peu sensible. L’examen clinique doit rechercher un foie métastatique qui se
traduit à la palpation par un foie dur, bosselé, irrégulier, ou par une simple
hépatomégalie. L’examen clinique doit comporter les touchers pelviens.
La plupart du temps, les touchers pelviens sont négatifs. Cependant, le toucher rectal
peut percevoir le pôle inférieur d’une tumeur sigmoïdienne prolabée dans le Douglas,
ou des nodules de carcinose péritonéale.
L’examen général doit rechercher des signes d’extension, notamment la palpation des
aires ganglionnaires périphériques à la recherche en particulier d’une adénopathie sus
claviculaire gauche (ganglion de Troisier) [204].
Un toucher rectal : temps capital de l‘examen clinique dans le diagnostic du cancer
du rectum. Trop souvent négligé, il permet d‘explorer parfaitement le bas et le moyen
rectum. Une masse palpable est retrouvée dans 40 à 80% des cas de cancer rectal
[205].
Il apprécie l‘aspect de la tumeur, sa taille, son siège exact par rapport aux parois
rectales et par rapport à la marge anale et son caractère infiltrant, mobile ou fixé par
rapport aux parois pelviennes.
82
Il est complété chez la femme par un toucher vaginal, appréciant l‘envahissement de
la cloison recto vaginale. Le toucher rectal peut percevoir le pôle inférieur d‘une tumeur
sigmoïdienne prolabée dans le Douglas, ou des nodules de carcinose péritonéale.
1.4. Bilans endoscopiques
1.4.1. Coloscopie
La coloscopie est le test diagnostique le plus précis pour le CCR, car elle permet de
localiser, de biopsier et de réséquer les lésions suspectes (Figure 32).
Les CCR synchrones sont définis comme deux ou plusieurs tumeurs primitives
distinctes diagnostiquées dans les six mois suivant un CCR initial, sans extension
directe ou métastase [206-208].
La présence de cancers synchrones est suspecte de syndrome de Lynch ou de
polypose associée à MUTYH [209,210].
1.4.2. Recto-sigmoïdoscopie flexible
La sigmoïdoscopie flexible n’est généralement pas considérée comme une étude
diagnostique de référence d’un CCR, indiqué seulement en cas de masse rectale
palpable. Une coloscopie totale sera toujours nécessaire pour évaluer le reste du côlon
pour les polypes synchrones et les cancers. Néanmoins, le dépistage du CCR à l’aide
d’un sigmoïdoscope flexible est l’une des rares modalités ayant fait l’objet d’essais
contrôlés randomisés pour réduire la mortalité et l’incidence du CCR [211].
1.4.3. Coloscopie virtuelle
La coloscopie virtuelle est une alternative à une coloscopie standard en cas de contre-
indications majeurs. C’est un examen qui associe une imagerie avec une distension
du colon à l ’air ou au CO2. Elle permet d'avoir une vision endoluminale du colon grâce
à une reconstruction numérique sur la base d'une TDM abdominale.
1.4.4. PILLICAM 2
Une vidéo-capsule utilisée pour le dépistage du CCR a été approuvée par l'Agence
européenne des médicaments (EMA) et par la US Food and Drug Administration
(FDA). Aux États-Unis. Bien que son rôle dans le dépistage du CCR soit encore
incertain, il pourrait être envisagé chez un patient présentant une coloscopie
incomplète et ne présentant pas d'obstruction.
83
Figure 32. Aspects endoscopiques d’une tumeur colique.
2. Examens biologiques
Bien que le CCR soit souvent associé à une anémie ferriprive, son absence n’exclut
pas de manière fiable la maladie. Les autres tests de laboratoire de routine, y compris
les tests de la fonction hépatique, qui manquent de sensibilité pour la détection des
métastases hépatiques, n'ont aucun rôle diagnostique.
Ils consistent en une évaluation de la fonction rénale (clairance à la créatinine),
hépatique, une FNS (Numération Formule Sanguine) avec taux de plaquettes, un bilan
lipidique, une protidémie et un taux de LDH (Lactate déshydrogénase).
C‘est un excellent marqueur de surveillance des patients traités, augmentant les
chances de détection des récidives à un stade où elles sont opérables [212].
Les marqueurs tumoraux ou marqueurs biologiques sont des molécules le plus
souvent glycoprotéiques produites par les cellules tumorales, ils représentent des
témoins de la maladie cancéreuse. Les marqueurs usuels dans les cancers coliques
sont l'antigène carcino‐embryonnaire (ACE) et le carbohydrate antigène 19‐9 (CA 19‐
9) [213-216].
L’ACE est le paramètre biologique le plus sensible pour détecter des métastases
hépatiques. En test unique, sa sensibilité est estimée entre 56 % et 93 %, sa valeur
prédictive positive varie entre 30% et 60 %, et sa valeur prédictive négative varie entre
71 % et 100%.
84
Les marqueurs tumoraux (ACE, CA19‐9) n'ont pas de place dans le diagnostic du
cancer colique du fait d'une sensibilité médiocre (surtout pour les stades localisés I et
II TNM) et une spécificité, trop faibles. Cependant, ils ont un intérêt dans la surveillance
postopératoire [217-220].
3. Bilan d’extension
3.1. Bilan clinique
Le bilan clinique préopératoire est mieux réalisé par un examen physique (avec une
attention particulière pour l'ascite, l'hépatomégalie et l'adénopathie, ainsi que par la
fixation possible de cancers du rectum), par tomodensitométrie de l'abdomen et du
pelvis et par imagerie thoracique. Bien qu’elles soient fréquemment obtenues en
préopératoire, les enzymes hépatiques peuvent être normales dans le cadre de petites
métastases hépatiques et ne constituent pas un marqueur fiable de l’exclusion de
l’atteinte hépatique. L'anomalie la plus fréquente dans les tests hépatiques associée
aux métastases hépatiques est une élévation du taux sérique de phosphatase alcaline
[221].
3.2. Bilan radiologique
3.2.1. Echographie abdominale
L’échographie abdominale Trans pariétale est un examen simple, non invasif,
facilement accessible. Ces performances sont dépendantes de l’opérateur. Sa
sensibilité pour la détection des métastases atteint 94 % pour les lésions de plus de 2
cm de diamètre, et diminue ensuite avec la taille des lésions [222,223].
Cet examen peut déceler des métastases péritonéales, ovariennes, ganglionnaires
rétro péritonéales. L’échographie abdominale est surtout utile pour la détection des
métastases hépatiques, sa sensibilité dépend de la taille des lésions hépatiques et
varie de 60 à 80% mais peut atteindre 95% pour les lésions supérieures à 2cm. Elle
peut être diminuée par des difficultés d’ordre technique ou par certaines
caractéristiques des lésions tumorales hépatiques (caractère iso échogène, taille <
10mm, situation périphérique sous capsulaire ou dans le dôme). Sa spécificité avoisine
95%.
Le scanner thoraco-abdomino-pelvien est actuellement recommandé en alternative à
la radiographie du thorax et à l’échographie hépatique dans le dépistage des lésions
85
métastatiques au niveau hépatique et pulmonaire. Son avantage est de permettre une
étude de l’extension locale et locorégionale de la tumeur primitive.
3.2.2. La tomodensitométrie abdominale et thoracique
La tomodensitométrie abdominale est indiquée dans le cadre du bilan d’extension du
cancer colique. En effet, le scanner abdominal permet parfois de découvrir des lésions
métastatiques hépatiques méconnues par l’échographie. En outre, il donne un type
d’images différentes de celles de l’échographie, d’interprétation plus aisée pour le
chirurgien [224].
Si une chimiothérapie est envisagée, un scanner abdominal (ou une résonance
magnétique nucléaire) doit être pratiquée avant le traitement, car, souvent la
chimiothérapie modifie considérablement l’aspect non seulement des métastases
hépatiques mais aussi du parenchyme hépatique sain qui peut devenir hétérogène
pouvant traduire des plages de stéatose. Ces modifications peuvent effacer les images
nodulaires vues avant la chimiothérapie alors que les métastases n’ont pas réellement
disparues. Devant un tel aspect, l’échographie ininterprétable, dans ce cas le scanner
abdominal (ou l’imagerie par résonance magnétique) est indispensable, et les résultats
de cet examen pratiqué après la fin de la chimiothérapie ne seront interprétés qu’en
fonction des aspects scannographiques initiaux obtenus avant la chimiothérapie.
La sensibilité de la tomodensitométrie abdominale dans la détection des métastases
hépatiques est estimée à 73% [225].
La mise en évidence des métastases hépatiques est importante, car elle peut conduire
à modifier la stratégie thérapeutique en contre‐indiquant le traitement chirurgical ou à
l’inverse en faisant compléter l’exérèse de la tumeur colique par une hépatectomie
partielle [226,227].
La recherche de métastases hépatiques au scanner abdominal nécessite un examen
au préalable sans injection, car certaines lésions peuvent devenir iso denses et donc
non détectables après injection de produit de contraste.
L’envahissement ganglionnaire est jugé sur l’augmentation du volume des ganglions
des chaînes satellites qui n’en donne qu’un reflet infidèle quelle que soit la taille seuil
choisie entre 08 mm et 20 mm.
86
La tomodensitométrie thoracique est demandée dans le bilan d’extension du cancer
colique. Cet examen devient indispensable si la résection des lésions secondaires
pulmonaire est envisagée. En effet, le scanner thoracique est la méthode d’imagerie
la plus sensible pour rechercher des lésions secondaires pulmonaires. Sa sensibilité
est nettement supérieure à celle de la radiographie standard, ceci s’explique par une
plus grande résolution de la tomodensitométrie thoracique (visibilité des nodules
jusqu’à 3mm de diamètre). La tomodensitométrie thoracique est un examen
reproductible et comparatif intéressant dans le suivi sous traitement [228-230].
3.2.3. La tomographie par émission de positrons
Appelée PET scan par les anglo‐saxons. C’est une technique d’imagerie fonctionnelle
récente, dite également métabolique par opposition aux autres techniques d’imagerie
médicales conventionnelles, dites anatomiques (radiographie du thorax, scanner,
imagerie par résonance magnétique). C’est une modalité nouvelle de médecine
nucléaire apportant par rapport aux autres techniques d’imagerie médicale un gain
significatif en sensibilité et en spécificité pour la détection de sites tumoraux.
La tomographie par émission de positrons (TEP) avec ou sans tomodensitométrie
intégrée (TEP / TDM) ne semble pas ajouter d’informations significatives aux
tomodensitogrammes pour le bilan préopératoire de routine du CCR. Le rôle établi de
la TEP chez les patients atteints de CCR en complément à d'autres modalités
d'imagerie est toujours débattu [102-104].
En cas d’élévation du taux d’ACE chez des patients atteints de CCR après traitement
et/ou au cours d’une surveillance, sans détection de lésions suspectes aux techniques
d’imagerie conventionnelles, la TEP peut contribuer à localiser une métastase occulte,
ce qui permet de sélectionner les patients susceptibles de bénéficier d'une laparotomie
exploratoire [105-108].
La sensibilité de la TEP peut être modifiée par une chimiothérapie, pour la détection
des métastases hépatiques colorectales, un effet probablement lié à la diminution de
l’activité métabolique cellulaire de la tumeur. Cependant, l’avantage d’une TEP-scan
est généralement de détecter des métastases extra-hépatiques chez des patients
considérés comme candidats à une résection hépatique. Dans ce cas, il convient
d’obtenir une TEP avant le début de la chimiothérapie.
87
3.2.4. Imagerie par résonance magnétique (IRM)
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie permet d’identifier plus de lésions
hépatiques que celles visualisées par tomodensitométrie. Elle est particulièrement utile
chez les patients présentant de la stéatose hépatique. Une méta-analyse a conclu que
l'IRM était l'étude d'imagerie de première intention privilégiée pour évaluer les
métastases hépatiques du CCR chez les patients n'ayant jamais suivi de traitement
[231].
Cependant, les tomodensitomètres de nouvelle génération et l'utilisation de l'imagerie
en trois phases lors de l'administration d'un produit de contraste ont amélioré la
sensibilité de la tomodensitométrie pour la détection des métastases hépatiques. Dans
la pratique actuelle, l'IRM du foie est généralement réservée aux patients dont les
résultats du scanner sont suspects mais non concluants, en particulier si le patient est
potentiellement candidat à une chirurgie hépatique [232].
Les métastases cérébrales synchrones sont extrêmement rares. Leur recherche est
motivée par la présence de signes neurologiques centraux focalisés, elle repose sur
le scanner cérébral avec injection de produit de contraste et de plus en plus souvent
sur l’imagerie par résonance magnétique cérébrale.
3.2.5. Scintigraphie osseuse
Cet examen est demandé devant une suspicion de métastases osseuses. Les
métastases osseuses concernent environ 4% des patients atteints de cancer du côlon,
elles sont évoquées devant des douleurs osseuses, des fractures ou des tassements
vertébraux pathologiques.
3.3. Bilan endoscopique
3.3.1. Coloscopie totale
La coloscopie est l’examen de référence pour le diagnostic des CCR. Elle permet de
localiser et de biopsier les lésions suspectes, de détecter des tumeurs synchrones et
de reséquer les polypes. Les CCR synchrones, sont définis comme deux ou plusieurs
tumeurs primitives distinctes diagnostiquées dans les six mois suivant un CCR initial,
88
séparées par un tissu intestinal sain en dehors d’une extension locorégionale et/ou
métastase, elles surviennent chez 3 à 5% des patients [233-235].
L'incidence est légèrement inférieure (environ 2,5%) lorsque les patients atteints du
syndrome de Lynch sont exclus ; la présence de cancers synchrones est souvent
associée à un syndrome de Lynch ou de polypose associée à MUTYH [236,237].
À l'endoscope, la grande majorité des CCR sont des masses endoluminales qui
proviennent de la muqueuse et font saillie dans la lumière (Figure 33).
Les masses peuvent être exophytiques ou polypoïdes. Des saignements (saignements
abondants ou francs) peuvent être observés avec des lésions friables, nécrotiques ou
ulcérées (Figure 33,34).
Figure 33. Cancer du côlon vu au scanner et à la colonoscopie.
(A)Scanner (TDM) montrant un défaut de remplissage du côlon ascendant (flèche rouge), Avec une adénopathie suspecte
(flèche jaune) ; (B) cancer du côlon identifié dans le côlon ascendant lors d'une colonoscopie. Uptodate 2019 : Graphique
83618 version 1.0
Figure 34. Vues endoscopiques des différentes présentations d’un adénocarcinome.
Masse exophytique typique ;(B)masse polypoïde friable ; (C)adénocarcinome circonférentiel
uptodate 2019:Courtesy of James B McGee, MD. / Graphic 74346 Version 1.0
89
Figure 35. Vue endoscopique d’un adénocarcinome du colon de forme nécrotique.
(A) destruction tissulaire a entraîné une nécrose et un saignement ;(B) la tumeur évolue vers une extension en profondeur
et devenue nécrotique.
Certaines lésions coliques se présentent sous une forme non polyploïde relativement
plate, chez des patients symptomatiques ou non. Une étude à révéler que ce type de
lésions non polyploïde était aussi associé à des carcinomes. Elles sont plus difficiles
à détecter par coloscopie que les lésions polyploïdes [238].
Une lésion visible par endoscopie, peut faire l’objet soit d’une biopsie ou d’une exérèse
(polypectomie). Le tatouage est important pour la détection ultérieure d’une lésion
suspecte, dans ce cas un traitement complémentaire peut être nécessaire. Les
tatouages sont généralement placés à proximité de la lésion ou à quelques
centimètres de celle-ci, en veillant à ne pas inclure la lésion dans le tatouage, la
localisation étant documentée dans le rapport de coloscopie.
Parmi les patients asymptomatiques, les taux de faux négatifs après coloscopies pour
les CCR avec un opérateur expérimenté vont de 2 à 6%, les cancers non détectés se
situent le plus souvent dans le colon droit [239].
Si la coloscopie n’est pas totale à cause d’une obstruction tumorale, le reste du colon
devra être exploré juste après la résection de la tumeur.
Des options supplémentaires incluent la colonographie par scanner ou Pill Cam colon
2, une capsule d’endoscopie vidéo pour endoscopie sans fil approuvée pour le
dépistage du CCR, bien que son utilisation chez les patients présentant des
90
symptômes évocateurs de CCR (par exemple, anémie, saignements, perte de poids)
est controversée.
4. Diagnostique histologique
Le pathologiste peut intervenir :
Dans le cadre d’un bilan pré – opératoire : Il établit le diagnostic de métastase
grâce à l’analyse histologique ou cytologique des prélèvements obtenus par
ponction Trans-pariétale.
En per opératoire, il participe par l’examen extemporané.
Après exérèse, effectue un bilan morphologique précis de la pièce opératoire,
Apprécie la réponse thérapeutique après chimiothérapie néo – adjuvante.
Fait une étude Immuno-histochimique et l’étude des facteurs histo-
pronostiques.
Fait une étude moléculaire pour déterminer les facteurs prédictifs et
pronostiques (statut RAS et BRAF).
5. Diagnostic moléculaire
5.1. Recherche des mutations
Plusieurs études ont démontré que les mutations KRAS étaient un facteur prédictif de
non réponse aux anti EGFR (cetuximab et panitumumab). Dans ce cas, seuls les anti-
VEGF pouvaient être utilisés en association avec la chimiothérapie. Cette mutation
représentait environ 35% à 43% des CCRm [240-242].
Cependant, certains patients KRAS sauvage sont réfractaires au traitement anti-
EGFR. (243,244) du fait de mutations dans d'autres régions du gène de la famille RAS,
telles que le neuroblastome RAS (NRAS) [245].
En conséquence, les tests génétiques à la recherche des mutations full ras est
nécessaire pour guider les décisions thérapeutiques concernant le choix de la thérapie
ciblée [246].
Les recommandations actuelles préconisent l’utilisation d’un anti-EGFR uniquement
chez les patients avec des tumeurs de type KRAS et NRAS sauvage (codons 12 et
13). La recherche de la mutation BRAF a un intérêt surtout pronostique [247].
91
6. Classification TNM (TNM 2017 ,8ème édition AJCC)
Le staging en cancérologie repose principalement sur des classifications
internationales, afin d’uniformiser la pratique et adopter un langage scientifique
commun, entre les différents intervenants dans la prise en charge des patients atteints
de cancer. Le système international le plus utilisé pour les cancers colorectaux est la
classification TNM de l'Union internationale contre le cancer (UICC) et de l'American
Joint Commette on Cancer (AJCC).
Cette classification se base sur des critères cliniques, radiologiques et parfois
histologiques. Elle s'applique uniquement aux carcinomes.
T : La taille de la tumeur primitive
N : Le nombre de ganglions lymphatiques régionaux affectés par des cellules
cancéreuses
M : Métastases locorégionales ou à distance.
La révision la plus récente (huitième édition, 2017) de la classification TNM contient
peu de modifications par rapport à la septième édition de 2010 (Annexe 1). Le stade
M1c a été introduit pour refléter la carcinose péritonéale en tant que facteur
pronostique médiocre, et les micro-métastases ganglionnaires (lésions> 0,2 mm de
diamètre) sont maintenant considérées comme positives, compte tenu des résultats
d'une méta-analyse démontrant un pronostic médiocre chez ces patients [248,249].
Cette version prend en compte des facteurs indispensable à la prise de décision
thérapeutique, mais qui ne sont pas encore intégrés aux critères de stadification
officiels.
Taux d'antigène carcino-embryonnaire (ACE) sérique préopératoire.
Le score de régression tumorale, qui reflète la réponse pathologique à la
radiothérapie et à la chimiothérapie et l'état de la marge de résection
circonférentielle pour les cancers du rectum.
Invasion lympho-vasculaire et péri nerveuse.
L'instabilité des microsatellites, qui traduit par un déficit en enzymes de
réparation des mésappariements, constitue à la fois un bon facteur pronostique
et un facteur prédictif d'un manque de réponse au traitement par la
fluoropyrimidine. Il identifie également les patients susceptibles de répondre à
l’immunothérapie.
92
Statut de mutation de KRAS, NRAS et BRAF, car les mutations de ces gènes
sont associées à une absence de réponse aux agents ciblant le récepteur du
facteur de croissance épidermique (EGFR).
Les résultats radiographiques, endoscopiques (y compris la biopsie) et per opératoires
peuvent être utilisés pour attribuer un stade clinique, tandis que l’évaluation du stade
pathologique (appelés pT, pN, pM) nécessite un examen histologique de l’échantillon
de résection. La radiothérapie et la chimiothérapie préopératoires (comme cela est
souvent le cas pour le cancer du rectum localement avancé) peuvent modifier de
manière significative la stadification clinique ; en conséquence, la stadification
pathologique post-thérapeutique est désignée par un préfixe yp (c'est-à-dire, ypT,
ypN).
7. Bilan Pré-thérapeutique
En fonction de la situation et de la stratégie thérapeutique, un bilan préopératoire avec
avis d’anesthésie et bilan complet des comorbidités du patient sera établi. Dans le cas
d’un traitement médical premier le bilan comportera une mesure de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche et un bilan biologiques standard complet.
93
Chapitre IV. Traitements
1. Chirurgie
1.1. But du traitement
La prise en charge chirurgicale initiale des patients présentant un cancer colorectal au
stade métastatique doit être discutée par une équipe pluridisciplinaire, l’intérêt de cette
approche est de sélectionné les patients en fonction des buts des traitements.
Globalement le choix de la séquence thérapeutique est guidé par :
La résécabilité des lésions métastatiques ;
La présence de symptômes ou de complications liés à la tumeur primitive.
Toute décision thérapeutique chirurgicale ou médicale doit être discutée en RCP dès
le début de la prise en charge. Une meilleure stratification des patients en fonction
des caractéristiques cliniques, anatomiques, biologiques et tumorales permettra de
personnaliser la stratégie thérapeutique.
1.2. Maladie métastatique résécable
Pour les patients présentant des métastases hépatiques ou pulmonaires
potentiellement résécable, une approche chirurgicale curative sur la tumeur primitive
et des sites métastatiques est justifiée. La séquence thérapeutique peut différer d’un
patient à un autre [250,251].
1.2.1. Chirurgie des métastases hépatiques
Le foie représente le site métastatique le plus fréquent des cancers colorectaux. Pour
les patients présentant des métastases hépatiques isolées, des approches
thérapeutiques locorégionales peuvent être envisagées comme alternative ou en
combinaison avec un traitement médicamenteux (chimiothérapie +/- thérapie ciblée).
Néanmoins, la chirurgie reste l’arme de choix car elle est associée à une meilleure
survie sans récidive [252-254].
Une biopsie hépatique est souvent indiquée pour confirmer le diagnostic, surtout en
cas de doute diagnostique ou si un traitement néo adjuvant est envisagé. Néanmoins
devant un tableau clinique et radiologique compatible avec le diagnostic de
métastases hépatiques, associé à l’élévation du taux de l’antigène carcino-
embryonnaire (ACE), la biopsie du foie n’est pas nécessaire [252-258].
94
Au cours d’une colectomie, la confirmation des métastases hépatiques devra être
réalisée par une biopsie à l'aiguille ; une biopsie au scalpel ou à la pince est à éviter à
cause du risque d'essaimage péritonéal. Chez les patients présentant plusieurs
lésions hépatiques suspectes, la biopsie d’une seule lésion est suffisante pour
confirmer le diagnostic [259].
1.2.1.1. Résultats de la chirurgie hépatique
La résection des métastases hépatiques est le traitement de choix pour obtenir la
meilleure survie aux patients présentant un CCR avec métastases isolé au foie [252-
254]. Les résultats des séries chirurgicales décrivent des taux de survies à cinq ans
après résection qui varient entre 24 à 58%, soit en moyenne de 40% avec des taux de
morbidité généralement inférieurs à 5% [256-268].
En comparant les résultats de la survie à cinq ans de la chirurgie des métastases
hépatiques, avec ceux des traitements médicamenteux (chimiothérapie intensive et/
ou thérapies ciblées), le bénéfice est en faveur du bras chirurgie (25% vs 10%) [269].
Dans une étude statistique, analysant 612 patients ayant subis une résection des
métastases hépatiques d’un CCR, la survie à 10 ans était de 17% [270].
1.2.1.2. Sélection des patients
Les critères permettant de sélectionner les patients candidats à un traitement
chirurgical des métastases hépatiques ont évolués et de nombreux chirurgiens
adoptent actuellement une attitude plus agressive.
La majorité des patients atteints d’une maladie métastatique ne sont pas candidats à
une chirurgie curatrice en raison de la taille tumorale, de l’emplacement, de la
multifocalité ou de la réserve hépatique insuffisante.
Dix à 20% des patients présentant des métastases hépatiques initialement non
résécables peuvent être convertis en métastases résécables grâce à un traitement
néo adjuvant approprié. Une sélection appropriée des patients est essentielle pour
garantir les meilleurs résultats oncologiques et à long terme. Plusieurs facteurs sont à
prendre en considération :
Facteurs liés aux patients
Facteurs liés à la tumeur
95
1.2.1.3. Facteurs liés aux patients
La chirurgie carcinologique hépatique expose les patients à un stress physiologique
non négligeable, le risque péri opératoire est plus important chez les patients
présentant des comorbidités médicales importantes (par exemple, insuffisance
hépatique significative, maladie cardio-pulmonaire étendue, âge avancé). L’évaluation
de l’opérabilité en préopératoire est essentielle.
Plusieurs scores de risque clinique sont actuellement utilisés pour stratifier les patients
en fonction de leur probabilité de récidive (Annexe2).
Les patients à haut risque devront bénéficier d’un traitement médicamenteux initial
avant d’envisager une chirurgie des métastases, afin d’évaluer l’activité biologique de
la tumeur, sa chimio sensibilité et son agressivité.
Dans une étude, chez les patients qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie initiale
avant la résection, tous les scores, sauf le score de Konopke, étaient corrélés à la
survie sans récidive (SSR), mais seul le score de Nagashima était prédictif de la survie
globale (SG). Parmi les patients ayant reçu une chimiothérapie suivie d'une résection,
tous les scores, à l'exception du score de Konopke, étaient prédictifs de la SSR et de
la SG [271].
Malheureusement, aucun des systèmes de notation ne permet de prédire la survie
spécifique de la maladie, en particulier au-delà de cinq ans [272].
En pratique clinique, ces instruments sont le plus souvent utilisés pour discuter des
résultats et pour la prise de décision lors de la planification d'un traitement avec des
patients.
1.2.1.4. Facteurs liés à la tumeur
La biologie tumorale est l'un des facteurs les plus importants pour prédire la récidive
et la survie. Des outils pronostiques basés sur des caractéristiques cliniques et
pathologiques ont été développés pour déterminer le risque de récidive après la
résection, aider à déterminer si la chirurgie est un traitement approprié et à déterminer
si le patient pourrait tirer un bénéfice d'une chimiothérapie néo adjuvante [272-275].
L'origine embryonnaire du cancer primitif du côlon semble également affecter le
pronostic des patients qui développent des métastases hépatiques.
96
Dans une étude portant sur 727 patients ayant subi une chimiothérapie suivie d'une
résection, les métastases hépatiques d’un cancer du côlon droit étaient associés à une
faible réponse pathologique à la chimiothérapie et à une survie après résection
inférieure par rapport au colon gauche. Cet effet était indépendant du statut de
mutation RAS [276].
Les facteurs anatomiques doivent également être pris en compte [277,278]. Alors que
les recommandations précédentes concernant la résection des métastases hépatiques
du CCR fixaient des limites en fonction du nombre de lésions, de la taille de la tumeur
et des marges, un consensus multidisciplinaire moderne définit les métastases
hépatiques résécables comme de simples tumeurs pouvant être réséquées
complètement (R0) tout en laissant un volume de parenchyme fonctionnel avec sa
propre vascularisation et drainage biliaire (Annexe 2).
En d'autres termes, si une résection peut être réalisée pour obtenir une résection R0
et maintenir un volume de foie résiduel fonctionnel, d'autres facteurs pronostiques
négatifs ne doivent pas empêcher la chirurgie.
Le volume du foie restant doit être au minimum de 25 à 30% du foie fonctionnel, et de
40 % en cas d‘hépatopathie ou après chimiothérapie [279-282].
Il est admis que les patients atteints d’une maladie initialement non résécable mais
isolée au foie peuvent devenir résécables dans 10 à 20% des cas après un traitement
d’induction [283].
Recommandation
Les recommandations du NCCN suggèrent que les patients atteints de CCR avec
métastases initialement non résécable soient classés comme potentiellement
convertibles ou non convertibles. Les patients dont la maladie est jugée définitivement
non résécable doivent être traités exclusivement par chimiothérapie +/- thérapie ciblée,
tandis qu'une chimiothérapie d'induction suivie d'une réévaluation pour la résection est
appropriée pour ceux dont la maladie est potentiellement convertible [284].
La conférence de consensus de 2006, organisée par l'Association américaine des
pathologies hépato-pancréato-biliaires, la Société de chirurgie des voies digestives et
la Société de chirurgie oncologique [285], recommande :
97
Eviter une marge chirurgicale positive lors de la résection des métastases
hépatiques des CCR, une marge chirurgicale positive est associée à risque de
récidive locale plus élevée et à diminution de la survie globale.
Une résection hépatique large doit respecter une marge > 1 cm, une marge
anticipée inférieure à 1 cm ne doit pas être considéré comme un critère d'exclusion.
L'évaluation de la résécabilité des métastases colorectales hépatiques doit être
axée sur la possibilité d'obtenir une résection complète (marges négatives).
La faisabilité de la résection hépatique doit également être basée sur trois critères
liés au foie restant après la résection :
La capacité à préserver deux segments hépatiques contigus,
La préservation d'un flux vasculaire entrant et sortant adéquat, ainsi que
d'un drainage biliaire,
La capacité de conserver un volume restant du foie adéquat (> 20% sur
un foie sain ; et > 30% après une chimiothérapie).
La présence d'une maladie extra hépatique ne doit plus être considérée comme
une contre-indication absolue à la résection hépatique à condition que le patient
soit soigneusement sélectionné et qu'une résection complète (marge négative) de
la maladie intra hépatique et extra hépatique soit possible.
Les métastases ganglionnaires porto hépatiques associées aux métastases
hépatiques des CCR ne sont plus considérées comme une contre-indication
absolue à la chirurgie [286-290].
La résécabilité de la maladie doit être évaluée en réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP).
1.2.1.5. Types de résection hépatique
Il peut s’agir de résections anatomiques, réglées en fonction de la segmentation de
Couinaud ou de résections non anatomiques, enlevant la tumeur et une partie du
parenchyme hépatique non limitée par une scissure anatomique [291].
Les résections hépatiques peuvent être :
98
Des hépatectomies typiques : définies par l’exérèse d’une partie de
parenchyme hépatique limité par un plan de scissure anatomique :
hépatectomie droite ou gauche, sectoriectomies, et segmentectomies.
Des hépatectomies atypiques : consistent en l’exérèse d’une portion de
parenchyme hépatique ne correspondant pas à une partie anatomique du foie
et par conséquent dont le plan de section ne passe pas par une scissure
anatomique.
Des tumorectomies : enlèvent seulement la tumeur sans réséquer le
parenchyme hépatique.
Le terme d’hépatectomie réglée signifie hépatectomie avec contrôle vasculaire
premier, qui est opposé aux hépatectomies par voie parenchymateuse.
Elles sont dites mineures lorsque l‘exérèse ne dépasse pas deux segments ou
majeures si trois segments sont réséqués ou plus, incluant notamment les
hépatectomies droites ou gauches et les hépatectomies élargies (plus de quatre
segments).
1.2.1.6. Types d’exérèses
Les différentes méthodes d’hépatectomies peuvent être appliquées à la chirurgie des
métastases hépatiques.
Les métastasectomies ou « wedge resections » sont réservées aux petites
lésions de moins de 5 cm de diamètre, superficielles et facilement accessibles.
Les segmentectomies : Tous les segments peuvent être réséqués de façon
séparée ou associée selon les tracés unis ou plurisegmentaires.
En pratique, les segmentectomies réalisées sont :
La lobectomie gauche (segmentectomie II + III), la segmentectomie IV
antérieur, la bi segmentectomie IV antérieur + V, la segmentectomie VI, parfois
la bi segmentectomie V et VI ou la bi segmentectomie VI + VII).
Les autres exérèses ségmentaires telles que la segmentectomie I et la bi
segmentectomie VII et VIII sont d’indications plus rares.
Les résections hépatiques majeures sont celles qui emportent 3 segments et plus.
L’hépatectomie gauche résèque les segments II, III et IV ; elle peut être élargie
aux segments V, VIII et/ ou I.
99
L’hépatectomie droite résèque les segments V, VI, VII et VIII ; elle peut être
élargie aux segments IV et/ou I.
L’hépatectomie centrale résèque les segments IV, V et VIII.
1.2.1.7. Mortalité et morbidité postopératoire
La mortalité postopératoire est inférieure à 1% Pour les hépatectomies majeures, elle
reste inférieure à 5% dans les centres spécialisés ; Une meilleure sélection des patients
pourrait diminuer la morbidité pour atteindre 20% [291-295].
Les principales complications sont : les fistules biliaires, les abcès péri-hépatiques,
l‘insuffisance hépatique et plus rarement les complications pulmonaires
(épanchements pleuraux, pneumopathies).
1.2.2. Traitement local des métastases hépatiques
En cas d’impossibilité d’une résection curative des métastases hépatiques, en raison
de la taille de la tumeur, de l'emplacement, de la multifocalité ou d'une réserve
hépatique insuffisante, le traitement locorégional constitue une option thérapeutique
intéressante [296].
Si la maladie métastatique hépatique est limitée chez des patients non éligibles à un
traitement chirurgical, une ablation locale est préférable à un traitement systémique
par chimiothérapie (Grade 2C) [297]. L’ablation par radiofréquence (RFA) est
recommandée (Grade 1B).
Les meilleurs candidats à la radiofréquence c’est les patients présentant trois lésions
hépatiques ou moins, avec un diamètre inférieur à 3 cm pour chaque lésion, et à
distance des gros vaisseaux sanguins [298]. L'ablation par micro-ondes (MWA) est
une alternative raisonnable aux RFA [299,300].
1.2.2.1. Radiofréquence (RF)
La radiofréquence est une technique d’ablation reposant sur le principe de destruction
thermique des cellules tumorales, grâce à une température supérieure à 60°C
[301,302]. Seules les lésions hépatiques inférieure à 3 cm et à plus de 1cm des voies
biliaires, non sous capsulaires et à distance des gros vaisseaux sont éligible à cette
technique [303,304].
100
1.2.2.1.1. Principe
Les électrodes bipolaires permettent d’augmenter la taille des zones de destruction
mais sont difficiles à utiliser en pratique clinique [305]. Pour augmenter cette taille,
deux artifices techniques ont été retenus en pratique clinique :
Une aiguille contenant plusieurs électrodes (4 à 12), qui sont déployées après ponction
dans la tumeur cible. Le but est d’obtenir autant de lésions RF unitaires de petites
tailles que d’électrodes pour en former une plus grande par sommation. La taille et la
forme de la lésion finalement obtenue dépendent entre autres, du nombre d’électrodes
déployées et de leur disposition dans l’espace.
Le refroidissement de l’électrode par circulation de liquide froid dans la gaine de celle-
ci limite l’accumulation de chaleur à son voisinage, ce qui permet de délivrer une
énergie électrique plus importante sans atteindre des températures supérieures à
100°Cdans les tissus très proches de l’électrode qui sont soumis à une plus grande
énergie RF que les tissus plus distants.
La durée moyenne du traitement pour une position d’électrode est de 10 à 15 minutes.
La zone de la lésion induite par RF s’élargie progressivement pour atteindre son
maximum après 72 heures en raison de la réaction inflammatoire secondaire
1.2.2.1.2. Résultats
Cette technique a été évaluée dans un essai thérapeutique randomisé chez des
patients atteints d’un CCR avec métastases hépatiques non résécable ; les résultats
en survie sans récidive étaient en faveur du bras RFA associée à une chimiothérapie
systémique, 27% à 3 ans vs 10% dans le bras chimiothérapie exclusive [306].
101
Figure 36. Imagerie d’un site de récidive après radiofréquence.
Augmentation de la prise de contraste en périphérie de la cicatrice (flèche à gauche).
Lésion traitée par une approche percutanée (flèche à droite).
La RFA des métastases pulmonaires est une option thérapeutique pour les
métastases pulmonaires mesurant moins de 2 à 3 cm, la décision reste à discuter en
RCP.
1.2.2.1.3. Complications de la radiofréquence
La RFA est une technique relativement bien tolérée. Cependant, des complications
graves et potentiellement mortelles peuvent survenir. Dans une revue de la littérature
publiée par l’ASCO, le taux de mortalité rapporté était de 0 à 2% et le taux de
complications majeures était compris entre 6 et 9% dans la plupart des études [296].
Néanmoins, ce taux de complications est plus faible par rapport au taux de
complications après résection hépatique chirurgicale [307].
Un essai avait étudié chez 312 patients atteints de tumeurs hépatiques (principalement
des métastases d’origines colorectales) ayant subi 350 interventions (226 percutanées
et les autres peropératoires) [308].
Cinq décès ont été attribués au traitement (un pour l'insuffisance hépatique et une
perforation du côlon, trois pour une thrombose de la veine porte)
Les complications graves non mortelles ont été rapportées dans 10,6% des cas, dont :
102
Abcès du foie chez sept patients
Épanchement pleural et brûlures de la peau chez cinq patients
Hypoxémie au cours du traitement chez quatre patients
Pneumothorax chez trois patients
Hématome sous capsulaire chez deux patients
Insuffisance rénale aiguë, hémopéritoine et ensemencement du trajet de
l’aiguille chez un patient.
1.2.2.2. La cryothérapie
La cryothérapie est une technique ablative qui permet de congeler les lésions pour
laisser place à une nécrose de coagulation et une mort cellulaire tumorale.
Une température inférieure à – 38 °C est nécessaire pour détruire les tissus tumoraux.
Le refroidissement est assuré à travers des sondes de 2 à 3,5mm de diamètre par de
l’argon ou l’azote pour atteindre une température de - 180°C à proximité de la sonde,
et induire la formation d’un glaçon qui va progressivement croître en taille. Une
congélation rapide suivie d’un réchauffement lent est la combinaison la plus létale.
Il est recommandé de réaliser deux cycles successifs associant congélation et
réchauffement. Il faut environ 20 minutes pour obtenir la destruction maximale qui est
de 5 à 6 cm de diamètre avec une sonde [309].
Le taux de récidive locale varie entre 12 et 39% avec des taux de survie à 1 an, 3 ans
et 5 ans de 84%, 37% et 17% respectivement. Le taux de complications varie de 7 à
66% [310].
1.2.2.3. Microondes
Utilisées initialement comme bistouri hémostatique puis pour détruire les tumeurs,
elles détruisent les tissus par agitation ionique et production locale de chaleur, grâce
à l’insertion de fibres ou d’électrodes très fines.
La taille maximum de destruction en un seul impact est d’environ 1,2 cm après un
temps d’exposition de 30 à 60 secondes, ou de 2,6cm après 300 secondes
d’exposition [311,312].
103
L'hyperthermie par micro-ondes peut couper le foie et empêcher le saignement de ce
bord coupé en coagulant simultanément l'extrémité coupée
Bien que mieux étudiée pour le traitement des petits CHC, l'hyperthermie par micro-
ondes commence à être utilisée pour les tumeurs hépatiques métastatiques [299,300].
1.2.2.4. Le traitement intra artériel hépatique
1.2.2.4.1. Chimiothérapie intra artérielle hépatique (CIAH)
Le bénéfice de la chimiothérapie intra artérielle hépatique (CIAH) a été étudié dans
plusieurs essais, chez des patients atteints de CCR avec métastases hépatiques.
Le bénéfice reste modeste par rapport aux résultats des nouvelles thérapeutiques
systémiques comme les chimiothérapies de troisième génération (oxaliplatine et
irinotecan) et des thérapies moléculaires (bevacizumab et les anti-EGFR).
Elle reste une option thérapeutique pour les patients avec métastases hépatiques
isolées ne pouvant pas bénéficier d’une chirurgie ou ablation per cutanée ; son
indication doit être réservée aux centres d’experts après discussion en RCP.
80% de l’apport sanguin des macro-métastases hépatiques (> 0,5 cm) provient de la
circulation artérielle hépatique, tandis que les hépatocytes normaux sont alimentés
principalement par la circulation portale [313].
L’administration de la chimiothérapie dans l’artère hépatique permet une distribution
sélective du médicament dans la tumeur tout en préservant les hépatocytes normaux.
En fonction du profil de clairance et de toxicité du médicament, une augmentation
marquée de la concentration locale du médicament peut être obtenue par injection
dans l'artère hépatique [314].
Grace à cette méthode les médicaments sont rapidement métabolisés dans le foie par
un effet de premier passage et entraîne une exposition accrue au médicament et
minimise les effets secondaires systémiques.
1.2.2.4.2. Chimio-embolisation Trans- Artérielle (TACE)
La chimio-embolisation transartérielle (TACE), a été étudiée chez des patients
présentant des métastases hépatiques du CCR.
104
Une expérience limitée suggère que l’embolisation artérielle hépatique et TACE
peuvent stabiliser la maladie chez 40 à 60% des patients traités, cependant aucune
différence statistiquement significative de la survie n’a été démontré en comparaison
avec la chimiothérapie systémique (médiane de survie 7 mois vs 7.9 mois) [315,316].
La plupart des études rapportées ne possèdent pas de groupe témoin et les résultats
des deux essais contrôlés randomisés sont contradictoires [317].
1.2.2.4.3. La radioembolisation
La radioembolisation est une autre alternative thérapeutique basée sur la destruction
locale et sélective des tissus métastatiques, le traitement se fait par une injection intra-
artérielle hépatique de microsphères de verre ou de résine marquées à l’yttrium 90
(90Y). Ces microsphères produiront une irradiation locale avec une pénétration
moyenne dans les tissus de 2,5 mm avec un maximum de 1cm ; la dose délivrée à la
tumeur est au-delà de 120 Gy [318].
Cette technique de radiothérapie interne et sélective appelée SIRT (selective internal
radiotherapy) a été validée sur la base des résultats d’un essai randomisé contrôlé sur
74 patients avec métastases hépatiques isolées d’un CCR ; les résultats étaient en
faveur du bras SIRT vs 5 FU [319].
La radioembolisation est recommandée dans les guidelines de l’ESMO pour les
patients atteints de maladie hépatique limitée [320].
L’association du SIRT avec une chimiothérapie systémique n’est pas recommandée
(Grade 1A) [321,322].
Les résultats des essais randomisés de cette approche n’ont pas démontré
d’amélioration de la survie et une augmentation des effets indésirables dans le bras
combinaison [323].
1.2.3. Chirurgie des autres sites métastatiques
1.2.3.1. Chirurgie des métastases pulmonaires
La chirurgie des métastases pulmonaires des CCR reste une option à discuter en RCP,
elle permet d’améliorer la survie des patients après une sélection selon des critères
définis par des sociétés savantes (ESMO et NCCN).
105
La principale condition est l’exérèse complète de toutes les métastases, soit par
métastasectomie de type wedge ou lobectomie.
La thoracotomie est supérieure car elle permet d’explorer l’ensemble du parenchyme
pulmonaire. La chimiothérapie péri-opératoire est indiquée comme pour les
métastases hépatiques [324].
1.2.3.2. Chirurgie des métastases ovariennes isolées
Les métastases ovariennes isolées synchrones ou métachrone surviennent chez
environ 3 à 8% des femmes atteintes d'un cancer du Colon [325]. Elles sont de
mauvais pronostic en particulier si elles sont synchrones et bilatérales.
La résection complète de métastases ovariennes isolées peut améliorer la survie, une
ovariectomie bilatérale doit être réalisée en raison d'un bénéfice en termes de survie
[326].
1.2.3.3. Chirurgie de la carcinose péritonéale isolée
La carcinose est présente chez 35% des patients atteints d'un cancer du côlon
métastatique [327,328]. Le choix du traitement est discuté en réunion de concertation
multidisciplinaire.
Les options thérapeutiques incluent la chimiothérapie systémique et la chirurgie cyto-
réductrice première suivie d’une chimiothérapie intra péritonéale avec ou sans
hyperthermie qui permettrait d’obtenir une survie à 5 ans de 48,5 % et une survie
médiane de 60,1 mois. Cependant cette procédure n’est pas recommandée vu le faible
gain en survie et la morbidité importante en dehors des centres d’experts [329].
Une bonne sélection des patients permettrait de réduire le risque de mortalité et de
morbidité postopératoire respectivement de 0 à 9 % et de 12 à 68 %.
La principale limite pour obtenir une résection R0 par la cytoréduction suivie de CHIP
est la carcinose diffuse dans la cavité abdominale et pelvienne.
L’index péritonéal de Sugarbaker permet de décrire l’étendue dans les différents
niveaux de l’abdomen et du pelvis, Il est utilisé pour prédire la probabilité de réaliser
une exérèse complète qui est d’autant plus faible que le score est élevé [330].
106
Dans l’étude Prodige 7, Il n’y avait pas de différence significative de survie en faveur
de la cytoréduction suivie de CHIP [458].
1.3. Maladie métastatique non résécable
Dans le cas d'une maladie métastatique non résécable, les patients sont pris en charge
en fonction de la gravité des symptômes ou des complications par rapport au site
primitif et de l'état général du patient.
La planification de la chirurgie du site primitif reste à discuter dans le cadre d’une
réunion de concertation pluridisciplinaire. En présence de symptômes (occlusion,
perforation) un geste chirurgical est préconisé avant d’entamer un traitement par
chimiothérapie et/ou thérapie ciblée.
Aux États-Unis, plus de 2/3 des patients diagnostiqués avec un CCRm ont bénéficié
d’une résection première du primitif [331].
1.3.1. Chirurgie de la tumeur primitive
1.3.1.1. Site primitif asymptomatique
La résection de la tumeur primitive au stade de métastases non résécable reste
discutable, Compte tenu du risque relativement faible d'hémorragie (3%) ou
d'obstruction / perforation (7 à 14%) et des taux relativement élevés de morbidité péri
opératoire. Les résultats des études sont controversés et manquent de puissance
statistique (études rétrospectives) mais suggèrent un bénéfice en survie globale en
faveur de la résection de la tumeur primitive [332-335].
Les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
suggèrent de ne réséquer le site primitif qu’en cas de risque imminent de complications
importantes [336].
Les résultats d‘une étude de registre et d‘une méta-analyse suggèrent un bénéfice en
termes de survie globale en cas de résection de la tumeur primitive [337,338].
1.3.1.2. Site primitif symptomatique
Chez les patients atteints d'une maladie métastatique non résécable avancée et
présentant des symptômes sur le site primitif (obstruction ou saignement), une
chirurgie conservatrice est une option.
107
Différentes méthodes de chirurgie palliative peuvent être proposées
Résection du cancer et anastomose
Colostomie terminale
Procédures de dérivation
En cas de contre-indication à une chirurgie, les procédures non chirurgicales comme
les stents sont préférées.
1.3.2. Conversion des métastases hépatiques
Environ 80% des patients atteints d'un CCRm ne sont pas candidats à la résection au
moment du diagnostic [339]. Les options de traitement initiales comprennent la
chimiothérapie et / ou les thérapies locorégionales telles que l'ablation.
Le terme "thérapie de conversion" a été proposé pour désigner l'utilisation de la
chimiothérapie d'induction associé le plus souvent à une thérapie ciblée, en fonction
du statut mutationnel RAS et BRAF [340]. Il a été rapporté qu'entre 12 et 33% des
patients atteints de métastases hépatiques « initialement non résécables »
présentaient une réponse objective suffisante au traitement de conversion pour
permettre une résection complète ultérieure (R0) [341-348].
Pour les patients présentant une maladie difficilement résécable ou un pourcentage
de foie restant après résection insuffisant, une approche combinée d'ablation/
résection peut être utilisée pour le traitement de la métastase hépatiques du CCR
Dans une étude multicentrique de 288 patients ayant subi une ablation associée à
une résection des métastases hépatiques, la survie globale à cinq ans était de 37%,
et la survie sans récidive locale à partir de lésions ayant subi une ablation était de
78%. La mortalité postopératoire était de 1% et le taux de complications global de
35% [349].
Une autre étude a comparé l'ablation et la résection combinées à une hépatectomie
en deux temps pour les métastases hépatiques bi lobaires, La stratégie combinée
d'ablation / résection a permis d'obtenir une meilleure survie globale médiane (46
mois contre 36 mois) [350].
108
1.3.3. Approche chirurgicale
La décision du traitement de la tumeur primitive colorectale et des métastases
hépatiques synchrones est souvent multidisciplinaire et multimodale, impliquant
chimiothérapie, thérapie ciblée, chirurgie et thérapie locorégionale. Le moment et la
séquence de la résection chirurgicale restent controversés, mais dépendent
principalement de la gravité des symptômes et de la morbidité
Les patients présentant des symptômes du CCR primitif, tels qu'un saignement, une
obstruction ou une perforation, doivent d'abord subir une résection de la tumeur
primitive colorectale. La chirurgie hépatique première peut retarder la résection du site
primitif et augmenter le risque de développer des complications. Des études ont
montré que les taux de saignements, d'obstruction et de perforation atteignaient 20%
[351,352].
Les patients asymptomatiques du site primitif peuvent subir une résection simultanée
ou en plusieurs étapes, en fonction de l'étendue de leur atteinte hépatique
En cas de métastases hépatiques limitées les patients peuvent subir une résection
simultanée du site primitif et des métastases.
En cas de métastases hépatiques bi lobaires, les patients peuvent bénéficier de
l’approche classique en deux temps (site primitif d’abord). La résection complète
des métastases nécessite souvent une résection anatomique combinée à plusieurs
hépatectomies partielles.
Avec l'approche classique, au moment de la résection de la tumeur primitive,
certaines métastases hépatiques sont réséquées par des hépatectomies partielles,
laissant des tumeurs sur une partie du foie et pouvant être traitée avec une future
résection anatomique. Le patient subit ensuite une embolisation de la veine porte
du côté des tumeurs restantes. Après une hypertrophie adéquate du futur foie
restant, une résection anatomique des métastases restantes peut être réalisée lors
d’un deuxième temps (figure 37).
109
Figure 37 a. Approche chirurgicale des métastases hépatiques d’un CCR.
(A) Exemple de métastases hépatiques bi lobaires étendues d’un CCR, avec deux lésions dans le lobe
gauche (orange) et cinq lésions dans le lobe droit (vert). Le plan opératoire consiste finalement à
pratiquer une hépatectomie droite, mais le foie restant semble inadéquat.
(B, C) Le futur reste de foie est nettoyé avec des hépatectomies partielles des deux lésions de gauche
(cercles en pointillés).
(D, E) La veine porte droite est embolisée pour augmenter le reste du foie gauche.
(F) Après une augmentation adéquate du reste du foie, une résection anatomique du lobe droit peut
être réalisée.
Uptodate 2019 : Graphique 116621 version 1.0
Figure 37 b. technique ALLPS
110
1.3.4. Stratégie Reverse
L'approche chirurgicale du foie en premier ou stratégie inverse ou reverse est une
option intéressante pour la gestion des métastases hépatiques des CCR.
Pour ne pas compromettre la résécabilité, la chirurgie hépatique doit précéder la
résection de la tumeur primitive colorectale [353]. Certains patients traités par
chimiothérapie néo adjuvante peuvent bénéficier d'une approche hépatique en deux
temps.
Dans un exemple, les patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé
(tumeur T4 et /ou atteinte ganglionnaire étendue) peuvent bénéficier de l'intensification
du traitement préopératoire par chimiothérapie d'induction suivie d'une chimio
radiothérapie au lieu d'une chimiothérapie seule. Si ces patients présentent des
métastases hépatiques synchrones, potentiellement résécables, ils seraient candidats
à une approche de résection inverse (première sur le foie).
Après quatre mois de chimiothérapie d'induction, la résection hépatique a
généralement lieu en premier ; suivie deux à quatre mois après par la résection du
primitif et ensuite deux mois supplémentaires de chimiothérapie et de chimio
radiothérapie pour renforcer le contrôle local (minimiser le risque de marge positive).
Le fait de retarder la résection hépatique jusqu'à la réalisation d'une résection
simultanée (entre six et huit mois) peut aggraver les modifications hépatiques induites
par la chimiothérapie et augmenter le risque d'insuffisance hépatique postopératoire.
1.3.5. Technique ALPS
La principale cause de non résécabilité des métastases hépatiques est liée à un
volume insuffisant du futur foie restant, l’embolisation/ligature portale et les résections
hépatiques en 2 temps n’ont pas permis d’augmenter les taux de résection à cause
d’une hypertrophie compensatrice insuffisante et un risque de progression tumorale
avant la résection (2-3 mois). La technique d’hépatectomie en 2 temps rapprochés «
ALPPS » (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy)
comporte une parenchymotomie hépatique complète séparant le futur foie restant du
foie à réséquer, permettant d’augmenter le taux d’hypertrophie (figure 37b).
La sélection des patients a permis de réduire le taux de mortalité (< à 5 % chez les
patients de moins de 60 ans opérés de métastases colorectales).
111
2. Traitements médicamenteux
2.1. Introduction
Le 5 fluorouracile (FU) était pendant longtemps le seul agent actif dans le traitement
du CCR métastatique, la survie globale dans les essais de phase III était d'environ de
11 à 12 mois [354].
Le développement du traitement du cancer colorectal métastatique ces 15 dernières
années, a permis d’améliorer le taux de survie à 5 ans qui dépasse les 20% avec une
chimiothérapie exclusive, et une durée de survie moyenne de 3 ans.
Ces améliorations résultent principalement de l’utilisation des différentes
combinaisons de chimiothérapie cytotoxique comme l’oxaliplatine et l’Irinotécan, avec
ou sans agents biologiques comme les agents ciblant l'angiogenèse et le récepteur du
facteur de croissance épidermique (EGFR).
Les protocoles associant l’Irinotécan ou l’oxaliplatine, ont démontré une efficacité en
réponses objectives et en survie dans le traitement des cancers colorectaux
métastatiques [355,356].
Il existe actuellement neuf classes de médicaments à activité anti tumorale dans les
CCRm :
Les fluoropyrimidines (y compris le fluorouracile [FU], généralement administré par
voie intraveineuse avec de la leucovorine [LV] et des médicaments par voie orale
comme la capécitabine, S-1 et Tégafur uracile (UFT).
Irinotécan.
oxaliplatine.
Le cetuximab et le panitumumab, deux anticorps monoclonaux ou monoclonal anti
body (MAb) dirigés contre le récepteur du facteur de croissance épidermique
(EGFR).
Le bevacizumab, un MAb ciblant le facteur de croissance de l'endothélium
vasculaire (VEGF), et le ramucirumab, un MAb recombinant qui se lie au récepteur
2 du VEGF (VEGFR-2), bloquant l'activation du récepteur.
L’Aflibercept, une protéine de fusion recombinante composée de parties de liaison
du VEGF provenant du récepteur VEGF humain 1 (VEGFR-1) et de VEGFR-2
fusionnées à la partie Fc de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1), fonctionne
112
comme un récepteur leurre empêchant la pénétration intravasculaire. et le VEGF-
A, le VEGF-B et le facteur de croissance du placenta (PlGF) extravasculaires de la
liaison à leurs récepteurs.
Le Régorafénib, un inhibiteur des tyrosines kinases angiogéniques, actifs par voie
orale.
La Trifluridine-Tipiracil (TAS-102), un agent cytotoxique oral constitué de la
trifluridine, un analogue nucléotidique (un anti métabolite cytotoxique qui inhibe la
thymidylate synthase et, après modification dans les cellules tumorales, est
incorporée à l'ADN, provoquant des ruptures de brin) et Tipiracil, un inhibiteur
puissant de la thymidine phosphorylase, qui inhibe le métabolisme de la trifluridine
et possède également des propriétés anti-angiogéniques.
Une immunothérapie avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire qui cible
le récepteur de mort programmé 1 (PD-1 : Nivolumab, Pembrolizumab) peut être
bénéfique en cas d'instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou de déficience de
réparation de mismatch (dMMR) après une chimiothérapie conventionnelle.
2.2. La chimiothérapie
2.2.1. Le 5 Fluorouracile (5 FU)
Est un anti métabolite analogue des pyrimidines. Synthétisé en 1957. Il résulte de la
substitution d’un hydrogène en position 5 par un fluor ; il interfère avec la synthèse des
acides nucléiques et ralentit la croissance tumorale. Représente actuellement le
médicament de référence de sa classe [357].
Figure 37c. Structure chimique du 5 FU.
113
2.2.1.1. Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du 5-FU n‘est pas linéaire.
variabilité interindividuelle s’élevant jusqu’à un facteur 6
Il existe un effet- dose dépendant du 5- FU.
Toxicité cumulative, justifiant des précautions en cas d’intensification.
2.2.1.2. Mécanisme d’action
Le 5FU doit subir un métabolisme d’activation pour être toxique vis à vis des
cellules tumorales. Après son administration, il est intégré à deux voies
métaboliques : la première est la voie anabolique qui le transforme en nucléotides
dans les cellules en prolifération active; la seconde est la voie catabolique,
représentée par l’inactivation et l’élimination. Elle inactive plus de 80% de la dose
administrée.
La forme active ou le 5-fluorodésoxy-uridine 5'-monophosphate (FdUMP) entre en
compétition avec le dUMP, substrat naturel de la thymidylate synthétase (TS) et
l‘inhibition de la TS déclenche la synthèse de la thymidine triphosphate (dTTP),
nucléotide constituant de I’ADN [358,359].
Le 5-FU est associé à l'acide folinique (AF) pour potentialiser l’effet thérapeutique
en renforçant l'inhibition de la TS. Le schéma d’administration en continu semble
la meilleure modalité [360].
Le catabolisme du 5 FU est assuré au niveau hépatique, principalement par la di-
hydro-pyrimidine déshydrogénase (DPD) [361].
Un déficit génétique en DPD (transmission autosomique dominante) entraine un
défaut de catabolisme du 5FU et une accumulation de ses métabolites actifs avec
un sur risque d’effets indésirables majeurs [362].
Le dépistage de ce déficit n’est pas recommandé en pratique courante [363].
Des concentrations élevées de DPD dégradent plus vite le 5FU entrainant des
résistantes ; par contre la résistance acquise est souvent causée par une
amplification du gène codant pour la thymidylate synthétase (TS).
L’élimination du 5-FU est principalement hépatique, par voie métabolique,
secondairement urinaire sous forme inchangée ne dépassant pas les 15% de la
dose administrée [364].
114
2.2.1.3. Événements indésirables
Les effets indésirables sont liés à :
La dose administrée
Le schéma d‘administration (bolus versus en continu).
Les événements indésirables hématologique (leucopénies) et digestive (mucite et
diarrhée) sont constatés avec le 5FU bolus même à des doses réduites.
L'administration continue donne surtout des toxicités cutanées dont le syndrome main-
pied ; les doses acceptables sont beaucoup plus importantes que pour le bolus.
La cardio-toxicité est rare (1,2–4.3%), elle apparaît surtout à des fortes doses et
impose l‘arrêt du traitement [365].
L’incidence des événements indésirables majeurs ne dépasse pas les 5% [366].
2.2.2. Capécitabine
La capécitabine ou carbamate de la fluoropyrimidine est une pro drogue du 5-FU, la
capécitabine est activée par des réactions enzymatiques essentiellement la thymidine-
phosphorylase (ThyPase) au niveau tissulaire.
Figure 38. Structure chimique de la Capécitabine.
2.2.2.1. Pharmacocinétique
La cinétique est linéaire, non cumulative avec une large variation inter individuelle
Métabolisme hépatique par une carboxyl-estérase
Métabolisme hépatique et tissulaire par la cytidine désaminase
115
Métabolisme cellulaire (tissu tumoral) par la thymidine phosphorylase
Absorption direct par la muqueuse intestinale
L‘élimination de la capécitabine est essentiellement rénale.
2.2.2.2. Mécanisme d’action
Agit comme le 5-FU et bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide
désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide
désoxyribonucléique.
L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de
l'ARN et des protéines ; les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus
intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent
plus vite le 5-FU.
La résistance à la Capécitabine est causée par une activité insuffisante de la
thymidine phosphorylase, et/ou une activité élevée de la di-hydro-pyrimdine
déshydrogénase au niveau des cellules tumorales [367-369].
2.2.2.3. Evénements indésirables
Les événements indésirables hématologiques sont précoce mais peu sévères
dominés par l’anémie.
Sur le plan cutané c’est surtout le syndrome main pied (érythro-dysesthésie palmo-
plantaire)
Sur le plan digestif, c’est la diarrhée, les nausées, et les douleurs abdominales qui
sont les plus fréquentes.
Les événements cardiaques sont plus rares (moins de 0,1%) : cardiomyopathie,
insuffisance cardiaque, extrasystoles ventriculaires et mort subite [370-372].
Une réduction de dose de 25% est recommandée en cas d‘insuffisance rénale
modérée.
L‘insuffisance rénale sévère et l‘insuffisance hépatique sévère sont des contre-
indications [373].
116
2.2.3. Tégafur-Uracile (UFT)
L‘UFT (1-2-tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil) est une fluoropyrimidine par voie orale
synthétisé en 1967, composée d‘un précurseur du 5-FU, le Tégafur, et de l‘Uracile,
substrat naturel de la DPD [374,375].
Figure 39. Structure chimique de l’UFT.
2.2.3.1. Pharmacocinétique
Biodisponibilité par voie orale excellente.
Longue demi-vie, proche de 10 heures,
Conversion lente en 5-FU, via deux étapes enzymatiques à prédominance
hépatique
Action du cytochrome P450 CYP2A6
Absorption digestive rapide et complète
Elimination principalement respiratoire (80%), et 20% par voie rénale
2.2.3.2. Mécanisme d’action
L‘Uracile permet une inhibition compétitive de la dégradation du 5-FU par la DPD,
favorisant ainsi la voie anabolique du 5-FU, ce qui augmente la quantité de 5-FU
intracellulaire disponible.
2.2.3.3. Evénements indésirables
Les principaux événements indésirables du Tégafur sont digestifs (diarrhée, stomatite,
vomissements et troubles dyspeptiques), cutanées (alopécie, éruption cutanée,
érythrodermie, décoloration de la peau, prurit, photosensibilité, anomalies des ongles,
syndrome main pied) et hématologique (thrombopénie, neutropénie, anémie). Il est
contre-indiqué en cas d‘insuffisance hépatique sévère.
117
2.2.4. Raltitrexed
Le Raltitrexed est un anti métabolite, analogue de l‘acide folique et inhibiteur sélectif
de la thymidylate synthétase [376,377].
Figure 40. Structure chimique du Raltitrexed.
2.2.4.1. Pharmacocinétique
Inhibition directe et spécifique de la TS.
Transporté au sein des cellules par le biais d'un transporteur de l'acide
folique sous forme réduite
polyglutamatation intense par l'enzyme folyl-poly glutamate-synthétase (FPGS)
les produits actifs sont les poly glutamates (puissants inhibiteurs de la TS)
2.2.4.2. Mécanisme d’action
La polyglutamatation du Raltitrexed augmente l'activité inhibitrice exercée sur la TS et
prolonge la durée de l'inhibition de la TS dans les cellules, potentialisant ainsi l’activité
cytotoxique du médicament, et risque d’augmenter l’incidence et la sévérité des
toxicités.
2.2.4.3. Evénements indésirables
Faible toxicité cardiaque
Alternative thérapeutique en cas de contre-indication ou intolérance au 5FU
Pas de contre-indication en cas de déficit en di-hydro-pyrimidine déshydrogénase.
2.2.4.4. Indication
Flacons pour usage parentéral dosé à 2 mg.
La dose recommandée est de 3 mg/m² toutes les 3 semaines.
L’indication du Raltitrexed en situation métastatique est limitée aux patients
présentant un risque accru de toxicité ou une contre-indication au 5-FU.
118
2.2.5. Trifluridine / Tipiracil (TAS 102)
Le TAS-102 est un anti-métabolite combinant la Trifluridine qui est un analogue
nucléotidique de la thymidine et chlorhydrate de Tipiracil, un inhibiteur de la thymidine
phosphorylase. (378)
Figure 41. Structure chimique du TAS 102.
2.2.5.1. Pharmacocinétique et mécanisme d’action
La Trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase
Métabolisme intra cellulaire en un substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN)
Incorporation direct dans l’ADN
2.2.5.2. Evénements indésirables
La fréquence des événements indésirables majeurs imposant l’arrêt du traitement est
de 3,6%. Les principaux événements sont : l’anémie (12,2%), neutropénie (20,1%),
diarrhée (2,3%). L'incidence de neutropénie fébrile était de 3,8% avec le TAS-102.
2.2.6. Irinotécan
L‘Irinotécan ou CPT11 est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Une pro
drogue inactive extraite d'un arbuste asiatique, le Camptotheca acuminata.
Figure 42. Structure chimique de l’Irinotécan.
119
2.2.6.1. Pharmacocinétique et mécanisme d’action
C‘est un inhibiteur du topo isomérase I, stabilisant les complexes clivables ADN- topo
isomérase I et provoquant ainsi des coupures monobrin de l‘ADN. Ces cassures
perturbent les phénomènes de réplication de l‘ADN au niveau de la fourche de
réplication qui sont à l‘origine de la mort cellulaire [379,380].
La cinétique est tri phasique, linéaire.
L’Irinotécan est activé sous forme lactone par une carboxylestérase hépatique.
La forme active (Le SN-38) inhibe spécifiquement l'action de la topo-isomérase I.
l‘Irinotécan possède une activité anti- acétyhlcholinesthérasique.
Sa demi-vie plasmatique est de 14h.
Le cytochrome P450 intervient dans le métabolisme de l’Irinotécan.
Le SN-38 est glucurono-conjugué principalement par l‘isoforme 1A1 de l‘uridine
diphosphate glucuronosyl-transférase de type 1 (UGT1) en un composé inactif, le
SN-38G, plus facilement éliminé dans la bile et les urines
Plus de 50% de la dose d‘Irinotécan administrée par voie intraveineuse est
excrétée sous forme inchangée, dont 33% dans la bile et 22% dans les urines
Son administration est contre-indiquée en cas de bilirubine supérieure à 1,5 fois la
normale.
2.2.6.2. Effets indésirables
La toxicité de l‘Irinotécan est dose-dépendante [381].
2.2.6.2.1. Le syndrome cholinergique aigu et transitoire
La diarrhée précoce est le maitre symptôme, accompagné de flush, troubles visuels,
myosis, larmoiement, hyper salivation, nausées et vomissements, crampes
abdominales, hypersudation ou malaise.
Il survient quelques heures qui suivent la perfusion, une injection en sous-cutanée de
0,25 mg d'atropine pourrait prévenir et/ou atténuer ces symptômes [382].
2.2.6.2.2. La diarrhée retardée
Diarrhée souvent sécrétoire, plus fréquente (80%) surtout en cas d’association
avec d’autres molécules de chimiothérapie, dose dépendante mais non cumulative
120
elle est sévère dans 40% des cas. Elle apparait dès le 5èmejour, et dure en moyenne
une semaine.
Plusieurs facteurs peuvent aggravés la diarrhée : l’âge, statut de performance>2,
hyperleucocytose, antécédents de radiothérapie sur le rectum, colectomie totale,
ou de maladie inflammatoire intestinale.
Elle nécessite parfois une réhydratation et hospitalisation dans 10 % des cas, un
traitement curateur à base de Loperamide est indiqué.
2.2.6.2.3. Nausées, vomissements
L'Irinotécan est classé moyennement émétisant (13 % de grade 3-4). Une
prémédication par des antiémétiques associés à des corticoïdes est justifiée.
2.2.6.2.4. Leuco-neutropénie
L‘Irinotécan est responsable de neutropénie de grade 3/4 dans 34% des cas.
Elle est dose dépendante et non cumulative.
Un taux élevé de bilirubine pré thérapeutique (> 0,7 ou 1 mg/dl selon les études),
traduisant un défaut de glucurono-conjugaison, serait un facteur prédictif de
neutropénie sévère [383,384].
2.2.6.2.5. Bilan hépatique
L‘Irinotécan est responsable d’une augmentation des enzymes hépatiques dans
10% des cas. (385-387)
Spécifiquement des lésions de stéatose et de stéato-hépatite (CASH
chemotherapy associated steatohepatitis) sont associées à l’administration
prolongée de protocole contenant de l’Irinotécan.
Ces lésions peuvent influencer les suites post opératoire, et augmenter la
mortalité (14,7% vs 1,6%, p=0,001).
2.2.6.2.6. Autres Toxicités : anémie, thrombopénie, alopécie,
asthénie.
121
2.2.7. Oxaliplatine
L’oxaliplatine est un dérivé de platine de troisième génération
(transdiaminocyclohexane) agissant par formation d’adduits de platine bi fonctionnels
sur l’ADN. Les phénomènes de résistance ne sont pas croisés entre oxaliplatine et
Cisplatine ou Carboplatine.
Figure 43. Structure chimique de l’oxaliplatine.
2.2.7.1. Mécanisme d’action et pharmacocinétique
L‘Oxaliplatine est un agent alkylant, son mécanisme d'action est similaire à celui
du Cisplatine, il interagit principalement au niveau de l‘ADN, induisant des lésions
primaires (adduits mono ou bifonctionnels)
La liaison s‘établit à la position N7 de deux guanines adjacentes (G-G), d‘une
adénine et d‘une guanine adjacente (A-G) ou de guanines séparées par un
nucléotide (G-N-G), empêchant ainsi la réplication et la transcription de l‘ADN.
La pharmacocinétique de l’oxaliplatine et proche de celle du Cisplatine, mais diffère
par une forte concentration dans les érythrocytes cumulatifs.
Liaison aux protéines plasmatiques 80 à 85%, fixation érythrocytaire 37%.
Elimination urinaire (50% en 48 h) [388].
2.2.7.2. Effets indésirables
La principale toxicité dose-limitante de l‘Oxaliplatine est neurologique.
2.2.7.2.1. La neuropathie aigue
Elle est transitoire, généralement sensitive, et fréquente (jusqu’à 98% des patients)
[389-393]. Elle est marquée par des paresthésies ou dysesthésies déclenchées ou
122
aggravées par l‘exposition au froid, habituellement distales mais parfois de la
région péribuccale et laryngo-pharyngée pouvant s‘accompagner de contractures.
L‘évolution est très lente et cumulative, (en moyenne après 6 mois de traitement
ou après une dose cumulée de 780-850 mg/m2).
L’impact sur de la qualité de vie des patients nécessite une adaptation des doses
surtout en présence de facteurs de risques.
Les signes neurologiques peuvent persister longtemps après arrêt du traitement.
Les mesures préventives ne sont pas efficaces pour diminuer l’incidence de la
neuropathie (perfusions de gluconate de calcium ou de sulfate de magnésium).
2.2.7.2.2. Le syndrome d‘obstruction sinusoïdal (SOS)
Le SOS a une traduction macroscopique caractéristique dite de foie bleuté ou Blue
liver. Macroscopiquement, il se traduit par une congestion et une dilatation des
sinusoïdes hépatiques, une interruption de la membrane sinusoïdale et un dépôt de
collagène dans les espaces péri-sinusoïdaux. C’est le nombre de cycles d‘Oxaliplatine
(≥ 6 cycles) plutôt que la dose cumulée, qui semble être corrélé à la survenue de SOS.
(394-396)
2.2.7.2.3. Autres Toxicité
Thrombopénie, neutropénie, nausées, vomissements, mucite, diarrhées.
2.3. Thérapies ciblées
Plusieurs cibles thérapeutiques ont été identifiées, grâce au développement de la
recherche sur les mécanismes de la cancérogénèse. Chaque voie de signalisation a
fait l’objet d’essais thérapeutiques dans le but est de proposer une stratégie
personnalisée en fonction de l’anomalie ou de la spécificité sur le plan moléculaire.
Deux grandes voies ont été étudiées dans le CCR. Elles représentent actuellement les
meilleures cibles thérapeutiques
La voie de l‘angiogénèse : les anti-angiogéniques
La voie de l’EGFR : les inhibiteurs de l‘Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR).
Le mécanisme d’action de ces thérapies ciblées est d’interférer et intercepter le
message mutagène depuis la membrane cytoplasmique jusqu’au noyau. Il en résulte
123
le blocage de La transduction de signaux impliqués dans la prolifération, la
différenciation, la néo angiogenèse et le potentiel métastatique des cellules tumorales
(Figure 45).
Figure 44. Mécanisme d’action des anti-angiogéniques Généralement, Ces signaux naissent de l’interaction spécifique entre un ligand (hormones, cytokines ou
facteurs de croissances) et un récepteur tyrosine-kinase cellulaire [397,398].
Il existe deux classes de thérapies ciblées : les anticorps monoclonaux et les
inhibiteurs pharmacologiques du site tyrosine-kinase intracellulaire
2.3.1. Anticorps monoclonal anti-VEGF : Bevacizumab
Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (93% humain et
7% murin) de type immunoglobuline G1, produit par la technologie de l‘ADN
recombinant dans les cellules ovariennes de hamster chinois ; il est dirigé contre le
VEGF.
Le bevacizumab agit sur une étape essentielle de la croissance tumorale (néo-
angiogénèse). Il bloque la formation et la croissance des nouveaux vaisseaux, la
densité vasculaire tumorale est réduite.
124
Le bénéfice en survie du bevacizumab en première ligne a été prouvé chez les patients
atteints de CCRm, avec une augmentation de la survie de 30% [399].
Figure 45. Structure moléculaire du Bevacizumab.
2.3.1.1. Pharmacocinétique et mécanisme d’action
Le métabolisme et l‘élimination du bevacizumab sont similaires à ceux de l‘IgG
endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l‘ensemble du corps.
La demi-vie d’élimination de référence est de 18 jours pour les femmes et de 20 jours
pour les hommes. Le bevacizumab se lie avec une spécificité et une affinité élevée au
VEGF-A. Il bloque ainsi la liaison du VEGF à ses récepteurs VEGFR-1 (FLT-1) et
VEGFR-2 (KDR) situés sur la surface des cellules endothéliales. Par son action, Il
inhibe la croissance des nouveaux vaisseaux et réduit la densité vasculaire tumorale.
Il entraine également une normalisation de la vascularisation anarchique, permettant
ainsi d‘accroître la diffusion de la chimiothérapie au sein de la tumeur.
2.3.1.2. Présentation et mode d’administration
Flacons pour perfusion de 4 ml (100 mg) et 16 ml (400 mg).
La dilution se fait exclusivement dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%
pour perfusion intraveineuse. La durée de perfusion initiale est de 90 minutes puis
60 minutes pour la perfusion suivante, et de 30 minutes en l’absence d’effets
indésirables lors de la perfusion.
Dans le CCRm, il est administré à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les
2 semaines ou 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à
un protocole de chimiothérapie conventionnelle.
Une maintenance du bevacizumab est recommandée en cas de stabilité, jusqu'à
progression de la maladie métastatique et en absence d’effets indésirables graves.
125
2.3.1.3. Les événements indésirables [400]
2.3.1.3.1. L’hypertension artérielle (HTA)
L‘HTA est un événement indésirable fréquent (15–30%), le bevacizumab doit être
arrêté définitivement en cas d’hypertension artérielle non contrôlé efficacement par un
traitement antihypertenseur, en cas de crise hypertensive ou d’encéphalopathie
hypertensive. Un traitement antihypertenseur en monothérapie est recommandé en
cas d’HTA persistante sous bevacizumab sans nécessité d‘interrompre le traitement.
2.3.1.3.2. La protéinurie
La protéinurie est fréquente (20 à 65% tous grades), les grades 3 sont plus rares (0 à
3%) avec un effet dose- dépendant. La surveillance est régulière par bandelette
urinaire, avant et après chaque cure. Une protéinurie des 24 heures est réalisée si
positivité par bandelettes. En cas de protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) le
bevacizumab devra être arrêté définitivement.
2.3.1.3.3. Les accidents thromboemboliques artériels
Rares mais potentiellement graves. L’association du bevacizumab avec un protocole
de chimiothérapie multiplie le risque par deux. Les évènements thromboemboliques
artériels, incluent les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les accidents
ischémiques transitoires (AIT) et les infarctus du myocarde (IM). Les antécédents
thromboemboliques chez les patients surtout si âgés de plus de 65 ans, ont un risque
majoré d’évènement thromboembolique artériel pendant le traitement. La survenue
d’un accident thromboembolique impose l’arrêt définitif du traitement.
2.3.1.3.4. Les accidents thromboemboliques veineux
Les patients recevant le bevacizumab sont exposés au risque d’un évènement
thromboembolique veineux, le bevacizumab doit être arrêté chez les patients
présentant une embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital (Grade 4). Les
patients avec un Grade ≤ 3 doivent être étroitement surveillés.
126
2.3.1.3.5. Les complications hémorragiques
L’hémorragie est un événement indésirable rare et de grade minime (1 et 2%)
L’épistaxis est plus fréquente (jusqu‘à 50%), mais sans gravité.
Il est recommandé d‘arrêter le bevacizumab 4 à 6 semaines avant toute chirurgie. La
survenue d’une hémorragie de grade 3 ou 4 ou d’une hémorragie cérébrale au cours
du traitement impose l’arrêt définitif du traitement par bevacizumab.
2.3.1.3.6. Les perforations digestives
Evénement rare (1%), imposant l’arrêt définitif du bevacizumab. Le risque est
augmenté en cas de maladie inflammatoire chronique du colon, d‘ulcère gastrique, de
chirurgie récente ou de carcinose péritonéale
2.3.1.3.7. Fistules et les troubles de la cicatrisation
Les fistules de grade 4 et les fistules trachéo-oesophagienne imposent l’arrêt définitif
du bevacizumab. En cas de retard de cicatrisation ou de lâchage de sutures, le
traitement doit être interrompu.
2.3.1.3.8. Les réactions d'hypersensibilité
Observées surtout lors des premières perfusions de bevacizumab. Peuvent être
associées à des symptômes allergiques le plus souvent minimes à modérés à type de
flush, prurit, hypertension artérielle, bronchospasme, douleur thoracique et sueurs. En
cas de réaction, la perfusion doit être arrêtée et un traitement approprié doit être
instauré. Une prémédication systématique n’est pas justifiée.
2.3.1.3.9. Autres événements
Plus rares : la leuco-encéphalopathie postérieure réversible, la perforation de la
cloison nasale et l‘infarctus splénique.
127
2.3.2. Aflibercept
L'Aflibercept (VEGF Trap) est une protéine de fusion recombinante composée de
parties de liaison au VEGF provenant de domaines clés des récepteurs 1 et 2 du VEGF
humain fusionnés à la partie Fc de l'immunoglobuline humaine G1 [401].
Figure 46. Structure moléculaire de l’Aflibercept
Il fonctionne comme un récepteur leurre qui empêche les VEGF-A, VEGF-B et PlGF
(facteur de croissance du placenta) intra vasculaires et extravasculaires de se lier à
leurs récepteurs. Dans les systèmes acellulaires, cette molécule se lie avec une plus
grande affinité pour le VEGF-A que le bevacizumab.
Aflibercept est recommandé en association avec FOLFIRI pour le traitement des
patients atteints de CCRm résistant ou ayant progressé après un traitement contenant
de l'oxaliplatine.
Dans l’essai VELOUR, 1226 patients atteints de CCRm ayant progressé au cours des
six mois suivant l’administration d’une chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine, avec
ou sans bevacizumab, ont été randomisés pour recevoir FOLFIRI plus aflibercept (4
mg / kg IV) versus FOLFIRI plus placebo, toutes les deux semaines jusqu'à
progression. L'aflibercept a été administré plus d'une heure avant FOLFIRI. La survie
globale médiane était significativement plus longue chez les patients traités avec
l'aflibercept (13,5 mois versus 12,1 mois), tout comme la survie sans progression
médiane (6,9 mois contre 4,7 mois). Les avantages du traitement étaient similaires
quelle que soit l'exposition antérieure au bevacizumab [402,403].
Des effets indésirables de grade 3 à 4 ont été rapportés chez 84% des patients traités
par aflibercept contre 63% de ceux recevant FOLFIRI seul.
128
Parmi les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquentes, on retrouve l’hypertension
artérielle (19,3% vs 1,5%), la protéinurie (7,9% vs 1,2%), les hémorragies (2,9% vs
1,7%), les événements thromboemboliques artériels (1,8% vs 0,5%) et les
événements thromboemboliques (7,9% vs 6,3%). Bien que le profil des effets
indésirables de l’aflibercept associé à FOLFIRI soit cohérent avec celui d’autres agents
ciblant le VEGF (saignements, hypertension, protéinurie, infections de la plaie,
événements thromboemboliques artériels), les taux de diarrhée de grade 3 ou 4
(19,3% contre 7,8%), de mucite (13,7%) neutropénie fébrile (5,7% contre 2,8%),
infection (12,3% contre 6,9%) et fatigue / asthénie (16,9% contre 10,6%) associées à
l’aflibercept dans cet essai étaient plus élevées que celles habituellement observées
avec le bevacizumab, de même que les taux d’arrêt du traitement par toxicité (27%
contre 12% avec FOLFIRI seul).
L’utilisation de l'aflibercept en première ligne métastatique associé à un protocole
contenant l'oxaliplatine n'augmente pas l'efficacité et est associé à une majoration des
effets indésirables. Cela a été démontré dans l’étude AFFIRM dans laquelle 236
patients atteints de CCRm ont été randomisés pour recevoir FOLFOX6 avec ou sans
aflibercept en première ligne.
L'ajout d'aflibercept à FOLFOX a été associé à des taux plus élevés de diarrhée grade
3 ou 4, de neutropénie, d'hypertension et de thrombose veineuse profonde et n'a pas
prolongé la survie sans progression médiane (8,5 mois contre 8,8 mois) [404].
Comme pour le bevacizumab, en raison du risque de retard de la cicatrisation, de la
perforation intestinale et de la formation de fistule, un délai d'au moins 28 jours doit
être respecté entre une chirurgie majeure et l'administration d'aflibercept, sauf en cas
d'urgence. Cette recommandation ne s'applique pas aux procédures mineures telles
que l'implantation d'un dispositif d'accès veineux.
129
2.3.3. Ramucirumab
Le ramucirumab est un anticorps monoclonal recombinant de la classe des IgG1 qui
se lie au récepteur VEGFR-2.
Figure 47. Structure chimique du Ramucirumab.
L'efficacité du ramucirumab en deuxième ligne des CCRm a été démontrée dans
l'essai RAISE de phase III, dans lequel 1072 patients présentant une progression
après un traitement de première intention par FOLFOX plus bevacizumab ont été
randomisés pour recevoir FOLFIRI avec ou sans ramucirumab 8 mg/ kg IV toutes les
deux semaines) jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou décès.
[405].
La survie médiane était modérément mais significativement supérieure avec le
ramucirumab (13,3 mois contre 11,7 mois), de même que la survie médiane sans
progression (5,7 mois contre 4,5 mois). Les taux de réponse objective étaient
comparables dans les deux bras. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 qui étaient
plus importants avec le ramucirumab comprenaient la neutropénie (38% vs 23%),
l'hypertension (11% vs3%) et la fatigue (12% vs à 8%).
Sur la base de ces résultats, le ramucirumab a été approuvé en avril 2015 en
association avec l'irinotécan plus FOLFIRI pour le traitement des CCRm chez les
patients dont la maladie a progressé sous bevacizumab plus FOLFOX en première
intention [406].
130
2.3.4. Anticorps monoclonaux anti EGFR (cetuximab et panitumumab)
Cetuximab et Panitumumab sont les deux anticorps monoclonaux les plus actifs dans
le CCRm, ils ciblent l’EGFR.
Figure 48. Différence de structure moléculaire entre Cetuximab et Panitumumab.
2.3.5. Panitumumab.
Le panitumumab est un anticorps entièrement humain, de type IgG2, spécifique du
domaine extracellulaire de l'EGFR.
2.3.5.1. Présentation pharmacologique
Il se présente sous forme de solution pour perfusion (5 ml et 20 ml) à la
concentration de 20mg/ml à diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%.
2.3.5.2. Posologie
La dose recommandée est de 6 mg/kg, administrée une fois toutes les deux semaines.
Il est administré par voie intraveineuse sur une durée de 60 minutes.
Compte tenu du fait que cet anticorps est humain, aucune prémédication par
antagoniste H ou par corticoïde n‘est nécessaire [407].
2.3.5.3. Les principaux effets secondaires
Les effets indésirables les plus fréquents sont d‘ordre cutané (90% des cas),
notamment le rash acnéiforme, le prurit et la sécheresse cutanée. La paronychie,
131
l‘hypomagnésémie, la fatigue et les troubles gastro-intestinaux sont également
fréquents [407].
D‘autres toxicités sont plus graves mais peu fréquentes (<1%) telles que des troubles
pulmonaires (pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire) pouvant entrainer l‘arrêt du
traitement. Les réactions d’hypersensibilité lors de la perfusion sont plus rares qu‘avec
le cetuximab.
2.3.5.4. Les principales études cliniques du panitumumab
Le panitumumab a été testé initialement en monothérapie, dans un essai
multicentrique chez 463 patients atteints de CCRm, en récidive après une
chimiothérapie à base de 5FU, oxaliplatine et irinotécan, les patients ont été
randomisés pour recevoir des soins de support avec ou sans panitumumab [408]. Le
taux de réponse objective avec le panitumumab était de 10% et dans 27% des cas les
patients avaient une maladie stable ; les patients recevant du panitumumab avaient
une survie sans progression significativement supérieur par rapport au bras soins de
support seul, 49% versus 30%.
Dans une autre étude, l'efficacité du panitumumab était limitée aux patients dont les
tumeurs étaient de type KRAS exon 2 sauvage, (réponse partielle et maladie stable
chez 17 et 34%, respectivement, contre 0 et 12% chez les patients avec une tumeur
KRAS muté). La survie globale n‘était pas différente, en raison d‘un cross-over dans
le bras placebo [409].
Selon l’essai de phase III ASPECCT, l’efficacité semble être similaire à celle obtenue
avec le cetuximab en monothérapie, et les deux médicaments pourraient être
interchangeables [410].
2.3.5.5. Panitumumab et irinotécan
L’utilisation du panitumumab a été approuvée par la Food and Drug Administration
(FDA), en association avec un protocole à base d’oxaliplatine (FOLFOX), mais de plus
en plus des études s’intéressent à l’efficacité et la sécurité en première ligne des
schémas associant le panitumumab avec des protocoles à base d’irinotécan [411].
132
2.3.5.6. Panitumumab et oxaliplatine
Les données de différentes études, démontrent l'efficacité du panitumumab en
association avec l’oxaliplatine en première, deuxième et troisième ligne chez les
patients atteints de CCRm RAS sauvage.
Par exemple, l’essai de phase III PRIME [412], l‘association FOLFOX-4 plus
panitumumab, chez des patients dont la tumeur était K-RAS sauvage, entrainait une
augmentation significative de la survie sans progression par rapport au FOLFOX-4
seul et une augmentation non significative de la survie globale (23,9 contre 19,7 mois,
HR 0,88, IC à 95% 0,73-1,06).
Grace à la sélection des patients dits « RAS super wild- type », le bénéfice sur la survie
globale, a atteint une signification statistique dans une analyse exploratoire actualisée
de l‘étude PRIME [413], avec un suivi médian de 80 semaines (HR 0,83, IC 95% 0,70-
0,98). La survie n’a pas été améliorée dans le sous-groupe de patients dont la tumeur
était KRAS muté.
Dans une analyse ultérieure des données de cet essai, 108 patients (17%) sans
mutations KRAS dans l'exon 2 présentaient d'autres mutations RAS dans les exons 3
et 4 de KRAS et dans les exons 2, 3 et 4 de NRAS [413]. Ces mutations
supplémentaires ont prédit une résistance au panitumumab et sont associées à une
survie sans progression et survie globale inférieure.
2.3.5.7. Panitumumab en deuxième ligne
En deuxième ligne, une étude de phase III a comparé chez des patients K-RAS
sauvage l‘association FOLFIRI plus panitumumab au FOLFIRI seul (Tableau 3).
Les résultats montrent que l‘ajout du panitumumab a été associé à une amélioration
significative de la survie sans progression mais sans bénéfice sur la survie globale
(414).
133
Tableau 3. Résultats des principales études testant les anti-EGFR en 2e ligne
N 1e ligne
schéma RO (%) SSP SG
EPIC Sobrero (2008)
1298*
5 FU + oxaliplatine +/-Bevacizumab
Irinotécan + Cetuximab vs irino seul
16.4
4.2
4
2.6
10.7
10**
Peeters [414] (2010)
597
5 FU +/- oxaliplatine +/-Bevacizumab
FOLFIRI + Panitumumab vs FOLFIRI seul
35
10
5.9
3.9
14.5
12.5 **
PICCOLO Seymour [415] (2013)
460
5 FU +/- oxaliplatine +/-Bevacizumab
Irinotécan + Panitumumab vs irinotécan seul
34
12
10.9
10.4 **
*patients non sélectionnés sur KRAS. ** non significatif.
L‘étude de phase III PICCOLO a également confirmé le bénéfice de cet anti-EGFR en
deuxième ligne en termes de taux de RO et de SSP, mais pas en SG chez les patients
avec CCRm KRAS sauvage [415].
Récemment, Sorich et al ont réalisé une revue systématique à partir de 9 études
randomisées contrôlées de patients traités par anti-EGFR en première, deuxième ou
troisième ligne, administré seul ou associé à la chimiothérapie, comparativement à une
chimiothérapie seule ou aux soins de confort [416].
L‘adjonction des anti-EGFR à la chimiothérapie dans les différentes lignes permet de
réduire le risque de progression de 38% (IC : 95%, 0.50-0.76) et le risque de décès de
13% (IC : 95%, 0.77-0.99) chez les patients RAS sauvage.
Enfin, une étude randomisée récente comparant les deux anti-EGFR a montré une
efficacité et une toxicité équivalente [417].
134
2.3.6. Cetuximab
C‘est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 qui se lie à l‘EGFR des cellules
normales et tumorales avec une grande affinité, inhibant de manière compétitive la
liaison du ligand et induisant la dimérisation et l'internalisation des récepteurs [418].
En se fixant sur l‘EGFR, sa région Fc recrute des cellules immunes effectrices
cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l’EGFR et déclenche l‘ADCC
(antibody- dependant cell-mediated cytotoxicity).
2.3.6.1. Présentation pharmacologique
Il se présente sous forme de flacons de 100 et 500 mg.
2.3.6.2. Posologie
La dose habituellement recommandée en monothérapie ou en association à une
chimiothérapie est de 400 mg/m² en 2 heures pour la première injection, puis une dose
d‘entretien de 250 mg/m² par semaine. Le schéma approuvé est hebdomadaire, bien
que certaines données au moins confirment l'innocuité et l'efficacité d'une posologie
toutes les deux semaines. Aucun ajustement de posologie n‘est nécessaire en cas
d‘insuffisance rénale ou hépatique.
2.3.6.3. Les principaux effets secondaires
Les effets indésirables du cetuximab sont essentiellement représentés par la toxicité
cutanée du fait de l‘expression du récepteur EGF au niveau de la peau.
Le rash acnéiforme survient dans 60 à 80 % des cas, avec une incidence maximale à
la sixième semaine et peut être prévenu par administration concomitante de
tétracyclines. Sa gravité a été corrélée dans de nombreuses études à la réponse
thérapeutique [473]. Les autres manifestations cutanées décrites sont les lésions de
xérosis et de desquamation, les atteintes unguéales (péri onyxis). Les autres toxicités
sont plus rares : la diarrhée, les troubles hydro-électrolytiques par fuite rénale
(Hypomagnésémie et hypophosphatémie) et des réactions d‘hypersensibilité
(bronchospasme, urticaire, hypotension voire un choc anaphylactique) survenant lors
de l‘administration du produit. Une prémédication intraveineuse par antihistaminique
H1 et corticoïdes est recommandée [419].
135
2.3.6.4. Les principales études cliniques du Cetuximab
Dans l’essai BOND, le cetuximab a été testé en association avec l'irinotécan chez 329
patients ayant progresser sous irinotecan en première ligne et exprimant l’EGFR, le
taux de réponse objective était en faveur de l’association (22.9% vs 10.8%, p= 0.007)
[528]. Le cetuximab a été testé en monothérapie et comparé aux soins de support,
dans le cadre d'un essai randomisé mené chez 572 patients en rechute métastatique
ou ayant présenté une intolérance à tous les traitements recommandés [420]. La
survie globale médiane était significativement meilleure avec le cetuximab (6,1 mois
contre 4,6 mois), de même que les mesures de la qualité de vie.
2.3.6.5. Cetuximab en première ligne
Deux grands essais, CRYSTAL [421] et OPUS [422], publiés en 2009 ont évalué le
cetuximab en première ligne métastatique (Tableau 4).
L‘étude de phase III randomisée CRYSTAL a comparé, chez 1198 patients atteints de
CCRm non résécable surexprimant l‘EGFR, une association cetuximab plus FOLFIRI
versus FOLFIRI seul. Les résultats ont montré que la survie sans progression médiane
était légèrement mais significativement meilleure avec le cetuximab (8,9 versus 8
mois), de même que le taux de réponse globale (47 contre 39%).
Les patients ayant reçus le cetuximab plus FOLFIRI, présentaient des taux beaucoup
plus élevés de chirurgie des métastases (7% contre 3,7%) et un taux plus élevé de
résection complète (R0) à visée curative (4,8% contre 1,7%).
Aucun bénéfice en survie globale n‘a été observé initialement. En considérant tous
les patients. Cependant, dans le sous-groupe des patients KRAS sauvage, les taux de
réponse étaient significativement plus élevés (57 versus 40%), de même que la survie
globale (médiane 23,5 vs 20 mois, p = 0,0093) [423].
Dans l‘étude multicentrique randomisée de phase II (OPUS), l‘ajout du cetuximab à
une chimiothérapie par FOLFOX-4 a permis une augmentation significative de la
survie sans progression (8,3 mois versus 7,2 mois, p = 0,0064) et non significative de
la survie globale chez les patients K-RAS sauvage par rapport à la chimiothérapie
seule (médiane de 22,8 mois contre 18,5 mois, p = 0,39). Les taux de réponse pour
les patients K-RAS sauvage étaient de 61% versus 37% (p = 0,011), et de 33% versus
49% (p = 0,16) pour les patients K-RAS muté [424].
136
L’ajout du cetuximab à un schéma à base d'oxaliplatine dans l'essai OPUS a
également permis comme dans l’étude CRYSTAL, d'augmenter le taux de résection
chirurgicale R0.
A l‘inverse, les études COIN [425] et NORDIC [426], comparant une chimiothérapie
par Oxaliplatine (FOLFOX/XELOX, FLOX) plus cetuximab versus placebo, n‘ont pas
mis en évidence de différence significative en termes de SSP, de taux de réponse et
de survie globale chez les patients RAS sauvage. (Tableau 4)
Tableau 4. Principales études en première ligne CCRm avec des anti-EGFR
Etudes N
Schéma RO (%) SSP ( mois) SG (mois)
CRYSTAL Van Cutsem (2009)
599
FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
57.3
39.7
9.9
8.4
23.5
20
OPUS Bokemeyer (2011)
179
FOLFOX + Cetuximab
FOLFOX
57
34
8.3
7.2
22.8
18.5*
COIN Maugahn (2011)
1630
FOLFOX ou XELOX +
Cetux
FOLFOX
64
57
8.6
8.6*
17
17.9*
NORDIC VII Tveit (2012)
194
FLOX+ cetuximab
FLOX
46
47
7.9
8.7*
20.1
22*
PRIME Douillard (2010)
656
FOLFOX+panitumumab
FOLFOX
55
48*
9.6
8
23.9
19.7
TAILOR Qin (2018)
393 Full RAS wt
FOLFOX+ Cetuximab
FOLFOX
61
39
9.2
7.4
20.7
17.8
*non significatif
Dans l'essai TAILOR, dans lequel 393 patients atteints de CCRm RAS sauvage ont
été randomisés pour recevoir en première ligne FOLFOX 4 plus cetuximab versus
FOLFIRI seul, l'ajout de cetuximab a significativement amélioré tous les paramètres
étudiés (SSP, SG et le taux de réponse) [427].
137
L'essai CALGB 80203 testant le cetuximab en première ligne associé à FOLFIRI ou à
FOLFOX a été clôturé prématurément lorsque les données sur les bénéfices du
bevacizumab sont devenues disponibles [428].
Dans un rapport préliminaire, les taux de réponse étaient similaires avec FOLFOX et
FOLFIRI (40% contre 36%) et, dans chaque cas, ils étaient nettement améliorés avec
l’ajout du cetuximab (60% contre 44%). Les données n'étaient pas disponibles
concernant l'impact de l'ajout du cetuximab à un schéma thérapeutique sur la survie
sans progression ou sur la survie globale. Les résultats de cet essai n'ont pas encore
été publiés.
De même, dans un rapport sur CALGB 80405, FOLFOX plus cetuximab en première
ligne n'était pas inférieur à FOLFOX plus bevacizumab, et en réalité supérieur à
FOLFOX plus bevacizumab chez les patients atteints de tumeur primitive à gauche et
de type RAS sauvage.
L’utilisation d’un protocole associant cetuximab ou panitumumab avec une
chimiothérapie à base d'oxaliplatine chez les patients présentant des métastases
hépatiques d’un CCR potentiellement résécables continue à faire l'objet de débats,
avec des résultats contradictoires provenant des essais publiés
L'étude de phase II randomisée CELIM portant sur le cetuximab associé à FOLFIRI
ou à FOLFOX chez des patients présentant des métastases hépatiques du CCR
initialement non résécables a montré que le choix de la chimiothérapie n'avait pas
d'importance [429].
Par ailleurs, l'étude randomisée du nouvel essai EPOC de FOLFOX avec ou sans
cetuximab chez des patients présentant des métastases hépatiques isolées
résécables d’un CCR a suggéré un résultat inférieur [430].
Une explication possible pourrait être l'influence de la localisation de la tumeur
primitive sur le bénéfice d'un anti-EGFR chez les patients atteints de tumeurs de type
RAS / BRAF sauvage, comme suggéré par CALGB 80405 et d'autres études [431].
Toutefois, il convient de noter que dans l’essai TAILOR, le bénéfice du cetuximab n’a
pas varié en fonction du site de la tumeur primitive [427].
138
Le cetuximab a été associé au FOLFIRINOX en première ligne dans une étude de
phase II. La survie globale et la survie sans progression étaient respectivement 24,7
mois (IC 95%, 22,6 mois-non atteinte) et 9.5 mois (IC 95%, 7,6–10,4 mois). Les
toxicités les plus fréquentes étaient la diarrhée (52%), la neutropénie (38%), et
l‘asthénie (32%) [536].
2.3.7. Sélection des patients éligibles aux anti- EGFR
Il est maintenant bien établi que l’analyse de biomarqueurs est essentielle à la
sélection des patients éligibles au traitement par un inhibiteur de l’EGFR. Le cetuximab
et le Panitumumab ne sont efficaces que chez le sous-groupe de patients dont les
tumeurs présentent des oncogènes de type sauvage (NRAS, KRAS), environ 40% de
tous les CCRm. Un avis clinique provisoire publié par la Société américaine
d’oncologie clinique (ASCO) recommande à tous les patients pris en considération
pour un traitement anti-EGFR de tester leurs tumeurs afin de rechercher des mutations
dans les exons 2, 3 et 4 de KRAS et de NRAS. Les agents doivent être limités aux
personnes atteintes de tumeurs RAS de type sauvage [432].
La sélection des patients susceptibles de bénéficier des anti-EGFR est primordiale vu
le coût et le profil de toxicité. Elle est basée sur la recherche des mutations des gènes
impliqués dans la voie de signalisation de l'EGFR.
L’expression de l'EGFR sur la base de la coloration immunohistochimie (IHC) n'est
plus justifiée en raison des résultats discordants, de même, les mutations somatiques
dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR ne sont pas associées à la sensibilité au
Cetuximab [433-435].
2.3.7.1. Les mutations KRAS
Il est admis que les mutations activatrices du gène KRAS, qui entraînent une activation
constitutive de la voie RAS-RAF-ERK, entraînent une résistance au traitement anti-
EGFR [436].
Les mutations du gène KRAS sont détectées dans environ 40% des CCR m, avec une
bonne concordance entre les résultats des prélèvements entre métastases
synchrones et sites primitifs [437].
139
Le taux de discordance entre les résultats obtenus sur les tumeurs primitives et après
récidive peut être plus élevé (20%) [mais la confirmation de ces résultats est
recommandée avant de procédé à une nouvelle biopsie des métastases pour l'analyse
de la mutation RAS [438].
Le panitumumab et le cetuximab ont été initialement approuvés uniquement pour les
patients sans mutations détectables de KRAS [439]. Dans le CCR m, les mutations de
KRAS sont localisées dans l'exon 2 (codons 12, 13). Cependant, certaines mutations
en particulier la mutation G13D, ne confèrent pas obligatoirement une résistance aux
anti-EGFR, les données et les conclusions de deux méta-analyses sur ce sujet, sont
contradictoires [440].
2.3.7.2. Mutation full RAS
Le faible taux de réponse aux anti-EGFR (<40%), pour les patients avec un CCRm et
KRAS sauvage dans l'exon 2 pourrait s’expliquer par la présence d’autres mutations
moins fréquentes, dans d’autres gènes (NRAS) et en dehors de l’exon 2.
Les patients ne présentant aucune mutation des gènes KRAS NRAS (full RAS
sauvage) ont une meilleure sensibilité à un anti-EGFR.
Par exemple, dans l’étude PRIME, le panitumumab en combinaison avec un doublet
de chimiothérapie a été évalué chez les patients porteurs d’un cancer colorectal
métastatique, 1183 patients ont été randomisés en deux bras FOLFOX avec ou sans
Panitumumab, 108 patients (17%) présentaient d'autres mutations dans les exons 3
et 4 de KRAS et dans les exons 2, 3 et 4 de NRAS [441].
Ces mutations supplémentaires étaient prédictives de non réponse au Panitumumab
et une survie sans progression inférieure chez les patients ayant reçus le
Panitumumab plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.
En 2015, l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) avait recommandé pour
tous les patients candidats à un traitement par anti-EGFR, la recherche des mutations
à la fois dans l’exon 2 de KRAS et de NRAS (codons 12 et 13). , exon 3 (codons 59 et
61) et exon 4 (codons 117 et 146) [149].
140
Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommande également un test
complet des mutations des exons 2, 3 et 4 du KRAS et du NRAS pour les patients
candidats à un anti-EGFR [442].
Le niveau de preuve indique que le traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR
doit être limité aux patients dont les tumeurs sont dépourvues de mutations après un
test full RAS.
En juillet 2017, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le
PRAXIS Extended RAS Panel, un test de séquençage de nouvelle génération destiné
à détecter la présence de 56 mutations spécifiques dans les exons KRAS 2, 3 et 4 et
NRAS 2, 3, et 4 dans le tissu tumoral de patients atteints de CCR m [443].
La recherche des mutations RAS et BRAF se fait à partir du tissu tumoral, mais aussi
à partir du sang contenant l'ADN tumoral circulant (ADN ct).
La concordance globale entre le statut mutationnel RAS de la tumeur et celui du
plasma est de 82 à 93%.
Une méta-analyse de 21 études évaluant l’efficacité de l’ADN ct dans la détection des
mutations RAS a conclu que les taux de sensibilité et de spécificité étaient
respectivement de 67 %(IC à 95% 55-78) et de 96 % (IC à 95% 95-98) [444].
2.3.7.3. Autres bio marqueurs
La résistance aux anti-EGFR chez des patients atteints de CCR m RAS
sauvage, pourrait s’expliquer par des mutations dans d’autres gènes tels que :
BRAF, PIK3CA, TP53, u PTEN, (IGF1).
Une faible fraction de cellules marquant l'EGFR par IHC.
Expression de certains micro-ARN.
Surexpression des ligands EGFR épiréguline et amphiréguline.
Hétérogénéité de la fraction de cellules néoplasiques qui hébergent des
mutations RAS spécifiques au sein d'une seule tumeur peut également influer
sur la réponse aux agents ciblés sur l'EGFR.
Tous ces bios marqueurs supplémentaires et le concept d'évaluation quantitative des
mutations responsables de résistance nécessitent une validation supplémentaire
avant d'être intégrés à la pratique clinique [445].
141
Probablement, une analyse complète des biomarqueurs sera nécessaire pour
identifier le sous-groupe de patients atteints de CCRm qui bénéficieront réellement
d'un traitement par un agent anti-EGFR.
2.3.7.4. Le statut de mutation BRAF
Le gène BRAF est un composant de la voie de signalisation RAS-RAF-MAPK. Les
mutations activatrices de BRAF(V600e), représentent 5 à 10% des CCRm. Elles sont
associées à un mauvais pronostic. [446]
De plus, les mutations de BRAF V600e semblent également avoir une valeur prédictive
de non réponse aux anti-EGFR chez les patients avec une tumeur RAS sauvage. Au
moins deux méta-analyses ont abordé l'efficacité des traitements à base d'anticorps
anti-EGFR chez des patients atteints de tumeurs RAS sauvage /BRAF V600e mutés
Une analyse de 10 essais randomisés avait comparé des protocoles associant des
chimiothérapies plus anti-EGFR vs chimiothérapies seuls chez des patients atteints de
tumeurs RAS de type sauvage / BRAF V600e muté ; six études ont été conduites en
première ligne.
L’ajout d'un anticorps monoclonal anti-EGFR n'a pas amélioré significativement la
survie sans progression (SSR ; ratio de risque [HR] 0,88, IC 95% 0,67- 1,14), la survie
globale (HR 0,91, 965% IC 0,62-1,34) ou le taux de réponse objectif (risque relatif [RR]
1,31, IC 95% 0,83-2,08). La deuxième analyse comprenait huit essais randomisés,
dont quatre menés en première ligne, trois en deuxième ligne et une chez des patients
en progression.
Parmi les patients atteints de CCRm RAS sauvage / BRAF V600E muté, il n'y avait
aucun bénéfice significatif en termes de survie globale pour l'ajout d'un anticorps
monoclonal anti-EGFR (HR 0,97, IC 95% 0,67-1,41). En revanche, la survie globale
était significativement plus élevée chez les patients atteints de tumeurs de type RAS
et BRAF sauvage (HR 0,81 ; IC à 95% 0,7-0,95) [447].
The American Joint Committee on Cancer (AJCC) dans sa version révisée en 2017, a
estimé qu'il existait des preuves de niveau I en faveur du manque d'effet thérapeutique
des anticorps anti-EGFR chez les patients atteints de tumeurs BRAF V600e mutée
[448].
142
Les recommandations du NCCN 2019 et de l'ESMO (European Society for Medical
Oncology) suggèrent de ne pas utiliser le cetuximab ni le panitumumab pour les
patients atteints d'un CCRm BRAF V600e muté [442,449].
La résistance aux anti-EGFR pourrait être contournée chez les patients RAS
sauvage et BRAF muté par l’ajout d’un inhibiteur de BRAF.
Les recommandations de la NCCN dans ses mises à jour en 2019 soutiennent
l'utilisation d'un agent anti-EGFR en combinaison avec l'une des trois options
suivantes pour ces patients [450].
Vemurafenib plus Irinotécan
Une association de Dabrafenib (inhibiteur de BRAF) et de Trametinib (inhibiteur
de MEK)
Une combinaison d'Encorafénib (inhibiteur de BRAF) et de Binimétinib (inhibiteur
de MEK)
Les mutations de BRAF qui se produisent en dehors du codon 600, sont moins
connues et elles représentent environ un cinquième de toutes les mutations de BRAF
dans CCRm. Les patients porteurs de ces mutations ont une meilleure survie globale
que ceux avec une mutation V600e ou une tumeur BRAF sauvage (61 versus 11 mois).
Cependant, peu de données traitent de la valeur prédictive des mutations BRAF non-
V600e et la réponse à l’anti EGFR [451].
2.3.8. Indications et résultats des essais thérapeutiques
2.3.8.1. Approche thérapeutique
Les résultats des essais cliniques ont permis de proposer des stratégies
thérapeutiques basées sur des facteurs prédictifs, l’intérêt des séquences
thérapeutiques reste à confirmer, malgré quelques résultats prometteurs ; le rationnel
est d’exposer la tumeur à toutes les molécules actives.
Le choix du protocole thérapeutique est basé sur des facteurs prédictifs clinique,
radiologique et surtout moléculaire ; l’expression de bio marqueurs oriente vers le
choix du schéma thérapeutique en première ligne et la possibilité d’intensifier le
traitement.
La mutation des gènes RAS est un facteur prédictif de non réponse à l’anti EGFR.
143
De plus, une mutation du gène BRAF V600e est probablement impliquée dans un
mécanisme de résistance à l’anti EGFR.
De nouvelles données suggèrent également que la localisation de la tumeur primitive
est un autre facteur qui influence l’efficacité des agents anti-EGFR.
L'avantage de l'immunothérapie avec des inhibiteurs de PD-1 semble être limité au
sous-groupe de tumeurs avec MSI-H.
2.3.8.2. Le choix de la stratégie thérapeutique
Le choix du traitement initial est basé sur plusieurs paramètres
L’état général du patient ou statut de performance (PS),
Statut des mutations RAS et BRAF,
Le site de la tumeur primitive (gauche vs droite),
Objectif principal du traitement (curatif ou stabilité).
La durée optimale de la chimiothérapie initiale pour une maladie métastatique non
résécable et stable (absence de progression de la maladie) n’est pas encore bien
définie. Généralement des schémas intermittents sont proposés aux patients
asymptomatiques en cas de stabilité de la maladie, bonne tolérance aux traitements,
et en fonction du siège et du volume de la tumeur primitive.
La décision du protocole thérapeutique est guidée par l’objectif attendu
Option non curative : les objectifs du traitement sont de prolonger la survie globale et
de maintenir une qualité de vie acceptable.
Option curative : patients avec maladie métastatique limité ; dans ce cas un traitement
à visée curatrice est envisageable, essentiellement par une approche multidisciplinaire
incluant une chirurgie carcinologique et un traitement médicamenteux personnalisé.
Plus rarement, certains patients pourront devenir éligibles à une résection chirurgicale
carcinologique, en cas de réponse suffisante à un traitement médicamenteux sur des
métastases hépatiques initialement non résécables ; cette approche a été appelée
"thérapie de conversion" afin de la distinguer du traitement péri opératoire, administré
aux patients présentant une maladie métastatique hépatique d’emblée résécable.
144
Le taux de réponse objectif représente le critère principal pour le choix du protocole
thérapeutique.
2.3.8.3. Le modèle « continuum de soins »
Un traitement d’entretien après une première ligne est une notion admise, appliquée
surtout en cas d’utilisation d’un protocole contenant l’oxaliplatine en première intention.
En cas de progression de la maladie ou intolérance au traitement, le passage à un
protocole thérapeutique de deuxième ligne est justifié.
Actuellement, la notion de ligne thérapeutique est remplacée par un nouveau concept
le continuum de soins. Cette approche consiste à utiliser des stratégies
individualisées alternant des phases de maintenance et des phases d’intensifications
thérapeutiques.
Les patients ayant obtenus des réponses satisfaisantes au traitement initial et après
une phase de maintenance, pourront bénéficier soit du traitement administré en
première intention et/ou en association avec d’autres médicaments actifs [452].
L’approche globale en cas de progression dans la cadre du continuum de soins est
la suivante :
Pour les patients non éligibles à un traitement médical (statut de performance
médiocre ou comorbidité invalidante), les soins de support exclusifs sont la
meilleure option.
Pour les patients avec un bon statut de performance, traités initialement avec un
doublet de chimiothérapie contenant l'oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX),
l'irinotécan sera administré en deuxième intention (FOLFIRI ou CAPIRI) ou
irinotécan en monothérapie. Inversement si l’irinotécan est utilisé en première ligne,
l’oxaliplatine sera administré en deuxième intention.
Après une première ligne à base d’un doublet de chimiothérapie plus bevacizumab,
la poursuite du bevacizumab en deuxième ligne et changement de chimiothérapie
chez les patients ayant toléré le traitement, est un standard thérapeutique ; en
particulier si un anti-EGFR n'est pas indiqué (une mutation RAS ou BRAF V600e
ou une tumeur primitive à droite, quel que soit le statut RAS / BRAF).
145
L’aflibercept et le ramucirumab sont une autre option thérapeutique en deuxième
ligne après progression à une première ligne à base de FOLFOX plus
bevacizumab, avec des événements indésirables plus importants.
Si les anti-EGFR ont été administrés en première ligne en association avec le
FOLFOX ou FOLFIRI, un schéma à base de bevacizumab plus chimiothérapie est
préconisé, il n’existe pas de preuves suffisantes pour maintenir un anti-EGFR après
une première progression
En cas de tumeur RAS et BRAF sauvage, l’utilisation des anti-EGFR (cetuximab
ou panitumumab) en deuxième ligne est admis, surtout si intolérance à un
traitement à base de bevacizumab en première ligne.
L’association d’un anti-EGFR avec un anti-VEGF n’est pas autorisée.
Pour les patients non éligibles à un traitement intensif, une monothérapie par
chimiothérapie (irinotécan si le schéma initial était à base d'oxaliplatine), ou par
thérapie ciblée exclusive (cetuximab ou de panitumumab) pour les tumeurs RAS et
BRAF de type sauvage est une approche thérapeutique raisonnable.
Une autre option de traitement au stade de progression (de deuxième intention ou
au-delà) pour les patients présentant une tumeur avec MSI-H ou un dMMR est
l’immunothérapie avec un inhibiteur de check-point.
Pour les patients préalablement traités par une chimiothérapie à base de
fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan, en association avec un agent anti-
VEGF et (si RAS et BRAF de type sauvage) un agent anti-EGFR, le Régorafénib
en monothérapie ou trifluridine-tipiracil est une option en troisième ligne ou au-delà,
si l’état général des patients reste acceptable.
Après l'échec de toutes les lignes thérapeutiques recommandées, et si le statut de
performance est correct et qu'une approche thérapeutique reste justifiée, l'inclusion
dans un essai clinique est une option.
Si un traitement n'est pas disponible ou s'il est refusé, la réutilisation d’un protocole
thérapeutique initialement utilisé dans la séquence de traitement (par exemple,
FOLFOX) est une option raisonnable, en particulier si le traitement a été suspendu
en raison d'un événement indésirable plutôt que d'une progression de la maladie.
Au cours du continuum des soins et après plusieurs lignes thérapeutiques, les
tumeurs peuvent conserver ou retrouver une sensibilité aux médicaments
précédemment utilisés [453].
146
2.3.8.4. Bio marqueurs prédictifs
Parmi les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCR m), le statut de
mutation des gènes RAS permet de sélectionner les patients susceptibles de
bénéficier d’une stratégie thérapeutique ciblant le récepteur du facteur de croissance
épidermique (EGFR). Les anticorps monoclonaux anti-EGFR (cetuximab,
panitumumab) ne doivent être prescrits que chez les patients dont la tumeur est de
type RAS sauvage. En cas de mutation BRAF, la probabilité de réponse aux anti-
EGFR est faible sans l'addition d'un inhibiteur de BRAF.
Il n’existe pas de marqueurs biologiques ou moléculaires prédictifs de réponse au
bevacizumab, au ramucirumab ou aux cytotoxiques conventionnels [454].
147
2.4. Stratégie thérapeutique en première ligne
2.4.1. Patients candidats à une thérapie systémique intensive
2.4.1.1. Doublets de chimiothérapie versus monothérapie
NCCN et ESMO recommande pour Les patients éligibles à un traitement intensif, un
doublet de chimiothérapie, soit par FOLFOX (oxaliplatine associé à la leucovorine (LV)
et 5 fluorouracile en perfusion continue et en bolus), ou CAPOX (oxaliplatine associée
à la capécitabine), ou FOLFIRI (irinotécan plus LV5FU2 en perfusion continue et en
bolus) [442,449].
L’utilisation d’un schéma séquentiel des drogues les plus actives dans le CCRm, a été
corrélée à une amélioration de la survie médiane et de la survie globale dans tous les
grands essais de phase III publiés au cours de la dernière décennie.
La supériorité des doublets versus monothérapie a été étudiée dans deux essais
européens (FOCUS et CAIRO) [455,456].
Dans l'essai FOCUS (fluorouracile, oxaliplatine, CPT-11) du Medical Research Council
du Royaume-Uni, les patients ont été randomisés en trois groupes :
Le groupe contrôle (stratégie A) a reçu un traitement séquentiel avec un seul agent
(5FU / LV suivi par l’irinotécan après progression).
La stratégie expérimentale B : 5 FU / LV en première ligne suivie d'une
chimiothérapie d'association (FU plus soit Irinotécan ou oxaliplatine) après
progression.
La stratégie expérimentale C : FOLFOX ou FOLFIRI.
Les résultats étaient statistiquement significatifs dans le bras doublet (FOLFIRI) versus
monothérapie, (16,7 mois contre 13,9 mois).
Dans l'étude néerlandaise CAIRO (Capécitabine, IRinotécan, Oxaliplatine), 820
patients atteints de CCRm naïf de traitement ont été randomisés en deux bras :
Bras 1 : Capécitabine suivie d’une monothérapie par Irinotécan, puis par XELOX
(stratégie séquentielle)
Bras 2 : Capécitabine plus Irinotécan (CAPIRI) suivie de CAPOX (stratégie de
combinaison)
148
La survie globale médiane était similaire pour la stratégie séquentielle par rapport à la
stratégie de combinaison, bien que la survie sans progression (SSP) fût supérieure
avec le traitement d'association.
Dans les essais FOCUS et CAIRO, la probabilité de recevoir toutes les drogues actives
était plus faible dans la stratégie séquentielle avec une monothérapie que lorsque les
patients étaient traités en utilisant une séquence de combinaisons thérapeutiques. En
fait, parmi les patients qui ont commencé avec la monothérapie, seulement 19%
(FOCUS) et 36% (CAIRO) ont finalement reçu les trois médicaments.
2.4.1.2. Triplet de chimiothérapie versus doublet
Le triplet de chimiothérapie par FOLFOXIRI (Irinotécan et oxaliplatine avec 5FU / LV),
avec ou sans agent biologique, est recommandé en première ligne et réservé chez
certains patients ayant un bon indice de performance, pouvant tolérer un traitement
intensif et présentant des critères d’agressivité tumorale, (les cancers du côlon droit,
BRAF V600e muté, un grand volume tumoral).
Ce protocole représente un choix thérapeutique adéquat si l’objectif est la conversion
pour des patients initialement non résécables. Pour les autres patients atteints de
CCRm, le doublet par FOLFOX, CAPOX ou FOLFIRI reste la recommandation de
choix selon le NCCN et l’ESMO.
Le protocole FOLFOXIRI a été comparé à un doublet dans au moins quatre essais ;
La supériorité de FOLFOXIRI a été retrouvée dans trois des quatre études.
Dans un essai italien qui a randomisé 244 patients atteints de CCRm initialement non
résécables, les résultats étaient significativement supérieurs en termes de taux de
réponse (critère principal, 66% par rapport à 41%), de conversion pour une chirurgie
des métastases hépatiques, de survie sans progression médiane et de survie globale
médiane (23 mois contre 17 mois) [457].
Dans l’essai TRIBE, comparant FOLFOXIRI plus Bevacizumab versus le standard
FOLFIRI plus Bevacizumab, les taux de réponses objectives et de survie globale
médiane (29,8 vs 25,8 mois) étaient significativement supérieurs dans le bras triplet,
mais aucune amélioration du taux de résection secondaire des métastases
hépatiques.
149
L’essai TRIBE2, a confirmé le bénéfice de l’utilisation en première ligne du schéma
FOLFOXIRI plus Bevacizumab sur les taux de réponses objectives, la survie sans
progression et la survie globale [537].
Dans les essais TRIBE 1 et 2, les événements indésirables étaient plus importants
avec une augmentation significative des diarrhées, neutropénies de grade 3 ou 4.
Par contre, aucune amélioration n’a été constatée dans un essai du groupe Hellenic
Oncology portant sur 283 patients traités avec un schéma thérapeutique FOLFOXIRI
modifié (doses réduites d’oxaliplatine, d'irinotécan et de FU) par rapport à FOLFIRI.
[459]. Dans l’étude VOLFI, 96 patients CCRm RAS sauvage avaient été randomisés
en deux bras recevant FOLFOXIRI modifié plus panitumumab versus FOLFOXIRI
seul. Les résultats préliminaires présenté à l’ASCO 2019, avaient suggéré que l'ajout
du panitumumab au FOLFOXIRI avait amélioré considérablement le taux de réponse
objective (87% à 61%) et le taux de résection secondaire des métastases (conversion
de 33%) [460].
Tableau 5. Schémas d’intensifications dans le CCRm en première ligne.
Etude N Schéma RO (%) SSP ( mois) SG (mois)
TRIBE 2
Cremolini (2017)
508
FOLFOXIRI m +
bevacizumab
FOLFIRI+ bevacizumab
12.1
9.7
29.8
25.8
VOLFI
Geissler (2019)
96
FOLFOXIRI m +
panitumumab
FOLFOXIRI
87.3
60.6
9.7
9.7*
35.7
29.8*
2.4.1.3. FOLFOX versus FOLFIRI
FOLFOX et FOLFIRI sont deux protocoles validés en première ligne avec une
efficacité semblable, l’utilisation du bolus n’est plus indispensable selon les
recommandations du NCCN et de l’ESMO.
Le bénéfice de FOLFOX a été initialement établi dans le cadre de l'essai N9741
(NCCTG) / US Intergroup, qui visait à comparer l'IFL (bolus hebdomadaire FU / LV
150
avec Irinotécan pendant quatre semaines sur six) au traitement par FOLFOX4, et une
combinaison d'Irinotécan et d'oxaliplatine sans FU (IROX). Tous les paramètres
d'efficacité ainsi que le profil de toxicité ont favorisé FOLFOX4 par rapport à IFL.
Actuellement, le protocole FOLFOX, en particulier FOLFOX6 modifié, est
devenu un standard en première ligne des CCRm aux États-Unis [461].
Un essai de phase III portant sur 220 patients a comparé FOLFOX6 à FOLFIRI ; les
deux groupes ont été autorisés à un cross-over lors de la progression Il n'y avait
aucune différence en terme d’efficacité (taux de réponse, survie sans progression et
survie globale, environ 21 mois dans les deux groupes).
Une étude de phase III sur 336 patients randomisés pour recevoir FOLFOX4 versus
FOLFIRI a confirmé ces résultats.
Un autre essai de phase III a conclu que le bevacizumab en première ligne associé à
FOLFIRI n'était pas inférieur au bevacizumab associé à FOLFOX.
2.4.1.4. Effets indésirables liée au traitement
En pratique, le choix entre FOLFOX ou FOLFIRI en première ligne des CCRm est
souvent basé sur les effets indésirables attendus. Les principaux effets indésirables
rapportés avec le protocole FOLFIRI sont la diarrhée, l'alopécie et une incidence
modérée de neutropénie de grade 3 ou 4.
En général, la toxicité n'est pas cumulative et l'irinotécan peut être poursuivi jusqu'à la
progression de la maladie.
L'irinotécan est métabolisé par le foie et une réduction des doses est nécessaire en
cas d'hyper bilirubinémie
L'oxaliplatine est moins susceptible de causer la diarrhée et l'alopécie que l'Irinotécan.
L’association avec le bolus 5FU, augmente le risque de neutropénie. Une myélo-
suppression sévère peut être évitée avec les schémas modifiés (sans bolus de 5FU)
ou avec l’utilisation du CAPOX [462].
L'oxaliplatine n’est pas délétère chez les patients présentant une dysfonction
hépatique ou rénale.
151
La neuropathie sensitive représente un effet indésirable limitant la dose de
l'oxaliplatine, d'apparition tardive, fréquente au-dessus d’une dose cumulée de 680 mg
/ m2 [463].
Chez les patients qui ont reçu de l’oxaliplatine en adjuvant, le protocole FOLFIRI
pourrait être préféré.
2.4.1.5. Capécitabine versus 5FU
Les doublets contenant de la capécitabine (XELOX, CAPOX) constituent une
alternative raisonnable au FOLFOX dans le CCRm.
Toutefois, les associations de capécitabine et d'Irinotécan (XELIRI, CAPIRI) ne
peuvent pas être systématiquement recommandées (NCCN et ESMO) en tant que
substitut valable de FOLFIRI, du moins chez les patients américains, en raison de
problèmes de toxicité.
Deux études de phase III comparant la capécitabine (1250 mg / m2 deux fois par jour,
de j1 à j 14 tous les 21 jours) par rapport au bolus 5FU / LV de la Mayo Clinic, ont
montré des taux de réponse plus élevés, mais aucune différence en durée de survie
jusqu'à progression et survie globale [464].
Dans les deux études, il y avait moins de neutropénie, de stomatite, de nausées et
d'alopécie, mais un taux plus élevé de syndrome main-pied et d'hyper bilirubinémie
avec la Capécitabine.
2.4.1.6. CAPOX ou XELOX versus FOLFOX
Au moins cinq essais de phase III randomisés ont comparé directement XELOX à
FOLFOX en première ou en deuxième ligne dans le CCRm [465].
Aucun n'a montré que XELOX était statistiquement inférieur aux schémas de
traitement de type FOLFOX en termes de taux de réponse, de survie sans progression
ou de survie globale. Le protocole XELOX peut être considéré comme une alternative
au FOLFOX dans le traitement des CCRm. Toutefois des précautions sont nécessaire
avant l’utilisation de ce schéma :
152
La dose appropriée de Capécitabine : par exemple, la réduction de la dose de
Capécitabine dans l’essai TREE-2 à 850 mg / m2 deux fois par jour a été associée à
un profil de sécurité nettement amélioré [466].
La posologie de la capécitabine à 850 mg / m2 deux fois par jour plus l'oxaliplatine à
130 mg / m2 le jour 1 de chaque cycle représente un schéma thérapeutique intéressant
(standard pour les patients américains).
Des différences régionales dans la tolérance à la capécitabine et aux autres
fluoropyrimidines peuvent être observées. Ces différences pourraient en partie être
basées sur la variabilité pharmaco génomique spécifique à la population (par exemple,
les patients asiatiques semblent mieux tolérer les fluoropyrimidines que les non-
Asiatiques. Le style de vie ou de régime alimentaire (par exemple, apport en folate)
pourraient également y contribuer [467].
2.4.1.7. CAPIRI/XELIRI versus FOLFIRI
La diarrhée est un effet indésirable commun entre la Capécitabine et l’Irinotécan, ce
qui réduit l'avantage thérapeutique d'une association entre les deux médicaments.
Des taux plus élevés de diarrhée de grade 3 et 4 avec XELIRI par rapport à FOLFIRI
ont été observés dans plusieurs essais [468].
Une méta-analyse de six essais comparant directement XELIRI à FOLFIRI (y compris
les trois qui montraient des taux plus élevés de toxicité gastro-intestinale avec XELIRI
a conclu que les deux schémas thérapeutiques étaient associés à une efficacité et une
tolérance similaires [469].
Cependant, aucune étude n’a exploré la possibilité de réductions des doses des deux
médicaments et l’impact sur l’efficacité et la tolérance.
2.4.2. Patients non éligibles à un traitement intensif
Chez les patients âgés et/ou non éligibles à un traitement intensif, l’utilisation d’une
mono chimiothérapie ou d’un protocole modifié avec diminution des doses est
recommandée. Dans l'essai multicentrique AVEX, l’association du bevacizumab à la
capécitabine avait améliorer significativement la médiane de survie sans progression
(9,1 contre 5,1 mois) chez 280 patients atteints de CCRm âgés de 70 ans ou plus.
153
Cependant, les effets indésirables majeurs étaient significativement plus fréquents
dans le bras bevacizumab (25 vs 15%) [293].
L'étude PANDA explorera l’efficacité et le profil de tolérance de l’association LV5FU2
plus panitumumab versus le standard (FOLFOX plus panitumumab) chez les patients
âgés atteints de CCRm cancer RAS et BRAF sauvage [390].
L’ESMO et NCCN, recommandent d’utiliser une monothérapie à base de
fluoropyrimidines, pour les patients non éligibles à un traitement intensif. Le schéma
modifié en perfusion continue sans le bolus est recommandé.
Lorsque la monothérapie est indiquée, la capécitabine peut être une alternative au 5
FU. Le S-1 ou UFT sont également des options pour le traitement de première ligne.
2.5. Les limites de la chimiothérapie
2.5.1. Protocole à base d'oxaliplatine
Le protocole FOLFOX plus bevacizumab est très utilisé en première ligne des CCRm
aux USA, La toxicité liée à l’oxaliplatine, en particulier la neuropathie, limite la dose et
la durée du traitement.
Le recours à des pauses thérapeutiques sans oxaliplatine a été testé dans plusieurs
essais randomisés pour atténuer le risque des neuropathies.
Dans le schéma FOLFOX avec ou sans bevacizumab, un arrêt provisoire de
l’oxaliplatine est possible, Cette approche est conforme aux recommandations de
l'ESMO. En cas de réponse thérapeutique, et en absence de neuropathie, la poursuite
du traitement par oxaliplatine est également une option. Une autre option est une
pause complète de la chimiothérapie.
2.5.2. Protocole à base d'Irinotécan
L'avantage du traitement intermittent avec des schémas à base d'Irinotécan n'est pas
clair compte tenu de l'absence relative de toxicité cumulative.
En outre, les données disponibles suggèrent des résultats étaient similaires en survie
sans progression et en survie globale, que le traitement soit administré de manière
continue jusqu'à la progression ou la toxicité, ou à des intervalles de deux mois sur
deux.
154
2.6. Le choix de la thérapie ciblée en première ligne
2.6.1. Le choix du bevacizumab
L’adjonction du bevacizumab à un protocole de chimiothérapie type FOLFOX ou
FOLFIRI chez les patients atteints de CCR m, a été largement pratiquée en première
ligne surtout aux USA depuis 2004. L’utilisation du bevacizumab est dépendante aussi
des politiques de remboursement [470].
Malgré l’absence de facteurs prédictifs d’efficacité du bevacizumab, l’indication d’un
protocole contenant cet agent a été approuvé pour les patients CCRm RAS muté, (les
anti-EGFR non indiqués dans cette situation).
L’association du bevacizumab avec une chimiothérapie contenant l’oxaliplatine
semble améliorer la survie sans progression vs chimiothérapie seule [471].
Dans l'essai pivot de Hurwitz (IFL +/- bevacizumab), l'ajout de bevacizumab à
améliorer significativement la survie sans progression, la survie globale et le taux de
réponse objectives (44.8% vs 34.8%, p= 0.004) [538].
Cependant, en situation de métastases potentiellement résécable, l’avantage du
bevacizumab en première intention reste une question débattue.
Pour les patients atteints de CCRm RAS et BRAF de type sauvage, les nouvelles
données suggèrent que les schémas thérapeutiques de première intention contenant
un anti-EGFR sont plus efficaces en réponse objective chez les patients atteints de
CCRm avec un site tumoral primitif dans le côlon gauche.
2.6.2. Le choix du cetuximab ou panitumumab
Les patients qui présentent des Tumeurs CCRm RAS / BRAF de type sauvage et d'une
tumeur primitive gauche les recommandations suggèrent l’adjonction d’un anti-EGFR
(cetuximab ou panitumumab) à un protocole de chimiothérapie en première ligne.
En cas de tumeur primitive située à droite, l’utilisation d’un anti-EGFR n’est pas
conseillée [472].
Les associations de cetuximab ou de panitumumab avec un doublet de chimiothérapie
à base d'Irinotécan ou d'oxaliplatine (FOLFIRI, FOLFOX) sont efficaces en première
155
intention pour les patients CCRm RAS et BRAF sauvage, en particulier si la tumeur
primitive est à gauche.
Certains patients pouvant tolérer un traitement plus intensif, une association de trois
drogues (FOLFOXIRI) associée à un agent anti-EGFR est une option valable.
L’association des anti-EGFR avec l’oxaliplatine chez les patients CCRm
potentiellement résécable RAS sauvage est toujours débattue, d’autant qu’aucun
bénéfice n’a été observé en associant un anti-EGFR et le schéma XELOX.
L’association des anti-EGFR avec le bevacizumab n’est pas recommandée par NCCN
et ESMO.
Aucune différence d’efficacité entre le cetuximab et le panitumumab. Les deux
médicaments pourraient être interchangeables. Cependant, comparé au cetuximab, le
panitumumab est un anticorps monoclonal entièrement humanisé et l'incidence des
réactions d’hypersensibilité après perfusion est plus faible.
2.6.3. Anti-EGFR versus bevacizumab
Le choix entre la thérapie ciblée à associer en première ligne avec une chimiothérapie
dépendrait du site de la tumeur primitive qui pourrait être un facteur prédictif.
Chez les patients présentant un CCRm RAS et BRAF sauvage, avec un site primitif à
gauche, l’association d’une chimiothérapie et un anti-EGFR est recommandée [472].
Si le protocole intensifié tel que le FOLFOXIRI est choisi pour le traitement de première
ligne métastatique, le bevacizumab est la thérapie ciblée la plus appropriée, même
pour les tumeurs primitives du côté gauche, en raison de l'absence de données
robustes sur l’association FOLFOXIRI plus anti-EGFR.
Pour les patients présentant une tumeur primitive à droite, le bevacizumab est indiqué
en association avec une chimiothérapie. En cas de contre-indication majeure au
bevacizumab, une chimiothérapie exclusive est une option thérapeutique valide.
2.6.4. Résultats des essais
Dans l'essai FIRE-3, 735 patients atteints de cancer colorectal au stade métastatique
non prétraités ont été randomisés entre FOLFIRI plus bevacizumab vs FOLFIRI plus
cetuximab. Chez les 400 patients KRAS et NRAS sauvage, les taux de réponse
156
objective (objectif principal de l'étude), étaient significativement plus élevés dans le
bras contenant le cetuximab (72% contre 56%). La survie globale médiane était
significativement plus longue avec le cetuximab (33 mois contre 25 mois), mais la
survie sans progression médiane était presque identique (10,3 mois contre 10,2 mois)
[473].
Dans une analyse de sous-groupe, le bénéfice du cetuximab comparé au
bevacizumab a été limité aux patients présentant une tumeur primitive du côté gauche
(survie globale médiane de 38 mois sur 28 mois), tandis que pour les tumeurs du côté
droit, le bevacizumab était meilleur (survie globale médiane de 23 versus à 18,3 mois)
[474].
Une autre étude conduite par le CALGB / SWOG 80405, qui évaluait le cetuximab
versus le bevacizumab en association avec FOLFIRI ou FOLFOX chez des patients
atteints de tumeurs KRAS exon 2 sauvage. La médiane de survie globale était similaire
(respectivement 30 mois contre 29 mois pour le Cetuximab et le bevacizumab), de
même que la survie sans progression [475].
Sur une analyse rétrospective, les patients avec des tumeurs RAS sauvage, la
médiane de survie était supérieure dans le bras cetuximab pour les patients avec
tumeur primitive du côté gauche (médiane 39 mois), alors que le bevacizumab était
supérieur au cetuximab pour les patients avec tumeurs primitives à droite (médiane 29
mois contre 13 mois) [476].
Ces résultats ont été confirmés en 2017, dans une méta-analyse de ces deux essais
et dans un troisième essai randomisé de phase II testant FOLFOX plus panitumumab
ou bevacizumab.
Les anti-EGFR étaient plus efficace lorsque la tumeur primitive était à gauche (hazard
ratio [HR] 0,71, IC 95% 0,58-0,85).
Le bevacizumab était plus efficace chez les patients présentant des tumeurs du côté
droit (HR 1,3, IC à 95% de 0,979 à 1,74) [477,478].
157
Tableau 6. Essais en première ligne comparant les anti-EGFR aux anti-
angiogéniques
Etudes N Schéma RO (%) SSP ( mois) SG (mois)
FIRE 3 Heinemann [473] (2014)
342
FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI +
Bevacizumab
65.5
59.6*
10.3
10.2*
33.1
25.6
CALGB/SWOG Lenz [475] (2014)
1137
FOLFOX/FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOX/FOLFIRI + Bevacizumab
68.6
53.8
11.4
11.3*
32
31.2*
PEAK Schwartzberg [478] (2014)
285
FOLFOX6 m + Panitumumab
FOLFOX6m + Bevacizumab
57.8
53.5*
10.9
10.1*
34.2
24.3
*résultats non significatifs
2.7. Stratégie de Maintenance
La toxicité cumulative et limitante des chimiothérapies, impose parfois et en cas de
réponse objective ou stabilité tumorale, le recours à une stratégie de maintenance,
avec un bénéfice pour les patients en qualité de vie.
Les médicaments choisis pour la maintenance dépendent du protocole utilisé en
première ligne. Les agents étudiés dans la littérature sont le 5-FU en monothérapie,
le cetuximab en monothérapie, le bevacizumab en monothérapie ou en combinaison
avec le 5 FU, et la panitumumab en association avec le 5 FU.
2.7.1. Maintenance par chimiothérapie
Le concept du traitement d’entretien a été étudié dans d’essai OPTIMOX1, après une
phase d’induction par FOLFOX, une monothérapie était instaurée, la réintroduction du
traitement initial était autorisée. Cette stratégie a prouvé son efficacité et sa tolérance,
l‘ajout du bevacizumab à la stratégie OPTIMOX a été évalué dans l‘étude CONcePT
avec des résultats en faveur du traitement d‘entretien.
158
2.7.2. Maintenance par une thérapie ciblée
2.7.2.1. Essai CAIRO3
L’essai néerlandais CAIRO3, avait testé la capécitabine et le bevacizumab en
maintenance, 558 patients présentant une maladie stable ou en réponse thérapeutique
étaient randomisés pour recevoir capécitabine 625 mg / m2 deux fois par jour tous les
jours plus bevacizumab (7,5 mg / kg toutes les trois semaines) versus une observation.
Le critère d'évaluation principal était la deuxième survie sans progression (PFS2),
calculée à partir du moment de la randomisation. Le traitement d'entretien était associé
à une PFS2 significativement plus longue (11,7 mois contre 8,5 mois, HR 0,67, p
<0,0001) et une tendance à l'amélioration de la survie globale était également
observée (médiane 21,6 mois, 18,1 mois, HR 0,89, p = 0,22) [479].
2.7.2.2. Stratégie STOP and GO
Une approche différente a été testée dans ces essais ; après six cycles de
bevacizumab et de XELOX, 123 patients ont été randomisés entre poursuite ou
interruption de l’oxaliplatine en gardant une maintenance avec bevacizumab plus de
capécitabine jusqu'à progression [480].
La SSP médiane était significativement meilleure dans le groupe sous bevacizumab
plus capécitabine en maintenance (11 versus 8,3 mois), avec moins de diarrhée de
grade 3 ou 4 (3,3 versus 11,3%), de syndrome mains-pieds (1,6 versus 3,2%) et de
neuropathie. (1,6 contre 8,1%
Recommandation
Chez les patients atteints de CCRm et stable ou en réponse partielle après un
protocole initial à base de bevacizumab plus une chimiothérapie contenant de
l'oxaliplatine, le traitement d’entretien ou maintenance par bevacizumab seul n’est pas
recommandé. NCCN et de l'ESMO [481].
2.7.3. Maintenance par un inhibiteur de l'EGFR
Les patients traités initialement par un anti-EGFR associé à une chimiothérapie,
peuvent bénéficier d’une stratégie de maintenance après une réponse ou stabilité de
la maladie métastatique (Tableau 7).
159
Le cetuximab sera administré en monothérapie, alors que le Panitumumab devra être
associé à une fluoropyrimidines (5FU).
Dans l'essai de phase II (MACRO-2), 193 patients ont été randomisés pour recevoir
soit FOLFOX plus cetuximab ou cetuximab seul après quatre cure de FOLFOX plus
cetuximab, le cetuximab en monothérapie était administré chaque semaine à la
dose de 250 mg / m2. La maintenance par cetuximab seul n’était pas inférieure à
la combinaison par FOLFOX plus cetuximab, avec une survie sans progression à
9 mois qui était de (60% contre 72%, [HR] 0,60, IC 95% 0,31-1,15) [482].
Par ailleurs, les résultats obtenus avec le panitumumab seul étaient inférieurs au
traitement d'entretien avec FU / LV plus panitumumab après quatre mois de
traitement d'induction avec FOLFOX plus panitumumab dans le cadre de l'essai
VALENTINO de phase II de non infériorité. La SSP à dix mois était inférieure avec
le panitumumab seul (49% par rapport à 60%) [483].
Tableau 7. Essais sur la stratégie de maintenance par un inhibiteur de l'EGFR
Etudes N Schéma RO (%) SSP ( mois)
SG (mois)
MACRO2
Aranda (2018)
193
FOLFOX m +
Cetuximab
Cetuximab
48
39
10
9
27
23
VALENTINO
Pietrantonio
(2018)
229
FOLFOX m + Panitumumab
Panitumumab
67
66
13
10.2
NR
NR
Pietrantonio (2019)
229
LV5FU + Panitumumab
Panitumumab
59.9
49
12
9.9
NR
NR
Recommandation
En maintenance, chez les patients traités en première ligne par cetuximab, celui-ci
peut être maintenu en monothérapie, mais pour les patients initialement traités avec
un schéma thérapeutique contenant du panitumumab, le panitumumab plus LV5FU2
est préféré au panitumumab seul.
160
2.8. Approche thérapeutique après progression
2.8.1. Thérapies ciblées
Pour les patients initialement traités par bevacizumab plus un doublé de
chimiothérapie, la poursuite du bevacizumab associé à un protocole de chimiothérapie
de deuxième ligne à base de fluoropyrimidines peut être considérée comme une
approche standard, en particulier si un agent anti-EGFR est contre indiqué (en cas de
RAS ou BRAF muté). L’autre option pour les patients traités initialement avec FOLFOX
plus bevacizumab c’est FOLFIRI avec aflibercept par voie intraveineuse ou
Ramucirumab (Tableau 8).
Si le bevacizumab, l'Aflibercept ou le Ramucirumab sont utilisés en deuxième ligne
chez les patients atteints de tumeurs CCRm RAS et BRAF sauvage, l’adjonction d’un
anticorps monoclonal ciblant l'EGFR n’est pas indiquée (grade 2B).
Pour les patients atteints de CCRm RAS et BRAF sauvage, initialement traitées par
cetuximab ou panitumumab en association avec FOLFOX ou FOLFIRI, l’utilisation du
bevacizumab plus un doublet de chimiothérapie (XELOX, si initialement traité par
FOLFIRI) est une alternative thérapeutique qui a prouvé sa supériorité dans quelques
essais.
Tableau 8. Résultats des principales études de phase III des anti-
angiogéniques (hors Bevacizumab) après progression dans le CCRm.
Essais N Population Cible
schéma RO
(%)
SSP (médiane)
SG (médiane)
VELOUR
Van custem
(2012)
1226
2e ligne après oxaliplatine plus bevacizumab
FOLFIRI+
AFLIBERCEPT
FOLFIRI
19.8
11.1
6.9
4.6
13.5
12.06
CORRECT
Grothey
(2013)
760 2e ou 3e ligne après oxaliplatine plus bevacizumab
REGORAFENIB
PLACEBO
1
1.7
1.9
5
6.4
RAISE
Tabernero (2015)
2e ligne après oxaliplatine plus bevacizumab
FOLFIRI+
RAMUCIRUMAB
FOLFIRI
5.7
4.5
13.3
11.7
161
Pour les patients non éligibles pour un traitement intensif, un traitement séquentiel en
monothérapie constitue une approche raisonnable. (Irinotécan en monothérapie si le
schéma initial était à base d'oxaliplatine), cetuximab ou panitumumab en monothérapie
(pour les tumeurs RAS et BRAF sauvage)
Les soins de support exclusifs sont également une option pour les patients non
éligibles à un traitement spécifique.
2.8.2. Les patients non traités par un anti-EGFR en première ligne
La plupart des patients initialement traités par FOLFOX ou par XELOX, recevrons en
deuxième ligne FOLFIRI, et inversement les patients initialement traités par FOLFIRI,
recevrons FOLFOX ou XELOX en deuxième ligne [484].
En cas de traitement en première ligne d’un CCRm RAS sauvage, par un protocole à
base d’oxaliplatine et bevacizumab, l’utilisation d’un anti EGFR en deuxième ligne est
valide.
Une autre alternative, consiste à poursuivre le traitement par bevacizumab avec un
changement du protocole de chimiothérapie, des études ont confirmés la supériorité
de cette approche.
2.8.3. Résultats des essais
Deux essais randomisés ont testé l'activité du cetuximab ou du panitumumab en
association avec le protocole FOLFIRI en deuxième ligne après l'échec du traitement
initial par FOLFOX avec ou sans bevacizumab.
● Dans le grand essai EPIC (Erbitux Plus Irinotécan dans le cancer colorectal), dans
lequel 1 300 patients atteints de CCRm exprimant l'EGFR mais sans sélection du RAS
et ayant progressé après une première ligne à base de FOLFOX, ont été randomisés
pour recevoir l’Irinotécan seul, avec ou sans cetuximab.
L’ajout du cetuximab a quadruplé le taux de réponse (16% versus 4%), a prolongé
significativement la survie sans progression (SSP ; 4 mois contre 2,6 mois) et, malgré
la fréquence plus élevée d'effets indésirables, était associée à une meilleure qualité
de vie [485].
162
● Dans un autre essai randomisé, le panitumumab associé au FOLFIRI versus
FOLFIRI seul après progression à la première ligne, a montré que, dans le groupe de
tumeur KRAS sauvage (n = 597), L’ajout de panitumumab a été associé à une
amélioration significative du taux de réponse (35% contre 10%) et de la survie sans
progression médiane (5,9 mois contre 3,9 mois) [486].
L’utilisation du panitumumab en association avec une chimiothérapie à base
d'Irinotécan chez des patients atteints de CCRm RAS et BRAF sauvage est associée
à une efficacité prouvée et validée par NCCN et ESMO.
Le choix de l’utilisation du bevacizumab ou d’un anti-EGFR en deuxième ligne chez
des patients CCRm RAS sauvage, traités initialement par un schéma contenant le
bevacizumab a été étudié dans l’essai PRODIGE 18 [487].
Dans un rapport présenté lors de l'ASCO en 2016, la poursuite du traitement par le
bevacizumab était associée à une médiane de survie sans progression et une survie
globale supérieur mais non statistiquement significative par rapport au cetuximab plus
une chimiothérapie (Tableau 9).
Tableau 9. Résultats des études en deuxième ligne après progression sous
Bevacizumab plus chimiothérapie.
Etudes N Population Schéma SSP (médiane)
SG (médiane)
EPIC
Sobrero (2017)
1298
Progression
après BEV+FOLFOX
Cetuximab + Irinotécan
Irinotécan
4
2.6
11.3
10*
PRODIGE 18
Bennouna (2017)
133
Progression
après BEV+FOLFOX
FOLFOXm/FOLFIRI
+Cetuximab
FOLFOXm/FOLFIRI +Bevacizumab
7.1
5.6
15.8
10.4
*non significatif
Cependant, les preuves sont insuffisantes pour tirer des conclusions de ces données,
et le bevacizumab ou un agent anti-EGFR sont acceptable.
Concernant le siège de la tumeur primitive, l’extrapolation des données de la première
ligne n’a pas été étudiée en deuxième ligne. Néanmoins, la poursuite du bevacizumab
163
semble plus logique par rapport à un anticorps anti-EGFR pour les tumeurs du côté
droit.
2.8.4. Patients initialement traités par un anti-EGFR
Le maintien d'un agent anti-EGFR après progression n’est pas recommandé, il existe
très peu de données sur l’efficacité d'une deuxième ligne par un agent anti-EGFR. Un
seul essai de phase II a randomisé 153 patients atteints de CCRm RAS sauvage
initialement traités par FOLFIRI plus cetuximab pour recevoir FOLFOX avec ou sans
Cetuximab. Il y avait une amélioration statistiquement significative de la SSP lorsque
l'analyse était limitée aux patients RAS de type sauvage (médiane de 6,9 mois contre
5,3 mois), mais la différence de survie globale n'était pas statistiquement significative
(médiane de 23,7 mois contre 19,8 mois).
Les résultats des études concernant l’utilisation du panitumumab après progression à
un protocole contenant du Cetuximab reste controversées. Un mode d'action similaire
pourrait expliquer l'existence d'une résistance croisée.
Dans le premier essai, 26 patients atteints de CCRm KRAS sauvage ont reçu
panitumumab après progression sous cetuximab plus Irinotécan. Une réponse partielle
a été obtenue chez trois (12%) et sept autres patients (27%) avaient une maladie
stable (Tableau 10).
Par contre, dans un deuxième essai sur 20 patients atteints de CCRm KRAS sauvage
et traités par le cetuximab, aucun patient n'a répondu, bien que 45% aient une maladie
stable).
Les patients atteints de CCR m RAS et BRAF sauvage, initialement traitées par
cetuximab ou panitumumab plus FOLFOX ou FOLFIRI, recevrons bevacizumab en
deuxième ligne en association avec un doublet de chimiothérapie, en absence de
contre-indications. Le traitement par chimiothérapie cytotoxique seule est une autre
option.
164
Tableau 10. Résultats des études en deuxième ligne après progression sous
anti- EGFR plus chimiothérapie.
Etudes N Population Schéma RO SSP (médiane)
SG (médiane)
CAPRI-GOIM II
Ciardiello (2016)
153
Progression
après FOLFIRI+ Cetuximab
FOLFOX+ cetuximab
FOLFOX
NR
6.9
5.3
23.7
19.8*
Wadlow (2012)
20
Progression
après FOLFIRI+ cetuximab
Panitumumab
46
(MS)
1.7
5.2
*non significatif / MS : maladie stable
2.8.5. BRAF muté
Pour les patients atteints de CCRm RAS sauvage et BRAF V600E muté, qui ont
progressés après une première ligne, l’association du cetuximab plus encorafénib
(anti-BRAF) et binimétinib (anti-MEK) est une nouvelle recommandation et constitue
le nouveau standard en deuxième ligne dans la prise en charge des CCRm BRAF
mutés V600E [448,489]. Le cetuximab, le vemurafenib et l’irinotécan sont une autre
option.
2.9. Immunothérapie
Les patients présentant des tumeurs CCRm avec une instabilité microsatellites ou
déficit de réparation de l’ADN (MSI-H ou dMMR) peuvent bénéficier d’une
immunothérapie par un inhibiteur de chek-point immunitaire ciblant le récepteur de la
mort programmé-1 (PD- 1) ou son ligand PD-L1 (Pembrolizumab ou le Nivolumab), ou
l'association de Nivolumab et d'ipilimumab, un anticorps monoclonal dirigé contre
l'antigène 4 cytotoxique des lymphocytes T (CTLA-4) [490].
Dans les essais cliniques, les taux de réponse objectifs avec ces deux inhibiteurs de
PD-1 sont de 30 à 50% et certaines réponses sont durables. Les deux médicaments
ont été approuvés par la FDA pour cette indication aux États-Unis et le choix d'un agent
sur l'autre est empirique. Les patients dont la maladie progresse sous l’un de ces
médicaments ne doivent pas recevoir l’autre.
165
L’association du nivolumab à l'ipilimumab : Bien qu'il n'y ait pas d'essais randomisés
comparant directement la bithérapie à la monothérapie avec soit le nivolumab, soit le
pembrolizumab seul, les comparaisons indirectes de l'essai Check Mate 142
suggèrent que l'immunothérapie combinée améliore l'efficacité par rapport à la
monothérapie anti-PD-1 et présente un rapport bénéfice / risque favorable. La
combinaison a été approuvée par la FDA aux États-Unis pour les patients atteints de
CCRm MSI-H ou dMMR qui ont progressés malgré d'autres traitements.
2.10. Réarrangement NTRK
Le larotrectinib est une autre option de traitement après progression chez les patients
présentant un CCRm avec réarrangement du gène NTRK (neurotrophic tropomyosin
receptor kinase) [491].
En novembre 2018, la FDA a approuvé l'utilisation du larotrectinib chez les adultes et
les enfants atteints de tumeurs solides métastatiques présentant une fusion du gène
NTRK sans mutation de résistance acquise connue, ou pour lesquels une résection
chirurgicale est contre indiquée.
L’entrectinib médicament similaire, a été évalué dans le cadre de trois essais cliniques
portant sur 54 adultes atteints de tumeurs positives à la fusion NTRK de tous les sites
et de tous les types histologiques. Dans un rapport préliminaire présenté au congrès
de l'ESMO en 2018, le taux de réponse global était de 57%, avec 7,4% des patients
ayant une réponse complète. Parmi les 31 patients ayant répondu, 61% ont eu des
réponses qui ont persisté pendant neuf mois ou plus. Les CCRm faisaient partis des
cancers sensibles à ce traitement.
Entrectinib a été approuvé au Japon pour le traitement de 10 types de tumeurs avec
une fusion du gène NTRK, y compris le CCRm, et il a été approuvé par la FDA en août
2019 pour les cancers à fusion NTRK pour lesquels il n'existe aucun autre traitement
efficace [492].
2.11. Troisième ligne
En troisième ligne de traitement, les patients atteints de CCRm ayant déjà reçu une
chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan, associé à un
agent anti-VEGF et (si RAS et BRAF sauvage) un agent anti-EGFR, le régorafénib ou
trifluridine-tipiracil sont recommandés (Grade 2B).
166
Si le régorafénib est choisi, l’instauration du traitement devra être progressive avec 80
mg par jour au lieu de 160 mg (la dose approuvée), en augmentant la dose chaque
semaine en l’absence de toxicité et en prenant 160 mg par jour pendant 21 jours par
cycle de 28 jours [493].
2.12. Nouvelles cibles thérapeutiques
Après l'échec de tous les agents et combinaisons conventionnels, si le statut de
performance est adéquat et qu'une approche thérapeutique dirigée contre la tumeur
est toujours justifiée, l'inclusion dans un essai de phase I ou II semble la meilleure
option.
Le recours aux plateformes de génotypage, permettra de découvrir d’éventuelles
mutations potentiellement cible à de nouveaux traitements, de même la surexpression
de certains gènes comme l’HER2 récemment identifié comme facteur prédictif de
réponse aux anti- HER2, ouvrant le champ à une nouvelle approche thérapeutique
sans recours aux chimiothérapies classiques [494].
2.13. Autres options
La réutilisation d’un schéma thérapeutique initialement utilisé dans la séquence
thérapeutique (par exemple, FOLFOX) est une option raisonnable, en particulier si le
protocole thérapeutique initial a été suspendu pour effets indésirables et non à cause
d’une progression de la maladie.
Au cours de la phase souvent longue du traitement séquentiel, les tumeurs peuvent
conserver ou regagner une sensibilité aux médicaments précédemment utilisés, y
compris aux agents anti-EGFR.
3. Evaluation radiologique des Thérapies anti-angiogéniques dans le CCRm
L’évaluation de la réponse objective aux agents thérapeutiques en cancérologie est
basée sur les différentes méthodes d’imagerie ; la diminution de la taille des lésions
cibles est un critère très étudié pour apprécier le pourcentage de réponse.
Une bonne analyse est généralement basée sur des critères reconnues et appliqués
par les différents intervenants de la prise en charge mais surtout par l’imageur qualifié
en cancérologie.
167
Les critères les plus utilisés sont les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors), (Annexe 3). Élaborés et approuvés par l’organisation mondiale de la
santé (OMS). En 2000, le groupe de travail RECIST simplifient les critères originaux
de l‘OMS en utilisant une mesure unidimensionnelle des lésions et en limitant le
nombre de cibles.
En 2009, une révision de ces critères a permis de les adapter pour l‘évaluation de la
réponse objective aux différents protocoles thérapeutiques appliqués dans les tumeurs
solides [495].
Cependant, avec l’utilisation des nouveaux agents biologiques comme les anti-
angiogéniques, d’autres méthodes d’évaluation ont été proposées en tenant compte
des propriétés pharmacologiques et les effets thérapeutiques de ces traitements.
Les critères de l‘European Association for Study of Liver (EASL) appliqués
essentiellement pour l‘évaluation du carcinome hépatocellulaire, les critères de Choi
pour l‘évaluation des tumeurs stromales gastro-intestinales traités par Imatinib, et plus
récemment, les critères de Chun pour l‘évaluation des métastases colorectales après
traitement par bevacizumab.
3.1. Critères RECIST 1.1
La mesure du plus grand diamètre de dix lésions cibles sélectionnés sur l‘examen de
référence ou Baseline (au maximum cinq par organe) est la méthode adoptée pour
l’évaluation d’un traitement en oncologie.
Les lésions dites non cibles sont des lésions tumorales non mesurables, soit à cause
de leur petite taille, soit de leur caractère difficilement mesurable (carcinose
péritonéale, miliaire métastatique, épanchement pleural).
La réponse radiologique est classée selon quatre situations. (Annexe 3)
Réponse complète
Réponse partielle
Stabilité tumorale
Maladie progressive.
168
Les principales modifications apportées à ces Critères dans la version RECIST 1.1,
portait sur le nombre de lésions mesurables qui est réduit à cinq au total avec deux au
maximum par organe [496].
L‘évaluation des adénopathies : la somme des petits diamètres est prise en
considération pour l’évaluation des adénopathies d’allure métastatiques. Les ganglions
de plus de 15 mm de petit axe sont considérés comme des lésions cibles et cette
mesure est incluse dans la somme des diamètres évaluant la réponse tumorale. Les
autres ganglions (≥ 10 et < 15mm) sont considérés comme des lésions « non cibles »,
les ganglions < 10mm sont considérés comme non pathologiques.
La progression de la maladie correspond à l‘augmentation de la somme des lésions
cibles de plus de 20 % ou une augmentation absolue d‘au moins 5 mm ; L’apparition
de nouvelles lésions d’allure péjorative et non décrite à l’examen de Baseline
correspond aussi à une progression.
3.2. Critères de Chun
De nouveaux critères d‘évaluation basés sur les modifications morphologiques des
métastases du CCR observées au scanner ont été développés par Chun et al. [497]
Des caractéristiques radiologiques peuvent mettre en évidence des modifications
morphologiques des lésions cibles, reflétant une activité du traitement alors qu’aucune
modification de taille n’a été observée. Ces modifications prennent en compte la
densité des lésions, la prise de contraste annulaire péri-lésionnelle, ainsi que
l‘épaisseur et l‘aspect plus ou moins défini de l‘interface entre le foie sain et la lésion.
Cette dernière entité pourrait être un nouveau facteur pronostique de la réponse
tumorale et de survie des patients ayant bénéficier d’une résection chirurgicale des
métastases d‘origine colorectale.
Trois groupes de métastases sont identifiés pour permettre d’évaluer la réponse
tumorale d‘après Chun, une réponse est considérée comme optimale lorsque la
métastase passe du groupe 3 ou du groupe 2 au groupe1 (Annexe 4).
La réponse est considérée comme incomplète si la métastase passe du groupe 3 au
groupe 2.
169
Les patients atteints de CCR m et traités par une combinaison contenant du
Bevacizumab sont concernés par cette méthode d’évaluation.
3.3. Autres méthodes d’évaluation
De nouvelles techniques d‘imagerie fonctionnelle ont été développées comme
l‘échographie et l‘IRM de contraste, le scanner de perfusion ou l‘imagerie métabolique
TEP-TDM. Ces techniques se basent sur le métabolisme, les marqueurs cellulaires, la
cinétique de croissance et l‘angiogénèse tumorale.
Une évaluation précoce de la maladie après traitement spécifique pourrait prédire le
pronostic et même prédire les réponses. Le but étant d’optimiser les traitements et
concevoir une stratégie thérapeutique multi-ligne en préservant ainsi les patients
contre les effets indésirables.
170
CHAPITRE V. SOINS DE SUPPORT
1. Introduction
Les soins de support sont l’ensemble des soins et soutiens nécessaires aux patients
tout au long de la maladie cancéreuse conjointement aux traitements spécifiques.
Les patients non éligibles à un traitement intensif peuvent bénéficier des soins de
support seuls.
L’approche globale du patient atteint de cancer nécessite une bonne connaissance de
la maladie et du malade.
La coordination entre les différents intervenants est primordiale pour permettre un plan
personnalisé de soins. A La prise en charge des symptômes physiques s’ajoutent la
détresse psychosociale.
L’instauration précoce des soins de support est justifiée, cette approche préventive est
d’autant plus importante à cause des effets indésirables potentielles des différents
médicaments utilisés, pouvant altérer la qualité de vie des patients quand il s’agit d’un
grade OMS élevé (Annexe 5)
Traitement préventif des nausées et vomissements chimio induites
Prise en charge de la douleur au début.
Traitement préventif des neutropénies
2. Anorexie-dénutrition
La prise en charge de la dénutrition est primordiale avant et après traitement
spécifique, à un stade dépassé, elle peut être la cause d’une augmentation de la
morbidité.
L’amaigrissement qu’elle entraîne est associé à une altération de la qualité de vie.
Ainsi, 65 % des patients avec un cancer colorectal sont objectivement dénutris et
nécessitent une prise en charge spécifique [498].
3. Nausées et vomissements chimio-induits
La fréquence et l’intensité des nausées et vomissements peux varier selon les
médicaments utilisés et l’association de plusieurs molécules.
171
Selon le mode d’apparition les nausées et vomissements chimio induits (NVCI) sont
classés en :
Nausée et vomissement anticipés ;
Nausée et vomissement aigues ;
Nausée et vomissement retardés.
A chaque niveau correspond un protocole antiémétique répondant aux
recommandations internationales [499].
Pour les NVCI anticipés, approche psychologique associé à des benzodiazépines,
la veille et le jour de la chimiothérapie ;
Pour les NVCI retardés des chimiothérapies hautement émétisantes, l’association
dexaméthasone et aprépitant les deux jours suivant la fin de la chimiothérapie ;
Pour les chimiothérapies moyennement émétisantes, les sétrons peuvent être utilisés.
Les mesures hygiéno-diététiques privilégiant les repas fractionnés, sans odeurs fortes,
peu gras, peu épicés et peu sucrés sont importantes.
4. Syndrome occlusif
Après élimination d’un iléus paralytique et traitement de son étiologie, un traitement
symptomatique à base de corticostéroïdes associés à des anti-sécrétoires anti
cholinergiques s’impose, un geste chirurgical en urgence est une option en cas de
signe de souffrance.
La stomie de décharge doit être réservée aux formes graves avec vomissements
rebelles. Le morphiniques ne sont pas contre indiqués en cas d’occlusions.
5. Les diarrhées
Le traitement est étiologique, à base d’anti-diarrhéiques et régime sans résidus, avec
ou sans réhydratation parentérale. Les anti-sécrétoires anti cholinergiques, ou les
dérivés de la somatostatine, sont utilisés dans les formes rebelles [500].
6. L’ascite maligne
Les ponctions évacuatrices sont préférées au drainage péritonéal à cause du risque
septique surtout en cas mauvais état général. Les diurétiques peuvent être utilisés à
distance surtout si le patient présente une hypertension portale associée.
172
Leur efficacité et tolérance sont évaluées par la mesure quotidienne du poids et du
périmètre abdominal avec surveillance de la soif et de la déshydratation, de
l’ionogramme sanguin et de la fonction rénale [501].
7. La douleur
La douleur digestive est difficile à évaluer, associant parfois douleur nociceptive, et
douleur neuropathique, souvent projeté, ce qui entrave la démarche étiologique.
Les caractéristiques de cette douleur devront être recherchés systématiquement (la
topographie l’irradiation, l’intensité par une échelle de la douleur, les horaires, les
facteurs calmant et déclenchant, la durée et l’efficacité des antalgiques).
Le retentissement de la douleur sur la qualité de vie doit être évalué.
8. La fatigue
Symptôme très fréquent, subjectif et désagréable. La fatigue est le plus souvent
plurifactorielle lié à : une anémie, troubles métaboliques, déshydratation et/ou
dénutrition.
Les traitements spécifiques tels que les chimiothérapies et thérapies ciblées sont une
cause supplémentaire de la fatigue. Accentuée par l’état précaire du patient sur le plan
physique et psychique, la présence d’une douleur non soulagée, et l’immobilité
prolongée.
Les traitements symptomatiques, reposent essentiellement sur l’approche
psychologique du patient, l’activité physique pourrait jouer un rôle bénéfique, sur le
plan thérapeutique. Les stéroïdes en courte durée de 10 jours maximum apporte un
confort supplémentaire.
9. Les facteurs de croissance
L’anémie et la neutropénie compte parmi les effets indésirables les plus fréquents et
communs à toutes les chimiothérapies, elles sont des facteurs limitant et empêchant
la poursuite des protocoles thérapeutiques réduisant leur efficacité.
Le recours aux agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) et/ ou aux facteurs de
croissance des lignées granulocytaires (GCSF) est parfois nécessaire dans la gestion
des tumeurs CCR m. Leurs principales contre-indications sont l’HTA non contrôlée et
173
les intolérances au produit. L’utilisation des ASE doit permettre d’atteindre un taux
d’hémoglobine cible entre 11 à 12 g/dl. L’utilisation des ASE dépend de la tolérance
clinique du patient à l’anémie (asthénie) mais aussi de la balance bénéfices/risques,
en particulier thromboembolique. En cas d’anémie ferriprive, le recours au fer
intraveineux est recommandé en association aux ASE, il améliore l’efficacité du
traitement lors de son initiation et améliore la qualité de vie en dehors d’un traitement
spécifique, il diminue aussi le recours aux transfusions en conformité avec les
recommandations internationales [502].
Les facteurs de croissance des lignées granulocytaires disponibles sont le filgastrim,
le lenogastrim et le pegfilgastrim. Ils sont indiqués pour diminuer la durée de la
neutropénie et l’incidence de la neutropénie fébrile (NF) induite par les chimiothérapies
cytotoxiques.
Le risque de NF varie en fonction de la chimiothérapie utilisée et de facteurs
individuels : âge > 65 ans, antécédent de NF, maladie de stade métastatique, absence
d’antibioprophylaxie ou d’usage de GCSF.
L’usage des GCSF en prophylaxie primaire est formellement indiqué lorsque le
risque de NF est supérieur à 20 % [503].
L’usage des GSCF se discute en prophylaxie primaire en cas de risque de NF
compris entre 10 et 20 % ;
En prophylaxie secondaire, les GCSF sont recommandés en cas d’antécédent de NF
ou de report de cure suite à une neutropénie de grade 3 ou 4.
Cependant, en oncologie digestive, même en utilisant les schémas intensifiés comme
FOLFOXIRI, il est préférable de diminuer les doses de chimiothérapie au lieu de
recourir aux GCSF.
Lorsqu’ils sont utilisés, les GCSF doivent être débuté au plus tôt 24 heures après la fin
de la chimiothérapie. Le pegfilgrastim s’administre en une injection sous-cutanée
unique le lendemain de la chimiothérapie. Le filgrastim et le lénograstim doivent être
renouvelés quotidiennement en injection sous-cutanée pendant 5 à 7 jours. Il n’y a pas
d’adaptation de doses en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Les principaux effets
secondaires sont des douleurs osseuses voire un syndrome pseudo-grippal.
174
CHAPITRE VI. FACTEURS PRONOSTIQUES
1. Introduction
Les facteurs pronostiques permettent de prédire le risque de décès par cancer en
dehors de toutes interventions thérapeutiques.
Les facteurs pronostiques sont primordiaux pour définir et adopter une stratégie
thérapeutique personnalisée des patients CCRm.
2. Variables sociodémographiques
2.1. Age
Les âges extrêmes semblent être un facteur de risque de progression de la maladie
chez les patients atteints de CCRm [504].
2.2. Sexe.
Le sexe et l’âge sont des facteurs pronostiques selon une enquête menée sur plus
50000 patients atteints de CCRm, la survie des femmes âgées entre 18 à 65 ans était
plus élevé que celle des hommes du même âge (17 mois versus 14 mois ; P <0,0001).
En revanche, les femmes plus âgées (75 ans et plus) avaient une SG inférieure aux
les hommes du même groupe d‘âge (P<0,0001) [505].
2.3. Niveau socio-économique
La différence de pronostic entre les différents groupes socio-économiques peut être
expliquée par l‘inégalité d'accès aux soins [506].
3. Facteurs pronostiques cliniques
3.1. Indice de performance(IP)
L’indice de performance ou performans status (PS) est un facteur pronostique
indépendant. Dans une méta-analyse randomisant 6 286 patients atteints de CCRm,
la survie globale était significativement plus courte chez les patients avec un PS=2
versus les patients PS= 0-1 (8,5 mois versus 17,3 mois ; HR 2.18; P <0,0001) [507].
3.2. Etat nutritionnel
La dénutrition était un facteur pronostique majeur dans une étude prospective avec
une survie globale réduite et une toxicité majorée chez les patients atteints de CCRm
[508].
175
4. Facteurs pronostiques biologiques
4.1. Globules blancs(GB)
Une hyperleucocytose est associée à une mortalité élevée en première ligne de
traitement du CCRm [509,510]. L‘élévation du ratio neutrophiles-lymphocytes (> 5)
augmente indépendamment le risque de décès chez les patients éligibles pour une
chirurgie des métastases ou traités par chimiothérapie seule [511].
4.2. Phosphatases alcalines (PAL), Lacticodéshydrogénase (LDH)
Un taux élevé de lactate déshydrogénase (LDH) et/ou de phosphatases alcalines
(PAL) était corrélé à un mauvais pronostic dans plusieurs études [512].
4.3. Marqueurs tumoraux
L‘antigène carcino-embryonnaire (ACE) est le paramètre biologique le plus sensible
pour la détection précoce des métastases hépatiques. Le taux d’ACE en post
opératoire était corrélé à la survie dans plusieurs études [513].
En cas de maladie non mesurable, la diminution du taux d‘ACE peut être utilisé en
complément de l‘imagerie et de l‘examen clinique pour l’évaluation post thérapeutique.
Un taux élevé de CA 19-9 serait aussi un facteur de mauvais pronostic [514].
5. Facteurs liés à la tumeur
5.1. Stade et siège de la tumeur primitive
La taille tumorale (T) et l’envahissement ganglionnaire (N) sont des facteurs de mauvais
pronostique indépendamment du statut métastatique (M) [515].
Les cancers du côlon gauche sont de meilleur pronostique que les cancers du côlon
droit. Une méta-analyse a confirmé de façon significative la différence en fonction du
siège de la tumeur primitive, (HR=0,82 [IC95% : 0,79-0,84] p < 0.001) ; Cette différence
est plus marquée pour les cancers de stade IV (HR=0,73 ; IC95% : 0,69-0,78)
(p<0.001) [516].
5.2. Le type histologique
Les adénocarcinomes mucineux et à cellules en bague à chaton ont un mauvais
pronostic avec des réponses réduites à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées
[517,518].
176
5.3. Délai de rechute
Le délai de récidive à distance (>1 an) a été corrélé à un meilleur pronostic [519].
5.4. Nombre de sites métastatiques
Le nombre de site métastatique était corrélé au pronostique, les patients avec un
seul site métastatique avaient une meilleure survie [520].
La présence de métastases hépatiques associées à d’autres localisations aggravait
le pronostic de la maladie.
Le nombre total de métastases plus que leur localisation intra ou extra-hépatique a
été identifié comme un facteur de mauvais pronostic [521].
5.5. Niveau d’envahissement hépatique
La taille des métastases hépatiques de plus de 10 cm est apparue comme facteur de
mauvais pronostique. De même que le pourcentage de foie envahi, avec une survie à
5 ans de 15% au-delà de 50% de foie envahi [522].
5.6. Carcinose péritonéale
La présence d’une carcinose péritonéale assombrie le pronostic avec des survies qui
ne dépassent pas une année avec traitement spécifique et moins de 6 mois sans
traitement [523].
5.7. Marges de résection
Des marges de résections envahies au niveau d’une métastase hépatique ou
pulmonaire sont associées à un mauvais pronostic [524].
5.8. Réponse tumorale à la chimiothérapie
Une réponse objective rapide et profonde est corrélée avec un meilleur contrôle de la
maladie en cas d’association d’une chimiothérapie avec des thérapies ciblées comme
les anti-EGFR.
Un taux de réponse supérieurs à 20%, prédisait significativement une meilleure survie
sans progression. (11,8 vs7,3 mois < 0,000 1) et la médiane de survie globale était
de28,3moisvs19,6 mois, p= 0,003) [525].
177
6. Facteurs génétiques et moléculaires
6.1. BRAFV600E
Un très mauvais pronostic est associé à la mutation du BRAF V600e dans les CCRm.,
indépendamment des traitements reçus [526].
6.2. Statut MSI.
Le statut MSI confère au CCR un meilleur pronostic dans les stades localisés avec
une meilleure survie ; Ce gain en survie n‘est pas retrouvé pour les cancers
métastatiques [527].
7. Modèle pronostique simplifié du GERCOR
Le score du Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie (GERCOR) est utilisé
pour des patients recevant un doublet de chimiothérapie de type FOLFOX (acide
folinique, 5-FU, Oxaliplatine) ou FOLFIRI (acide folinique, 5-FU, Irinotécan). Ce score
est plus simple à utiliser, [528] composé de 2 variables, le PS et le taux de LDH
(Annexe 6).
178
DEUXIEME PARTIE : PRESENTATION DE L’ETUDE
CHAPITRE I. METHODOLOGIE
1. Problématique
1.1. Le rationnel de l’étude
La différence en survie sans progression n’a pas été démontrée à ce jours chez une
population de patients atteints de cancer colorectaux métastatiques initialement non
résécable, et sélectionnés en fonction du statut mutationnel Full RAS sauvage.
Les résultats des différentes études étaient contradictoires, (GALGB, FIRE 3, PEAK)
les résultats en survie sans progression et en survie globale ont été amélioré après
analyse des sous-groupe de patients. Un suivi à long terme des patients ne présentant
aucune mutation dans KRAS, NRAS et BRAF a permis d’obtenir des durées de survie
supérieurs (PEAK). Le choix de la première ligne des CCRm était un objectif recherché
dans plusieurs essais, néanmoins la supériorité d’un protocole contenant un anti-
EGFR versus un anti- VEGF reste débattue, des méta-analyses regroupant plusieurs
études randomisées avaient proposé d’adopter une stratégie en fonction du but
thérapeutique.
En présence d’une maladie métastatique non résécable, les anti-EGFR étaient
proposés si l’objectif du traitement était une réduction tumorale rapide afin d’obtenir
une résécabilité des métastases. Au contraire, quand le but était de prolonger la survie
et préserver la qualité de vie, les anti-VEGF avaient leur place, avec des stratégies
d’’escalades thérapeutiques multi-lignes et des pauses thérapeutiques (schéma
OPTMOX).
L’intérêt des anti-EGFR a été observé dans la situation des métastases
potentiellement résécables grâce à son efficacité de réduction tumorale précoce (Early
tumor shrinkage). Néanmoins un autre facteur semblait influencer les durées de
survies. Le siège de la tumeur primitive était une variable étudiée dans les essais, les
résultats ont permis d’adapter les référentiels en proposant les anti EGFR uniquement
pour les patients avec cancer du colon à gauche, pour les cancers du colon droit, les
anti-EGFR semblait être moins efficaces ; l’étude de la biologie de ses tumeurs pourrait
améliorer la prise de décision et proposer une thérapie en fonction des caractéristiques
moléculaires indépendamment du siège de la tumeur primitive.
179
L’intérêt de cette étude randomisée, comparative et multicentrique était de démontrer
une éventuelle supériorité des anti EGFR (panitumumab) associé à une
chimiothérapie versus anti VEGF (bevacizumab) dans une population préalablement
sélectionnée sur le plan moléculaire (Full RAS sauvage), et d’identifier secondairement
sur des études de sous-groupes les patients répondeurs aux traitement selon les
différentes caractéristiques cliniques morphologiques et biologiques. Par exemple :
siège de la tumeur primitive gauche vs droite, chirurgie du site primitif versus non,
métastases synchrones ou métachrones ; mais aussi vérifier la corrélation entre les
toxicités spécifiques des thérapies ciblées et la réponse tumorale. Le taux de
conversion sera exploré dans cette étude, pour vérifier l’efficacité de l’anti-EGFR
comparé au bevacizumab.
2. Objectifs de l’étude
2.1. Objectif principal
Analyse comparative de deux protocoles thérapeutiques administrés en première
ligne, après randomisation des patients atteints d’un adénocarcinome colorectal avec
métastases initialement non résécables et statut KRAS et NRAS sauvage
La survie sans progression des patients traités (SSP) a été calculée dans chaque
bras de l’étude.
2.2. Objectifs secondaires
Décrire les caractéristiques épidémiologiques des patients
Analyser la survie globale
Calculer les taux de Réponses objectives selon les critères RECIST 1.1 (Annexe
3).
Evaluer les effets indésirables des deux protocoles selon les critères de l’OMS-
CTCAE. Version 4 (Annexe 7).
180
3. Protocole de l’étude.
3.1. Patients et méthodes
3.1.1. Patients
Tous les patients atteints d’un adénocarcinome métastatique (stade IV) du colon ou
du rectum avec des métastases non résécables initialement, KRAS et NRAS sauvage
et respectant les critères d’inclusion et de non inclusion.
Les nouveaux patients présentant un cancer colorectal métastatique ont été reçus en
consultation, pour un examen clinique complet, un bilan pré-thérapeutique biologique
et radiologique. Un formulaire de consentement éclairé, (Annexe 9) est signé par le
patient après avoir reçu toutes les informations concernant sa participation à l’étude,
ainsi que l’accord pour la présentation du dossier lors d’une réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP).
3.1.2. Recherche des mutations RAS et BRAF
La recherche des mutations RAS et BRAF a été effectué pour tous les patients de
l’étude, à travers la plateforme de biologie moléculaire BIOMARKER, utilisant le
technologie NGS (new generation sequencing), plus précise et plus rapide que la
technique de séquençage d’ADN Sanger, les résultats nous ont été communiqués par
mail après un délai de 10 jours.
3.1.3. Critères d’inclusion
1. Information-consentement daté et signé par le patient.
2. Age supérieur ou égal à 18 ans.
3. Patient porteur d’un adénocarcinome prouvé histologiquement du colon ou du
rectum de Stade IV (métastases non résécables initialement)
4. Disponibilité d’un échantillon tumoral suffisant sur bloc de paraffine pour
l'analyse des biomarqueurs (prélèvement biopsique ou pièce opératoire)
5. Un statut KRAS et NRAS sauvage sur le prélèvement tumoral (primitif ou
métastase) = aucune mutation dans l'exon 2 [codon 12/13], exon 3 [codon
59/61] et l'exon 4 [codon 117/146].
181
6. Pas de chimiothérapie antérieure pour un cancer colorectal métastatique. En
présence d’un traitement adjuvant, un intervalle après la fin de la
chimiothérapie adjuvante et de la rechute doit être> 6 mois.
7. Performance statut ≤ 2.
8. Bilan biologique ne contre indiquant pas un traitement spécifique
(hémogramme ; fonctions hépatique et rénale) : PNN ≥1.5x109 U/L ;
plaquettes≥100x109 U/L ; hémoglobine≥8g/dl, fonction rénale : taux de
créatinine sérique <150 u/mm3, fonction hépatique correct : bilirubine sérique
≤1.5 x limite supérieure de la normale (LSN), la phosphatase alcaline <5 LSN,
Protéinurie <2 g / 24 heures,
9. Maladie métastatique non résécable bien documentée, c’est-à-dire inéligible
pour une résection chirurgicale carcinologique complète à l’inclusion.
10. Au moins une lésion mesurable ou évaluable par un scanner ou IRM selon les
critères RECIST v1.1.
3.1.4. Critères de non inclusion
1. Tout autre type histologique que l’adénocarcinome ;
2. Grossesse et allaitement ;
3. Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure (sauf traitement adjuvant délai
Supérieur à six mois) ;
4. Affections graves (Angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire
cérébrale) ;
5. Hypertension non contrôlée (définie par pression systolique > 150 mm Hg et/ou
diastolique > 100 mm Hg), ou antécédents de crises d’hypertension ou
encéphalopathie à hypertension ;
6. Antécédents d’événements artériels thrombotiques et/ou emboliques (ex. :
infarctus du myocarde, congestion cérébrale) dans les 6 mois avant
randomisation ;
182
7. Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-
abdominal ou saignements gastro-intestinaux actifs dans les 6 mois avant le
début de traitement de l’étude ;
8. Plaie non cicatrisée grave, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée ;
9. Antécédents ou évidence de saignements héréditaires ou coagulopathie
significative à risque de saignements ;
10. Performance statut > 2 ;
11. Cancer associé ;
12. Neuropathie permanente préexistante (NCI grade ≥ 2) ;
13. Patients avec une allergie/hypersensibilité connue aux composants des
produits de l’étude ;
14. Toutes conditions géographique, psychologique ou socio-économique ne
permettant pas une bonne compréhension ou prise du traitement.
3.1.5. Type de l’étude
Pour répondre aux objectifs fixés, une étude prospective comparative, randomisée et
multicentrique a été menée de janvier 2016 à janvier 2019.
Une analyse descriptive comparative des variables statistiques a été réalisée pour
déterminer les caractéristiques des patients de l’étude.
Une étude analytique a été ensuite réalisée pour déterminer la supériorité supposée
en première ligne d’un protocole thérapeutique incluant une chimiothérapie plus anti-
EGFR versus la même chimiothérapie plus anti VEGF ; chez les patients atteints
d’un cancer colorectal métastatique non résécable (décision RCP), KRAS et NRAS
sauvage. Pour chaque patient, les données sont recueillies dans un questionnaire
(Annexe 8).
3.1.6. Bilan pré-thérapeutique
Le bilan pré thérapeutique comportait :
Examen clinique complet à l’inclusion des patients.
Bilan biologique : FNS, TP, TCA, créatinémie, protidémie, bilirubinémie,
phosphatases alcalines, transaminases, bilan rénale.
183
Magnésémie, phosphorémie, kaliémie, calcémie.
Bilan réalisé deux semaines avant l´inclusion pour évaluation tumorale par :
Scanner thoraco abdomino-pelvien et/ou IRM hépatique ;
IRM cérébral ou scintigraphie osseuse en cas de symptômes ;
Marqueurs tumoraux : ACE, CA 19.9 ;
Electrocardiogramme (ECG) et echographie-dopller cardiaque avec
consultation de cardiologie.
3.2. Modalités thérapeutiques
Les patients de l’étude ont été présenté en RCP pour discuter des modalités
thérapeutiques, en respectant les instructions par rapport au dossier minimum
contenant les bilans diagnostiques et les données nécessaires (clinique, radiologique,
biologique et moléculaire). L’objectif de cette procédure était de proposer la meilleure
stratégie thérapeutique pour les patients et améliorer ainsi les résultats en terme de
survie et de qualité de vie.
3.2.1. Chirurgie de la tumeur primitive
Chez les patients avec métastases synchrones, la planification de la résection du site
tumoral primitif a été discutée en RCP, l’intérêt de cette chirurgie était d’éviter les
complications liées à la tumeur primitive en place, susceptible de retarder ou
d’interrompre le protocole thérapeutique en cours.
Chez les patients de l’étude, les tumeurs primitives dites symptomatiques à risque de
complications locales (occlusion intestinale, perforation et hémorragie), avaient été
opérées ; cette intervention avait pour objectif d’éviter une chirurgie en urgence
pourvoyeuse de complications avec un risque plus important de morbidité et de
mortalité.
Le type de l‘intervention dépend du siège tumoral et de l‘extension locorégionale. En
cas de tumeur inextirpable, une chirurgie de dérivation digestive a été réalisée.
Chez les patients opérés, la première dose de bevacizumab est administrée après un
délai de 4 – 6 semaines minimum après le geste opératoire.
184
3.2.2. Chirurgie des métastases hépatiques
La résection carcinologique des métastases hépatiques a été discutée en réunion de
concertation pluridisciplinaire pour les patients qui avaient présenté une réponse
objective précoce et significative. La décision de résection des métastases était basée
sur l'état général du patient, l'extension de la maladie et la fonction hépatique.
3.2.3. Choix du protocole
Les patients ont été randomisés pour recevoir en première ligne soit Panitumumab
plus une FOLFOX6m, soit Bevacizumab plus FOLFOX6m.
Une prémédication sera administrée avant le début du protocole thérapeutique.
3.2.4. Le protocole de première ligne
FOLFOX6 modifié (schéma recommandé).
Oxaliplatine 85 mg/m² dans 250 ml de sérum glucosé à 5 % en intraveineux à faire
passer en 120 minutes, (en Y avec l’acide folinique) J1.
Acide folinique : 400 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G5 %, puis
5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min, puis
5-Fluorouracile 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 h
Toutes les 2 semaines
Bras 1
Panitumumab 6 mg/kg en perfusion sur 1 h dans 100 ml de Na Cl 0,9 % (à la première
cure, si bien toléré, administration possible sur 30 minutes lors des cures suivantes)
Bras 2
Bevacizumab 5 mg/kg administré en 90 min avant ou après la chimiothérapie pour
le cycle 1 puis si la tolérance est bonne, en 60 min pour le cycle 2 et en 30 min pour
le cycle 3 et les suivants ; Toutes les 2 semaines
Prémédication :
Méthylprednisolone 120 mg en perfusion dans 100 cc de SSI ou SGI
Ranitidine 50 mg/2ml Deux ampoules en intra tubulaire ;
Ondansétron 8 mg en intra tubulaire
Magnésium Une ampoule
185
3.2.5. Protocole de chimiothérapie de deuxième ligne
FOLFIRI (schéma recommandé) associé avec soit un anti EGFR ou un anti VEGF, selon
la première ligne.
Irinotécan : 180 mg/m² à J1 en 90 min,
Acide folinique : 400 mg/m², J1 en 2 h (pendant la perfusion d'irinotécan)
5-Fluorouracile : en bolus de 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique,
5-Fluorouracile : en continu à 2 400 mg/m² au total sur 46 heures, soit 1,2
g/m² à J1 et J2. (72)
3.2.6. Prévention
Tous les patients inclus dans le bras anti-EGFR de l’étude ont reçus un traitement
préventif par Doxicycline 100 mg par jour en continue, associé à des conseils et
mesures préventives telle que :
Les émollients (crème hydratante) à base de vaseline, glycérol ou paraffine ;
La photo protection (vestimentaire, crème solaire à fort indice de protection) ;
La toilette matinale quotidienne avec un savon sur-gras et séchage doux par
tamponnement sans frotter ;
Eviter de : couper les ongles trop courts, rasage délicat, manucure et/ou
pédicure traumatisante, savon ordinaire, lavage agressif, parfums et lotions
alcoolisés, toute irritation par des facteurs physiques ou traumatismes locaux
(Chaussures serrées et/ou à talons).
Une supplémentation en magnésium a été administrée en cas de déficit, après
vérification du taux initial.
Aucune corticothérapie n’a été prescrite chez les patients de l’étude
Des conseils hygiéno-diététiques ont été prodigués aux patients pour la gestion
des évènements indésirables, et un numéro de téléphone plus FAX a été mis
à la disposition des patients pour d’éventuelles interrogations.
186
3.2.7. Précautions dans le bras bevacizumab
En cas de chirurgie récente, un délai de 4 à 6 semaines était requis avant la première
perfusion de bevacizumab.
La prise de la tension artérielle avant, pendant et après perfusion du protocole
thérapeutique a été effectuée.
La recherche de protéinurie (par bandelette) avant perfusion du protocole
thérapeutique a été réalisée, en cas de positivité sur bandelettes, une protéinurie des
24h a été demandée.
3.2.8. Durée du traitement
Le traitement dans les deux bras sera administré jusqu´à 12 cures en cas de réponse
objective durant les différentes évaluations.
En cas de réponse objective significative évaluée par un taux de réduction tumorale
précoce supérieur à 20% après huit semaines de l’inclusion sur des métastases
hépatiques initialement non résécables, et sans métastases dans d’autres organes,
une chirurgie hépatique de conversion a été discutée en RCP.
En cas de maladie progressive selon les critères RECIST 1.1, les patients ont reçus
un traitement de 2ème ligne.
Une stratégie de maintenance a été proposée en cas de stabilité de la maladie et
absence d’option chirurgicale sur les métastases. Elle a été poursuivie jusqu’à toxicité
inacceptable ou progression ou refus du patient.
En cas de maladie stable et à la demande des patients, une pause thérapeutique a
été instaurée.
3.2.9. Evaluation
Un examen clinique a été fait lors de chaque visite, pour apprécier l’état général,
évaluer une réponse clinique et dépister les effets indésirables des deux protocoles
thérapeutiques. L’évaluation des effets indésirables a été faite après chaque cure en
se basant sur les grades OMS-CTCAE. Version 4.
187
La première évaluation radiologique avait été réalisée après deux mois du début du
protocole, elle comprenait : un scanner thoraco-abdomino-pelvien (et IRM si fait
initialement).
Les évaluations radiologiques dans cette étude ont été discutées en réunion de
concertation pluridisciplinaire pour confirmer les réponses thérapeutiques à l’un des
deux protocoles utilisés et vérifier une éventuelle résécabilité (conversion).
L’évaluation radiologique était basée sur les critères RECIST V1.1 ; la mesure du taux
de réduction tumorale précoce ≥ 20% (Early tumor shrinkage) a été effectué pour les
lésions cibles, pour déterminer une éventuelle réponse significative éligible à une
conversion chirurgicale. Le reste du bilan radiologique a été demandé en fonction de
la symptomatologie d‘appel (IRM cérébrale, scintigraphie osseuse).
Le dosage des marqueurs tumoraux (ACE, CA19.9) a été réalisé chez tous les patients
avant la première cure, et contrôlé après deux mois.
Dans le bras anti-EGFR ; En cas de réponse partielle ou maladie stable, avec une
bonne tolérance du protocole, une maintenance par 5 FU plus anti-EGFR (schéma
recommandé) a été instauré à partir du 12e cycle du protocole ou avant en cas
d’intolérance à la chimiothérapie, et une surveillance clinique, biologique et
radiologique a été effectué chaque trois mois.
En présence d’une progression de la maladie sous anti-EGFR ; un protocole de
deuxième ligne associant une chimiothérapie plus un anti-VEGF a été proposé.
Dans le bras anti-VEGF, en cas de réponse thérapeutique, une stratégie de
maintenance par 5FU plus anti-VEGF (schéma recommandé) ou Capécitabine plus
anti-VEGF (schéma optionnel) a été proposée aux patients avec évaluation clinique,
biologique et radiologique chaque 3 mois.
En cas de progression sous anti-VEGF, une deuxième ligne à base d’anti-EGFR a été
proposée.
188
3.2.10. Durée de l’étude
L’étude a été menée sur une période de trois ans, les deux premières années ont été
réservées au recrutement et au suivi des patients, et la troisième année à l’analyse
des données recueillies et à la rédaction du texte final.
3.2.11. Déroulement de l’étude
Cette étude a été réalisée en collaboration avec les différents services d’oncologie
médicale et les différents spécialistes concernés par la prise en charge des CCRm.
Service d’oncologie médicale universitaire de ROUIBA ;
Clinique d’oncologie médicale AMINE ZIROUT (ex Beau Fraisier) ;
Service d’oncologie médicale du Centre Pierre et Marie Curie (CPMC) ;
Service d’oncologie médicale de TIZI OUZOU ;
Service de chirurgie oncologique du CPMC ;
Services de chirurgie générale de la wilaya d’Alger ;
Services de gastro-entérologie de la wilaya d’Alger ;
Services d’imageries médicales de la wilaya d’Alger ;
Services d’anatomie pathologie de la wilaya d’Alger.
189
3.3. Modalités techniques
3.3.1. Technique d’échantillonnage
Le calcul du nombre de sujets nécessaires pour une situation bilatérale, avec une
hypothèse de supériorité, a été effectué par le logiciel Med Calc version 14.8.1
(module Sampling : survival analysis) ; avec un risque d’erreur alpha de 5 % (intervalle
de confiance à 95 %) et une puissance de 80 %, avec une répartition égale dans les
deux groupes. Pour une survie sans progression estimé à 2 ans : 22 % pour l’anti
EGFR et 7 % pour l’anti VEGF, et pour un bénéfice espéré de 15 %. Après calcul, 67
patients dans chaque bras étaient nécessaires, avec 10% de perdus de vue, avec un
total de 134 patients. L’étude a concerné 190 patients randomisés en deux groupes.
3.3.2. Randomisation
La randomisation a été faite suite à un tirage au sort équilibré par des blocs de 04
patients pour permettre une répartition égale du nombre de patient entre les deux bras,
la table de randomisation était détenue par une tierce personne.
3.3.3. Analyse des données
La saisie des données a été effectuées sur un micro-ordinateur équipé d’un logiciel de
traitement statistique EPI-INFO 6.04 et EPI DATA dans sa version française. L’analyse
des données a été réalisée sur le logiciel SPSS version 23. Un contrôle de validité a
été fait au moment de la saisie, et avant l’analyse à la recherche de cohérence entre
les variables.
3.3.4. Analyse descriptive
Les variables quantitatives ont été décrites principalement par la moyenne, la
médiane, et les valeurs minimales et maximales. Les variables qualitatives ont été
décrites en nombres et en pourcentage.
3.3.5. Analyse analytique
Les tests de Mann Whitney ou de Wilcoxon (test de Kruskal Wallis pour deux groupes)
ont été réalisés pour les variables quantitatives. Les tests de khi-2 ou de Fisher et le
test de Student ont été réalisés pour les variables qualitatives.
Un p < 0.05 en situation bilatérale a été considéré comme significatif.
190
3.3.6. Analyse de la survie
Le calcul de la médiane de survie sans progression et de la survie globale ont été
réalisé selon la méthode de Kaplan Meier. La comparaison des courbes de survie est
faite par le test de Log-Rank.
Le hazard ratio a été calculé en utilisant la régression logistique de Cox.
La survie sans progression a été définie comme étant l'intervalle de temps, exprimé
en mois, entre la date de début du traitement et la date de la première progression
documentée ou le décès, quelle que soit sa cause.
La survie globale est définie comme étant l'intervalle de temps, exprimé en mois, entre
la date de début du traitement et la date de décès, quelle que soit sa cause.
L‘évaluation de la qualité de vie a été restreinte au bénéfice clinique qui était basé sur
l‘amélioration du statut de performance au cours du traitement.
191
3.3.7. Organigramme de l’étude
Patients CCRm (explorés en ITT)
N = 404
KRAS et NRAS sauvage
N = 190
BRAF V600e (critère exploratoire)
Panitumumab + FOLFOX6m
Attribués pour étude n= 100
Bevacizumab + FOLFOX6m
Attribués pour étude n = 90
Patients non éligibles
Péri-opératoire n = 09
KRAS ou NRAS muté n=182
Critères de non inclusion n= 23
Patients à la date de l’analyse
Vivants n = 57
Décédés n = 42
Perdus de vue n = 01
Progression n = 12
Arrêt par toxicité n = 09
Patients à la date de l’analyse
Vivants n = 48
Décédés n = 40
Perdus de vue n = 02
Progression n = 13
Arrêt par toxicité n = 09
Patients à analyser en ITT n= 100
Patients à analyser en ITT n= 90
192
CHAPITRE II : RESULTATS DE L’ETUDE
1. Caractéristiques des patients
1.1. Caractéristiques des patients dans chaque protocole de l’étude
Tableau 11. Caractéristiques des patients de l’étude
FOLFOX6m+
Panitumumab
FOLFOX6m+
Bevacizumab
N
P
Nombre de
patients
N (%)
100
90
190
NA
Âge (ans) Moyen
Extrêmes
> 70 ans
56.1
(25-83)
17
58.9
(20-84)
19 (21)
57.5
(20-84)
36
0.62
Sexe
Hommes
Femmes
63
37
55 (61)
35 (38)
118
72
0.79
Statut de
performance
(OMS)
0
1
2
42
48
10
52 (58)
31(34)
7 (8)
94
79
17
0.16
Antécédents Tabac
HTA
Diabète
Allergie
Cancer colique
familial
24
26
25
3
17
21 (23)
24 (26)
15 (16)
3 (3)
6 (6)
45
50
40
6
23
0.91
0.92
0.16
0.90
0.03
Indice de
masse
corporelle(IMC)
Poids insuffisant
Normal
Surpoids
Obésité
28
58
12
2
24 (27)
58 (64)
7 (7)
1 (1)
52
116
19
3
0.70
Circonstances
de découverte
Troubles du transit
Douleurs
abdominales
Hémorragie
OIA
66
75
41
17
62 (69)
66 (73)
21 (23)
16 (17)
128
141
62
33
0.67
0.79
0.001
0.89
193
Anémie
AEG
27
14
27 (30)
8 (9)
54
22
0.65
0.27
Tumeur
primitive
Côlon gauche
Colon droit
Bas Rectum
Multifocal
73
18
15
10
64 (71)
20 (22)
10 (11)
5 (5.5)
137
38
25
15
0.77
0.47
0.43
0.26
Classification
cTNM
T1
T2
T3
T4
N0
N1
N2
M1a
M1b
M1c
0
5
65
30
9
75
16
83
7
10
0
6 (7)
52 (58)
32 (35)
8 (9)
74 (82)
8 (9)
70 (78)
5 (5)
15 (17)
0
11
117
62
17
149
24
153
12
25
0.58
0.33
0.38
Classification
p TNM
T1
T2
T3
T4
N0
N1a
N1b
N1c
N2a
N2b
M1a
M1b
M1c
0
2
30
25
10
23
11
1
2
10
32
8
17
1 (1)
3 (3)
23 (25.5)
10 (11)
5 (5.5)
11 (12)
4 (4)
2 (2)
6 (6.6)
9 (10)
23 (25)
3 (3)
11 (12)
1
5
53
35
15
34
15
3
8
19
55
11
28
0.21
0.18
0.67
194
Différenciation
Histologique
Bien différencié
Moy différencié
peu différencié
66
27
7
58 (64)
25 (27.7)
7 (7.7)
124
52
14
0.97
Histologie post
opératoire
Emboles
vasculaires
Engainement péri
nerveux
12
11
11 (12)
9 (10)
23
20
0.38
0.56
Statut BRAF
Muté
Sauvage
6
94
2 (2)
88 (97.7)
8
182
0.18
P53 Muté
Sauvage
inconnu
29
70
1
30 (33)
59 (65.5)
1 (1)
59
129
2
0.81
ACE initial Elevé
Normal
56
44
53 (58)
37 (41)
109
81
0.69
CA 19.9 Elevé
Normal
48
52
44 (48.8)
46 (51)
92
98
0.90
Métastases Synchrones
Métachrone
74
26
83 (92)
7 (8)
157
33
0.0009
Sites
métastatiques
Foie
Poumons
Ganglions
Péritoine
OS
Ovaires
71
32
36
39
3
7
64 (71)
28 (31)
41 (45.5)
32 (35.5)
7 (7.7)
5 (5.5)
135
60
77
71
10
12
0.99
0.99
0.14
0.18
0.62
0.16
Traitement
Antérieur
Chirurgie primitif
Stomie
Chimiothérapie
Adjuvante
Radiothérapie
57
59
24
19
37 (41)
44 (48.8)
8 (8)
6 (6)
94
103
32
25
0.03
0.27
0.005
0.01
Lignes
thérapeutiques
1
2
3
70
18
12
58 (64)
23 (25)
9 (10)
128
41
21
0.44
Maintenance Oui
Non
Non applicable
46
48
6
45 (50)
43 (47)
2 (3)
91
91
8
0.41
195
1.2. Répartition des patients selon l’âge dans la population globale
Tableau 12. Répartition des patients selon l’âge
Age Nombre Pourcentage
20-29 4 2,1
30-39 18 9,5
40-49 31 16,3
50-59 47 24,7
60-69 54 28,4
70+ 36 18,9
Total 190 100
Dans notre série de patients, l’âge moyen était de 57,5 ans, avec des extrêmes de
20 et 84 ans. La tranche d’âge moyenne était de 50-59 ans.
Figure 49. Répartition des patients selon l’âge dans la population globale (n=190)
0
10
20
30
40
50
60
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70+
Tranches d'age
196
1.3. Répartition selon le sexe dans la population globale
Tableau 13. Répartition des patients selon le sexe
Sexe Nombre Pourcentage
Masculin 118 62,1
Féminin 72 37,9
Total 190 100
Dans notre série de patients, le cancer colorectal métastatique était plus fréquent chez
les hommes avec un sexe ratio de 1.64. Sur un total de 190 patients, 118 hommes et
72 femmes ont été observés, représentant 62% et 38 % respectivement.
Figure 50. Répartition selon le sexe dans la population globale (n=190)
62%
38%
Sexe
Masculin
Féminin
197
1.4. Répartition selon l’âge et le sexe
Tableau 14. Répartition des patients selon l’âge et le sexe
Age
Sexe
Total Masculin Féminin
Effectif % Effectif %
20-29 2 1.7 2 2.8 4
30-39 11 9.3 7 9.7 18
40-49 16 13.5 15 20.8 31
50-59 32 27.2 15 20.8 47
60-69 31 26.3 23 32 54
70+ 26 22 10 13.9 36
Total 118 100 72 100 190
Dans notre population, environ 53 % des patients étaient âgés entre 50 et 69 ans, avec
un pic de fréquence entre 50 et 59 ans pour les hommes et entre 60 et 69 ans pour
les femmes.
Figure 51. Répartition selon l’âge et le sexe
0
5
10
15
20
25
30
35
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70+
Masculin
Féminin
198
1.5. Antécédents personnels
Tableau 15. Répartition des patients selon les antécédents personnels
Antécédents
personnels
Protocole après randomisation
Total
p FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif % Effectif %
HTA
26
26,0
24
26,7
50
0,92
Cardiopathie
6
6,0
11
12,2
17
0,13
Diabète
25
25,0
15
16,7
40
0,16
Allergie
3
3,0
3
3,3
6
0,90
Tabac
24
24,0
21
23,3
45
0,91
Dans notre série, les antécédents de diabète étaient plus fréquents dans le bras
Panitumumab, mais la différence n’était pas statistiquement significative. La répartition
des patients dans les deux bras de l’étude selon les antécédents personnels était
homogène (tableau11).
Figure 52. Répartition des patients en fonction des antécédents personnels
0
5
10
15
20
25
30
HTA Cardiopathies Diabète Allergie Tabac
Antécédents personnels
Panitumumab
Bevacizumab
199
1.6. Antécédents familiaux de CCR
Tableau 16. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de CCR
Notion de néoplasie
colique familiale
Protocole après randomisation
Total FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Oui 17 17,0 6 6,7 23
Non 83 83,0 84 93,3 167
Total 100 100 90 100 190
P=0,03
Dans notre série, 23.7% de la population étudiée présentaient des antécédents de
CCR dans la famille, avec une prédominance dans le bras Panitumumab (17% versus
6.7%). La différence était statistiquement significative (p=0.03).
Figure 53. Répartition des patients selon les antécédents familiaux de CCR
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Panitumumab Bevacizumab
Néoplasie familliale
Oui
200
1.7. Indice de masse corporelle (IMC)
Tableau 17. Répartition des patients selon l’index de masse corporelle
IMC Nombre Pourcentage
Poids insuffisant 52 27,4
Normal 116 61,1
Surpoids 19 10,0
Obésité 3 1,6
Total 190 100
P= 0.7
Dans notre série, 61% des patients avaient un poids normal, 27% un poids insuffisant,
10% en surpoids et 2% des patients étaient obèses. Pas de différence dans la
répartition entre les deux bras de l’étude (Tableau 11).
Figure 54. Répartition des patients selon le statut pondéral dans la population globale
27%
61%
10%
2%
IMC
Poids insuffisant
Normal
Surpoids
Obésité
201
1.8. Circonstances de découverte
Tableau 18. Répartition des patients selon les circonstances de découverte
Mode de début Nombre Pourcentage
Douleur 141 74,2
Trouble de transit 128 67,4
Hémorragie 62 32,6
Anémie 54 28,4
Occlusion 33 17,4
AEG 22 11,6
Dans notre série, le cancer colorectal métastatique a été révélé par des douleurs
abdominales dans 74 % des cas, des troubles du transit dans 67 %, une hémorragie
digestive dans 32 %, une anémie dans 28 %, une occlusion intestinale dans 17 % et
une altération de l’état général dans 11% des cas.
En comparant les deux bras de l’étude, le syndrome hémorragique était plus fréquent
dans le bras FOLFOX plus Panitumumab, avec une différence statistiquement
significative (p = 0.001).
Figure 55. Répartition des patients selon les circonstances de découverte
74,2
67,4
32,628,4
17,411,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Douleur Trouble detransit
Hémorragie Anémie Occlusion AEG
Circonstances de découverte
202
1.9. Répartition des patients selon le statut de performance OMS
Tableau 19. Répartition des patients selon le statut de performance OMS
Score OMS
Nombre Pourcentage
0 94 49.5
1 79 41.6
2 17 8.9
3 0 0,0
4 0 0,0
Total 190 100
P=0.16
Dans notre série, 49.5 % des patients avaient un PS = 0, 41.6 % un PS = 1 et 8.9 %
un PS = 2, selon la classification OMS de l´état général évalué à l´inclusion.
La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était
statistiquement non significative (Tableau 11).
Figure 56. Répartition des patients selon le statut de performance OMS
49%
42%
9%
Status de performance OMS
OMS 0
OMS 1
OMS 2
203
1.10. Caractéristiques biologiques
1.10.1. Répartition des patients selon l’anémie à l’inclusion
Tableau 20. Répartition des patients selon l’anémie à l’inclusion.
Anémie Nombre Pourcentage
OUI 74 38,9
Non 116 61,1
Total 190 100
Dans notre série, 39 % des patients présentaient une anémie au moment de l’inclusion.
La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était
statistiquement non significative (Tableau 11).
Figure 57. Répartition des patients en fonction de l’anémie initiale
39%
61%
Anémie
OUI
Non
204
1.10.2. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial
Tableau 21. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial
ACE Nombre Pourcentage
Elevés 109 57,4
Normaux 81 42,6
Total 190 100
P=0.69
Dans notre série, les patients avaient un taux d’ACE initial supérieur à la normale dans
57 % des cas.
La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était
statistiquement non significative. (Tableau 11).
Figure 58. Répartition des patients selon le taux d’ACE initial
57%
43%
ACE
Elevés
Normaux
205
1.10.3. Répartition des patients selon le taux du CA 19.9 initial
Tableau 22. Répartition des patients selon le taux du CA 19.9 initial.
CA19.9 Nombre Pourcentage
Elevés 92 48,4
Normaux 98 51,6
Total 190 100
P= 0.90
Dans notre série, les patients avaient un taux du CA 19.9 élevé dans 48 % des cas.
La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était
statistiquement non significative. (Tableau 11).
Figure 59. Répartition des patients selon le taux du CA19.9 initial
48%
52%
CA 19.9
Elevés
Normaux
206
1.11. Topographie de la tumeur primitive
Tableau 23. Répartition des patients selon la topographie de la tumeur
primitive
siège de la tumeur primitive Nombre Pourcentage
Colon gauche 137 72.1
Colon droit 38 20,0
Bas rectum 15 7.9
Dans notre série, 72 % des patients présentaient des tumeurs primitives dans le colon
gauche, 20 % dans le colon droit et 8 % dans le bas rectum. 15 patients avaient une
tumeur primitif multifocale.
La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était
statistiquement non significative. (Tableau 11).
Figure 60. Répartition des patients selon la topographie de la tumeur primitive
72%
20%
8%
Topographie de la tumeur primitive
Q12a Colon gauche
A12b colon droit
Q12c bas rectum
207
1.12. Topographie de la tumeur primitive en fonction du sexe
Tableau 24. Répartition des patients selon le site de la tumeur primitive et le
sexe
siège de la
tumeur primitive
Sexe
Total
p Homme Femme
Effectif % Effectif %
Colon gauche 87 70.7 50 65 0.52
Colon droit 19 15.5 19 24.6 0.08
Bas rectum 17 13.8 8 10.4 0.51
Dans notre série, le cancer du côlon droit était plus fréquent chez les femmes, mais
sans différence statistiquement significative (p= 0.08) (Tableau 11).
Figure 61. Répartition des patients selon de le site de la tumeur primitive et le sexe
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Colon gauche Colon droit Bas Rectum
Topographie de la tumeur primitive selon le sexe
Homme
Femme
208
1.13. Classification c TNM 2017 AJCC
Figure 62. Répartition des patients selon le stade T, de la classification TNM 2017
AJCC.
Dans notre série, 62 % des patients était au stade T3 et 33 % au stade T4. Aucune
différence statistiquement significative entre les deux bras de l’étude n’a été observée.
Figure 63. Répartition des patients selon le stade N, de la classification TNM 2017
AJCC.
T1 T2 T3 T4
Pourcentage 0 5,8 61,6 32,6
0
10
20
30
40
50
60
70
Stade T
N0 N1 N2
Pourcentage 8,9 78,4 12,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Stade N
209
Dans notre série, 78 % des patients avaient un statut N1, 13% N2 et 9% N0. Dans
notre série, 80.5 % des patients présentaient des métastases dans un seul organe
(M1a), 13.2 % dans le péritoine (M1c) et 6.3 % des métastases dans plus d’un organe
(M1b).
Aucune différence statistiquement significative entre les deux bras de l’étude n’a été
observée (Tableau 11).
Figure 64. Répartition des patients selon le stade M de la classification TNM 2017
AJCC
M1a M1b M1c
Pourcentage 80,5 6,3 13,2
80,5
6,313,2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
M
Pourcentage
210
1.14. Topographie des localisations secondaires
Tableau 25. Répartition des patients selon la topographie des localisations
secondaires.
mode de début Nombre Pourcentage
Foie 135 71,1
Ganglions 77 40,5
Carcinose 71 37,4
Poumon 60 31,6
Ovaire 12 6,3
Os 10 5,3
Dans notre série, la localisation secondaire la plus fréquente est le foie dans 71 % des
cas, suivi par les métastases ganglionnaires dans 40.5%, la carcinose péritonéale
dans 37 %, les localisations pulmonaires dans 32 %. Plus rares les localisations
ovariennes et osseuses.
Aucune différence statistiquement significative dans la répartition des patients entre
les deux bras de l’étude n’a été observée (Tableau 11).
Figure 65. Répartition des patients selon la topographie des localisations secondaires.
71,1
40,537,4
31,6
6,3 5,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Q17 Foie Q20 ganglions Q21 Carcinose Q18 Poumon Q21a ovaire Q19 Os
Siège des métastases
211
1.15. Mode d’apparition des métastases
Tableau 26. Répartition des patients selon le mode d’apparition des métastases
Apparition des métastases Nombre Pourcentage
Synchrone 157 82,6
Métachrone 33 17,4
Total 190 100
P= 0.0009
Dans notre série, les patients avaient des métastases synchrones dans 82.6 % des
cas, et des métastases métachrones dans 17.4 % des cas.
Les métastases métachrones étaient plus fréquente dans le bras panitumumab, cette
différence de répartition était statistiquement significative (Tableau 11).
Figure 66. Répartition des patients selon le mode d’apparition des métastases
83%
17%
Métastase
Synchrone
Métachrone
212
1.16. Caractéristiques histologiques et moléculaires
1.16.1. Types histologiques
Tableau 27. Répartition des patients selon le type histologique
Histologie de la tumeur Nombre Pourcentage
Adénocarcinome bien différencié 124 65,3
Adénocarcinome moyennement différencié 52 27,4
Adénocarcinome peu différencié 14 7,4
Total 190 100
Dans notre série, le type histologique le plus fréquent était l’adénocarcinome bien
différencié observé dans 65 % des cas. Aucune différence statistiquement significative
dans la répartition des patients n’a été observée (Tableau 11).
Figure 67. Répartition des patients selon le type histologique
65%
27%
8%
Histologie
Adénocarcinome biendifférencié
Adénocarcinomemoyennement différencié
Adénocarcinome peudifférencié
213
1.16.2. Classification p TNM 2017 AJCC
Figure 68. Répartition des patients selon le p T score
Dans notre série, 94 patients (49.5%) avaient été opérés sur le site primitif par des
résections coliques avec curage ganglionnaire.
Parmi les patients opérés, 56 % étaient au stade T3, 37% au stade T4, et seulement
5% au stade T2.
Un curage ganglionnaire a été réalisé chez les 94 patients, les ganglions étaient
infiltrés histologiquement dans 84 % des cas (79 patients).
Figure 69. Répartition des patients selon le p N score
T1 T2 T3 T4
Pourcentage 1,1 5,3 56,4 37,2
0
10
20
30
40
50
60
p T score
N0 N1a N1b N1c N2a N2b
Pourcentage 16 36,2 16 3,2 8,5 20,2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
p N score
214
Figure 70. Répartition des patients selon le p M score
Dans notre série, chez les 94 patients opérés, les métastases étaient classées M1a
dans 58.5 % des cas, M1b dans 11.7 % des cas, et M1c dans 29.8 % des cas.
La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était
statistiquement non significative (Tableau 11).
M1a M1b M1c
Pourcentage 58,5 11,7 29,8
0
10
20
30
40
50
60
70
p M score
215
1.16.3. Mutation BRAF
Tableau 28. Répartition des patients selon le statut mutationnel BRAF
BRAF Nombre Pourcentage
Muté 8 4,2
Sauvage 182 95,8
Total 190 100
Dans notre série, 08 patients avaient une mutation BRAF V600e, soit 4% des cas. 06
patients dans le bras panitumumab versus 02 patients dans le bras bevacizumab, cette
différence n’était pas statistiquement significative (Tableau 11).
Les mutations BRAF était plus fréquente dans le colon droit par rapport au colon
gauche (10.5 % versus 2.9 %).
Figure 71. Répartition des patients selon la mutation BRAF
2,90%
10,50%
0,00%
2,00%
4,00%
6,00%
8,00%
10,00%
12,00%
Colongauche Colon droit
BRAF muté
Braf muté
216
1.16.4. Mutation p 53
Tableau 29. Répartition des patients selon la mutation p 53
P53 Nombre Pourcentage
Muté 59 31,1
Sauvage 129 67,9
Non applicable 2 1,1
Total 190 100
Dans notre série, la mutation p 53 a été observée dans 31 % des cas.
La mutation p 53 était plus fréquente dans le colon gauche par rapport au colon droit
(60.5 % versus 39.5 %).la différence dans la répartition des patients dans les deux
bras de l’étude était statistiquement non significative (Tableau 11).
Figure 72. Répartition des patients selon la mutation p 53
31%
68%
1%
P53
Muté
Sauvage
Non applicable
217
1.17. Traitements antérieurs
1.17.1. Chirurgie de la tumeur primitive
Tableau 30. Répartition des patients selon la chirurgie de la tumeur primitive.
Chirurgie du site primitif Nombre Pourcentage
Oui 94 49,5
Non 96 50,5
Total 190 100
P=0.03
Dans notre série, 94 patients (49.5 %) avaient été opérés sur le site primitif par des
résections coliques avec curage ganglionnaire. La répartition des patients était
différente avec 60% dans le bras panitumumab. La différence dans la répartition des
patients dans les deux bras de l’étude était statistiquement significative (p= 0.03)
(Tableau 11).
Figure 73. Répartition des patients selon la chirurgie de la tumeur primitive
49%
51%
Chirurgie du site primitif
Oui
Non
218
1.17.2. Dérivation chirurgicale
Tableau 31. Répartition des patients selon la mise en place d’une stomie de
décharge
Stomie Nombre Pourcentage
Oui 103 54,2
Non 87 45,8
Total 190 100
P= 0.27
Dans notre série, les 94 patients opérés du site primitif avaient bénéficié d’une mise
en place d’une stomie de protection, et seulement 09 patients avaient bénéficié d’une
dérivation sans résection de la tumeur primitive.
La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était
statistiquement non significative (Tableau 11).
Figure 74. Répartition des patients selon la dérivation chirurgicale dans la population
globale
54%
46%
Stomie
Oui
Non
219
1.17.3. Chimiothérapie adjuvante
Tableau 32. Répartition des patients selon la chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie adjuvante Nombre Pourcentage
Oui 32 16.8
Non 158 83.2
Total 190 100
P=0.005
Dans notre série, 32 patients (17 %) avaient bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante
au moins 6 mois avant l’inclusion dans l’étude, la répartition était non homogène entre
les deux bras de l’étude. La différence était statistiquement significative (p= 0.005).
Parmi les patients ayant reçus une chimiothérapie adjuvante, 75 % était randomisés
dans le bras Panitumumab.
Figure 75. Répartition des patients selon la chimiothérapie adjuvante dans la
population globale
17%
83%
Chimiothérapie adjuvante
oui
non
220
1.17.4. Radiothérapie adjuvante sur le rectum
Tableau 33. Répartition des patients selon la radiothérapie première.
Radiothérapie Nombre Pourcentage
Oui 25 13.2
Non 165 86.8
Total 190 100
Dans notre série, tous les patients qui avaient un cancer du bas rectum avaient reçus
une radiothérapie première, soit 13 % des cas. La répartition des patients dans les
deux bras de l’étude était non homogène. La différence était statistiquement
significative (p= 0.01).
Parmi les patients ayant reçu une radiothérapie première, 76 % était randomisés dans
le bras panitumumab.
Figure 76. Répartition des patients en fonction de la radiothérapie première
13%
87%
Radiothérapie
Oui
Non
221
1.18. Lignes thérapeutiques
Tableau 34. Répartition des patients selon le nombre de ligne thérapeutique
reçue.
nombre de ligne Nombre Pourcentage
1 128 67,4
2 41 21,6
3 21 11,1
Total 190 100
P=0.44
Dans notre série, les patients avaient reçu une ligne dans 67 % des cas, deux lignes
dans 22% des cas et trois lignes dans 11 % des cas. La différence dans la répartition
des patients dans les deux bras de l’étude était statistiquement non significative.
Figure 77. Répartition des patients selon le nombre de ligne thérapeutique
67%
22%
11%
Lignes thérapeutiques
L1
L2
L3
222
1.19. Stratégie de maintenance
Tableau 35. Répartition des patients selon la stratégie de maintenance.
Maintenance Nombre Pourcentage
Oui 91 47,9
Non 91 47,9
Non applicable 8 4,2
Total 190 100
Dans notre série, 48 % des patients avaient bénéficié d’une stratégie de maintenance.
La différence dans la répartition des patients dans les deux bras de l’étude était
statistiquement non significative.
Figure 78. Répartition des patients selon la stratégie de maintenance
48%
48%
4%
Maintenance
Oui
Non
Non applicable
223
2. Répartition des effets indésirables selon le protocole thérapeutique
Tableau 36. Répartition des patients selon les effets indésirables.
Protocole FOLFOX6m +
Panitumumab
N=100
FOLFOX6m +
Bevacizumab
N=90
P
Effets
indésirables
Grade 1-2
(%)
Grade 3-4
(%)
Grade 1-2
( %)
Grade 3-4
(%)
G (1-2)
G (3-4)
HTA 2 (2) 0 23 (25.6) 5 (5.6) <10-6
0.02
Dyspnée 5 (5) 1 (1) 4 (4.4) 1 (1.1) 0.57
0.72
Obstruction
colique
4 (4) 4 (4) 1 (1.1) 5 (5.6) 0.22
0.43
Mucite 14 (14) 2 (2) 6 (6.7) 2 (2.2) 0.10
0.65
Neutropénie
fébrile
9 (9) 2 (2) 9 (10) 0 0.81
0.28
Anémie 27 (27) 4 (4) 33 (36.7) 1 (1.1) 0.15
0.22
Thrombopénie 9 (9) 1 (1) 10 (11.1) 1 (1.1) 0.63
0.72
Neuropathie
périphérique
9 (9) 0 10 (11.1) 5 (5.6) 0.62
0.02
Vomissement 40 (40) 5 (5) 42 (46.7) 2 (2.2) 0.35
0.27
Diarrhée 31 (31) 5 (5) 34 (37.8) 5 (5.6) 0.33
0.56
Constipation 21 (21) 3 (3) 25 (27.8) 5 (5.6) 0.28
0.30
Douleurs
abdominales
50 (50) 2 (2) 52 (57.8) 2 (2.2) 0.28
0.64
Erythème 67 (67) 4 (4) 3 (3.3) 2 (2.2) <10-6
Rash cutané 79 (79) 11 (11) 1 (1.1) 1 (1.1) <10-6
0.005
224
Syndrome main
pied
33 (33) 3 (3) 12 (13.3) 4 (4.4) 0.001
0.44
Xérosis 37 (37) 1 (1) 5 (5.6) 0 <10-6
0.53
Paronychie 15 (15)
0 1 (1.1) 0 0.0005
Conjonctivite 13 (13)
0 1 (1.1) 0 0.001
Hémorragies 8 (8)
0 15 (16.6) 1 (1.1) 0.67
Trichomégalie 2 (2)
0 0 0 0.17
Larmoiement 2 (2)
0 1 (1.1) 0 0.54
ALAT 15 (15) 0 14 (15.6) 1 (1.1) 0.92
0.50
BILI T 2 (2)
0 3 (3.3) 1 (1.1) 0.45
GGT 16 (16) 1 (1) 16 (17.8) 1 (1.1) 0.74
0.72
PAL 20 (20) 0 22 (24.4) 1 (1.1) 0.46
0.47
Perte de poids 25 (25) 1 (1) 21 (23.3) 0 0.79
0.52
Fatigue 72 (72) 4 (4) 51 (56.7) 1 (1.1) 0.027
0.22
Protéinurie 3 (3) 0 14 (15.6) 1 (1.1) 0.002
0.47
Urée 1 (1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0.94
0.47
Créatinine 2 (2) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0.65
0.47
Hypomagnésémie 60 (60) 0 1 (1.1) 0 <10-6
225
2.1. Principaux effets indésirables selon le protocole thérapeutique
2.1.1. Hypertension artérielle (HTA) grade 1 et 2
Tableau 37. Répartition des patients selon l’hypertension artérielle post
traitement
HTA
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif % Effectif %
Grade 1-2 2 2,0 23 25,6 P= 0.000001
Grade 3-4 0 0 5 5.6 P= 0.0169
Dans notre série, l’HTA était un évènement indésirable plus fréquent chez les patients
dans le bras bevacizumab (25.6 % de grade 1-2 et 5.6 % de grade 3-4). La différence
était statistiquement significative.
Figure 79. Répartition de l’HTA selon le protocole thérapeutique
2
25,6
0
5,6
0
5
10
15
20
25
30
Panitumumab Bevacizuamb
HTA
Grade 1-2
Grade3-4
226
2.1.2. Constipation ou obstruction colique
Tableau 38. Répartition des patients dans les deux bras selon la constipation
Constipation
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Grade 1-2 4 4,0 1 1,1 0.21
Grade 3-4 4 4 5 5.6 0.61
Dans notre série, l’obstruction colique de grade 3-4 était plus fréquente dans le bras
bevacizumab.
La différence dans la répartition des patients était statistiquement non significative.
Figure 80. Répartition des patients dans les deux bras selon la constipation
4
1,1
4
5,6
0
1
2
3
4
5
6
PANITUMUMAB Bevacizumab
Obstruction colique
grade 1-2
grade 3-4
227
2.1.3. Syndrome Hémorragique par grade selon le protocole
Tableau 39. Répartition des patients selon le syndrome hémorragique.
Dans notre série, le syndrome hémorragique était plus fréquent dans le bras
bevacizumab.
Un (01) patient avait présenté un syndrome hémorragique de grade 3-4 dans le bras
bevacizumab.
16.7 % des patients avaient présenté un syndrome hémorragique grade 1-2 dans le
bras bevacizumab versus 8 % dans le bras panitumumab. La différence de la
répartition des grades 1-2 n’était pas statistiquement significative.
Figure 81. Répartition de l’hémorragie selon le protocole thérapeutique.
8
16,7
01,1
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Panitumumab Bevacizumab
Hémorragie
Grade 1-2
Grade 3-4
Hémorragie
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif % Effectif %
Grade 1-2 8 8,0 15 16,7 0.67
Grade 3-4 0 0 1 1.1 P<10-6
228
2.1.4. Protéinurie
Tableau 40. Répartition des patients selon la protéinurie.
Protéinurie
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Grade 1-2 3 3 14 15.6 P<10-6
Grade 3-4 0 0 1 1 P<10-6
Dans notre série, la protéinurie était plus fréquente dans le bras bevacizumab avec 15
% de grade 1-2 et 1% de grade 3-4. La différence de la répartition des patients dans
les deux bras de l’étude était statistiquement significative.
Figure 82. Répartition des patients selon la protéinurie
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Panitumumab Bevacizumab
protéinurie
Grade 1-2 Grade3-4
229
2.1.5. Erythème par grades et selon le protocole
Tableau 41. Répartition des patients selon l’Erythème.
Erythème
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif % Effectif %
Grade 1-2 67 67,0 3 3,3 P<10-6
Grade 3-4 4 4.0 2 2,2 0.48
Dans notre série, l’érythème était plus fréquent dans le bras panitumumab, avec une
différence significative pour les grades 1-2 entre les deux bras (67% versus 3%).
Figure 83. Répartition des patients selon l’érythème
67
3,34 2,2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
panitumumab Bevacizumab
Erythème
Grade 1-2
grade 3-4
230
2.1.6. Rash acnéiforme par grade et selon le protocole
Tableau 42. Répartition des patients selon le rash acnéiforme
Rush acnéiforme
Protocole après randomisation
p FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Grade 1-2 79 79,0 1 1,1 P<10-6
Grade 3-4 11 11 1 1 P<10-6
Dans notre série, le rash acnéiforme était plus fréquent dans le bras panitumumab
(79% vs 1% dans les grades 1-2 et 11% vs 1% dans les grades 3-4). La différence
était statistiquement significative.
Figure 84. Répartition des patients selon le rash acnéiforme
79
1,1
11
10
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Panitumumab Bevacizumab
Rash acnéiforme
Grade 1-2
Grade 3-4
231
2.1.7. Xérosis par grade et selon le protocole
Tableau 43. Répartition des patients selon le xérosis
Xérosis
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif % Effectif %
Grade 1-2 37 37,0 5 5,6 P<10-6
Grade 3-4 1 1.0 0 0 P<10-6
Dans notre série, le xérosis était plus fréquent dans le bras panitumumab (37 % vs 5.6
% dans les grades 1-2 et 1% vs 0% dans les grades 3-4). La différence était
statistiquement significative
Figure 85. Répartition des patients selon le xérosis
37
5,6
1 00
5
10
15
20
25
30
35
40
Panitumumab Bevacizumab
Xérosis
grade 1-2
grade 3-4
232
2.1.8. Paronychie par grade et selon le protocole
Tableau 44. Répartition des patients selon la paronychie.
Dans notre série, la paronychie de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras
panitumumab (15% vs 1%). La différence dans la répartition des patients, était
statistiquement significative.
Figure 86. Répartition des patients selon la paronychie.
15
1,10 0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Panitumumab Bevacizumab
Paronychie
Grade 1-2
Grade 3-4
Paronychie
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentag
e
Effectif Pourcentage
Grade 1-2 15 15,0 1 1,1 0.00058
Grade 3-4 0 0 0 0
233
2.1.9. Conjonctivite par grade et selon le protocole
Tableau 45. Répartition des patients selon la conjonctivite.
Conjonctivite
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentag
e
Effectif Pourcentage
Grade 1-2 13 13,0 1 1,1 0.0017
Grade 3-4 0 0 0 0
Dans notre série, la conjonctivite de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras
panitumumab (13% vs 1%).
La différence dans la répartition des patients était statistiquement significative.
Figure 87. Répartition des patients selon la conjonctivite.
13
1,10 0
0
2
4
6
8
10
12
14
Panitumumab Bevacizumab
Conjonctivite
Grade 1-2
Grade 3-4
234
2.1.10. Trichomégalie par grade et par protocole
Tableau 46. Répartition des patients selon la Trichomégalie
Dans notre série, la trichomégalie de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras
panitumumab (2% vs 1%).
La différence dans la répartition des patients n’était pas statistiquement significative.
Figure 88. Répartition des patients selon la trichomégalie
2
00
0,5
1
1,5
2
2,5
Panitumumab Bevacizumab
Trichomégalie
Grade 1-2
Trichomégalie
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Grade 1-2 2 2,0 0 0,0 0.177
Grade 3-4 0 0 0 0
235
2.1.11. Diminution du taux de magnésium
Tableau 47. Répartition des patients selon l’hypomagnésémie
Dans notre série, l’hypomagnésémie de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras
panitumumab (60% vs 1%).
La différence dans la répartition des patients était statistiquement significative.
Figure 89. Répartition des patients selon l’hypomagnésémie
60
10
10
20
30
40
50
60
70
Panitumumab Bevacizumab
Hypomagnésémie
Grade 1-2
Grade 3-4
Diminution du MG+
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Grade 1-2 60 60 1 1.1 <10-6
Grade 3-4 0 0 0 0 NA
236
2.1.12. Fatigue par grade et par protocole
Tableau 48. Répartition des patients selon la fatigue
Dans notre série, la fatigue de grade 1-2 était plus fréquente dans le bras
panitumumab (72% vs 56%).
La différence dans la répartition des patients était statistiquement significative.
Figure 90. Répartition des patients selon la fatigue
72
56,7
4 1,10
10
20
30
40
50
60
70
80
Panitumumab Bevacizumab
Fatigue
Grade 1-2
Grade 3-4
Fatigue Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Grade 1-2 72 72 51 56.7 0.001
Grade 3-4 4 4 1 1.1 0.44
237
2.1.13. Syndrome main pied
Tableau 49. Répartition des patients selon le syndrome main-pied
Dans notre série, le syndrome main pied de grade 1-2 était plus fréquent dans le
bras panitumumab (33 % vs 13 %).
La différence dans la répartition des patients était statistiquement significative.
Figure 91. Répartition des patients selon le syndrome main-pied
33
3
13,3
4,4
0
5
10
15
20
25
30
35
Grade 1-2 Grade 3-4
Syndrome main pied
Panitumumab
Bevacizumab
Syndrome main
pied
Protocole thérapeutique
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Grade 1-2 33 33 12 13.3 0.01
Grade 3-4 3 3 4 4.4 0.59
238
2.1.14. Neuropathie sensitive
Tableau 50. Répartition des patients selon la neuropathie sensitive
Dans notre série, la neuropathie était plus fréquente dans le bras bevacizumab avec
une différence statistiquement significative.
Figure 92. Répartition des patients selon la neuropathie sensitive.
3
15,5
01,1
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Panitumumab Bevacizumab
Neuropathie sensitive
Grade 1-2
Grade 3-4
Neuropathie
sensitive
Protocole après randomisation
P FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif % Effectif %
Grade 1-2 3 3 14 15.5 0.02
Grade 3-4 0 0 1 1.1 0.29
239
2.2. Prise en charge des effets indésirables
Tableau 51. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables
Evolution EI Nombre Pourcentage
Résolution 106 55,8
Diminution 62 32,6
Aggravation 22 11,6
Total 190 100
Dans notre série, les effets indésirables ont évolué dans 88.4 % des cas vers la
diminution du grade de toxicité ou la résolution complète après traitement
symptomatique. Dans 11.6 % des cas, une aggravation des effets indésirables a été
constatée.
Figure 93. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables
56%33%
11%
Evolution des effets indésirables
Résolution
Diminution
Aggravation
240
2.3. Evolution des effets indésirables par protocole thérapeutique
Tableau 52. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables
dans chaque bras de l’étude.
Protocole après Randomisation
Total FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Résolution 57 57,0 49 54,4 106
Diminution 34 34,0 28 31,1 62
Aggravation 9 9,0 13 14,4 22
Total 100 100 90 100 190
Dans notre série, l’aggravation des effets indésirables était plus fréquente dans le
bras bevacizumab (14 % versus 9 %). La différence n’était pas statistiquement
significative (Tableau 36).
Figure 94. Répartition des patients selon l’évolution des effets indésirables dans
chaque bras de l’étude.
57
34
9
54,4
31,1
14,4
0
10
20
30
40
50
60
Résolution Diminution Aggravation
Evolution des effets indésirables
Panitumumab
Bevacizumab
241
2.4. Modification du protocole thérapeutique
Tableau 53. Répartition des patients selon les modifications du protocole
Prise en charge Nombre Pourcentage
Suspension du protocole 10 5,3
Arrêt du protocole 20 10,5
Diminution des doses 23 12,1
Poursuite du protocole 137 72,1
Total 190 100
Dans notre série, 72 % des patients avaient poursuivi le protocole de l’étude.
Dans 12% des cas, les doses du protocole avaient été réduites.
Dans 10.5 % des cas, le protocole thérapeutique avait été arrêté définitivement.
Dans 5 % des cas, le protocole thérapeutique avait été suspendu temporairement.
Figure 95. Répartition des patients selon les modifications du protocole thérapeutique
5%
11%
12%
72%
Modification du protocole thérapeutique
Suspension du protocole
Arrêt du protocole
Diminution des doses
Poursuite du protocole
242
2.5. Modification du protocole thérapeutique dans chaque bras de l’étude
Tableau 54. Répartition des patients selon les modifications thérapeutiques
dans chaque bras de l’étude.
Prise en charge Protocole après randomisation
Total FOLFOX+
PANITUMUMAB
FOLFOX +
BEVACIZUMAB
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
Suspension du
protocole
8 8,0 2 2,2 10
Arrêt 7 7,0 13 14,4 20
diminution dose 13 13,0 10 11,1 23
Poursuite du
protocole
72 72,0 65 72,2 137
Total 100 100 90 100 190
Dans notre série, le protocole thérapeutique avait été arrêté définitivement dans 14.4
% dans le bras bevacizumab versus 7 % dans le bras panitumumab.
Figure 96. Répartition des patients selon les modifications thérapeutiques dans
chaque bras de l’étude
8 713
72
2,2
14,411,1
72,2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Suspension duprotocole
Arrêt diminution dose continue protocole
Panitumumab
Bevacizumab
243
2.6. Organigramme de l’étude
Patients CCRm (explorés en ITT)
N = 404
KRAS et NRAS sauvage
N = 190
BRAF V600e (critère exploratoire)
Panitumumab + FOLFOX6m
Attribués pour étude n= 100
Bevacizumab + FOLFOX6m
Attribués pour étude n = 90
Patients non éligibles
Péri-opératoire n = 09
KRAS ou NRAS muté n=182
Critères de non inclusion n= 23
Patients à la date de l’analyse
Vivants n = 57
Décédés n = 42
Perdus de vue n = 01
Progression n = 12
Arrêt pour toxicité n = 09
Patients à la date de l’analyse
Vivants n = 48
Décédés n = 40
Perdus de vue n = 02
Progression n = 13
Arrêt pour toxicité n = 09
Patients à analyser en ITT n= 100
Patients à analyser en ITT n= 90
244
3. Evaluation de la réponse thérapeutique
3.1. Première évaluation à deux mois
Tableau 55. Répartition des patients selon la réponse thérapeutique à deux
mois.
Première Evaluation Protocole thérapeutique
Total Panitumumab Bevacizumab
Effectif % Effectif %
RC 2 2 1 1.1 3
RP 40 40 21 23.3 61
MS 32 32 43 47.8 75
MP 26 26 25 27.8 51
Total 100 100 90 100 190
P= 0.0607
Dans notre série, deux réponses complètes (RC) ont été observées dans le bras
panitumumab contre une réponse complète dans le bras bevacizumab, le taux de
réponse partielle était supérieur dans le bras panitumumab (40%) versus 23 % dans
le bras bevacizumab. La maladie était stable dans 48 % des cas dans le bras
bevacizumab versus 32 % dans le bras panitumumab. Le taux de progression de la
maladie était similaire dans les deux bras de l’étude.
Figure 97. Répartition des patients selon la réponse thérapeutique à deux mois.
2
40
32
26
1,1
23,3
47,8
27,8
0
10
20
30
40
50
60
RC RP MS MP
Réponse thérapeutique
Panitumumab
Bevacizumab
245
3.2. Deuxième évaluation à quatre mois
Tableau 56. Répartition des patients selon l’évaluation à quatre mois.
Deuxième
Evaluation
Protocole thérapeutique
Total Panitumumab Bevacizumab
Effectif % Effectif %
RC 2 2 1 1.1 3
RP 12 12 12 13.3 24
MS 34 34 35 38.9 69
MP 7 7 11 12.2 18
Total 55 55 59 65.5 114
P= 0.509
Dans notre série, lors de la deuxième évaluation, les taux de réponses étaient en
faveur du bras panitumumab mais sans aucune différence statistiquement
significative.
Figure 98. Répartition des patients selon l’évaluation à quatre mois.
2
12
34
7
1,1
13,3
38,9
12,2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RC RP MS MP
Réponse thérapeutique
Panitumumab
Bevacizumab
246
3.3. Troisième évaluation à six mois
Tableau 57. Répartition des patients selon l’évaluation à six mois.
Troisième
Evaluation
Protocole thérapeutique
Total Panitumumab Bevacizumab
Effectif % Effectif %
RC 1 1 1 1.1 2
RP 3 3 5 5.6 8
MS 21 21 18 20 39
MP 14 14 7 7.8 21
Total 39 39 31 34.5 70
P= 0.6
Dans notre série, l’évaluation à six mois avait objectivé des taux de réponses
similaires, la progression était plus fréquente dans le bras panitumumab, la différence
entre les deux bras de l’étude n’était pas statistiquement significative.
Figure 99. Répartition des patients selon l’évaluation à six mois.
13
21
14
1,1
5,6
20
7,8
0
5
10
15
20
25
RC RP MS MP
Réponse thérapeutique
Panitumumab
Bevacizumab
247
3.4. Taux de réponse objective précoce
Tableau 58. Répartition des patients selon le taux de réponse précoce et le taux
de bénéfice clinique à six mois.
Evaluation Globale Bras
panitumumab
Bras
bevacizumab
p
RO (RC+RP)
TBC (taux de bénéfice
clinique) = RC+RP+MS
64 (33.7)
49 (25.8)
42 (42)
25 (25)
22 (25.2)
24 (26.6)
0.01
0.53
Dans notre série, le taux de réponse objective était de 42% dans le bras panitumumab
et 25.2% dans le bras bevacizumab. La différence était statistiquement significative.
Le taux de bénéfice clinique était similaire dans les deux groupes.
Figure 100. Répartition des patients selon le taux de réponse objective précoce et le
taux de bénéfice clinique à six mois
42
2525,226,6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RO (RC+RP) TBC (RC+RP+MS)
Evaluation post thérapeutique
Panitumumab
Bevacizumab
248
3.5. Taux de réduction tumorale précoce à l’imagerie et conversion
chirurgicale
Tableau 59. Répartition des patients selon le taux de réduction tumorale
précoce et la conversion chirurgicale.
Evaluation
Protocole après Randomisation
Total
Panitumumab Bevacizumab
N= 71 % N=64 %
Réduction tumorale
précoce (foie)
21
29.6
7
10.9
28
Conversion chirurgicale
(Décision de la RCP)
15
21
4
6.2
19
P= 0.01
Dans notre série, le taux de réduction tumorale précoce > 20% ou (Early tumor
shrinkage) avait été étudié chez tous les patients avec métastases hépatiques. Cette
réduction a été observé chez 29 % dans le bras panitumumab versus 11 % dans le
bras bevacizumab. La différence était statistiquement significative (p=0.01). Le taux
de conversion vers une chirurgie carcinologique des métastases était évalué à 21 %
dans le bras panitumumab versus 6 % dans le bras bevacizumab. L’évaluation de la
conversion a été effectuée en réunion de concertation pluridisciplinaire.
Figure 101. Répartition des patients selon le taux de réduction tumorale précoce.
0 5 10 15 20 25 30 35
Réduction tumorale précoce
conversion chirurgicale
Réduction tumorale précoce et conversion chirurgicale
Bevacizumab Panitumumab
249
3.6. Evaluation de la réponse objective selon les caractéristiques des
patients
3.6.1. Réponses objectives selon l’âge
Tableau 60. Répartition des patients selon la réponse objective par tranches
d’Age
Age
N (%)
RC RP MS MP
20-29 0 3 (4.9) 1 (1.3) 0
30-39 0 5 (8.2) 7 (9.3) 6 (11.7)
40-49 1 (33.3) 5 (8.2) 15 (20) 10 (19.6)
50-59 0 18 (29.5) 18 (24) 11 (21.5)
60-69 1 (33.3) 24 (39.3) 16 (21.3) 13 (25.4)
+ 70 1 (33.3) 6 (9.8) 18 (24) 11 (21.5)
Total 3 61 75 51
P= 0.08
Dans notre série, la différence observée concernant les réponses objectives selon les
tranches d’âge n’était pas statistiquement significative.
Les réponses objectives étaient moins observées avant 40 ans.
Figure 102. Répartition des patients selon la réponse objective par tranches d’Age
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 ET PLUS
Réponses thérapeutiques selon les tranches d'Ages
RC RP MS MP
250
3.6.2. Réponse objective précoce selon le sexe et par protocole
Tableau 61. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe.
Evaluation
précoce des
réponses
objectives
Protocole
Total Panitumumab Bevacizumab
Homme
(%)
Femme
(%)
Homme
(%)
Femme
(%)
RC 1 (1.6) 1 (2.8) 1 (1.8) 0 3
RP 24 (30.1) 16 (43.2) 15 (27.3) 6 (17.2) 61
MS 20 (31.7) 12 (32.4) 28 (50.9) 15 (42.8) 75
MP 18 (28.6) 8 (21.6) 11 (20) 14 (40) 51
Total 63 (100) 37 (100) 55 (100) 35 (100) 190
Bras Panitumumab (P= 0.42) ; Bras Bevacizumab (p= 0.03).
Dans notre série, l’évaluation des réponses objectives précoces à deux mois a
objectivé que : Dans le bras panitumumab, les taux de réponses étaient meilleurs chez
le sexe féminin, cette différence n’était pas statistiquement significative (Figure 55).
Dans le bras bevacizumab, les taux de réponses étaient meilleurs chez le sexe
masculin, cette différence était statistiquement significative (Figure 56).
251
Figure 103. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe dans le bras
panitumumab.
Figure 104. Répartition des patients selon les taux de réponse par sexe dans le bras
bevacizumab.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RC RP MS MP
les taux de réponse dans le bras Panitumumab selon le sexe
Homme Femme
0
10
20
30
40
50
60
RC RP MS MP
Les taux de réponse dans le bras Bevacizumab selon le sexe
Homme Femme
252
3.6.3. Réponse objective précoce selon la chirurgie du site primitif
Tableau 62. Répartition des patients selon la réponse objective et la chirurgie
du primitif
Première Evaluation
Chirurgie du site primitif
Total oui Non
Effectif % Effectif %
RO ( RC+RP) 37 39.3 27 28.1 64
MS 35 37,6 40 41,7 75
MP 22 23,4 29 30,2 51
Total 94 100 96 100 190
P= 0.40
Dans notre série, la réponse objective précoce était de 39 % dans le bras des patients
opérés du site primitif versus 28 % dans le bras des patients non opérés.
Le taux de maladie progressive était de 23% chez les patients opérés du site primitif
versus 30 % chez les patients non opérés. La différence est statistiquement non
significative.
Figure 105. Répartition des patients selon la réponse objective précoce en fonction de
la chirurgie du site primitif et par protocole thérapeutique
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RO MS MP
Réponse objective et chirurgie du site primitif
Oui Non
253
3.6.4. Réponse objective précoce selon le taux d’ACE initial
Tableau 63. Répartition des patients selon la réponse objective précoce
corrélée aux variations du taux d’ACE initial.
Evaluation ACE Elevé ACE Normale Total
Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage
RO (RC+RP) 13 20 14 29 27
MS 39 60 30 61 69
MP 13 20 5 10 18
Total 65 100 49 100 114
P=0.1
Dans notre série, l’évaluation des réponses objectives précoces a objectivé que :
En cas de réponse objective précoce (RO), les taux initiaux d’ACE étaient élevés
dans 20% des cas et normaux dans 29 % des cas.
En cas de maladie stable (MS), les taux initiaux d’ACE étaient élevés dans 60 % des
cas et normaux dans 61% des cas.
En cas de maladie progressive, les taux initiaux d’ACE étaient élevés dans 20 % des
cas et normaux dans 10 % des cas.
Figure 106. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux
variations du taux d’ACE initial
0
10
20
30
40
50
60
70
RO MS MP
Taux de réponse selon le taux d'ACE initial
ACE élevé ACE normale
254
3.6.5. Réponse objective précoce selon le taux d’ACE post traitement
Tableau 64. Répartition des patients selon la réponse objective précoce
corrélée aux variations du taux d’ACE post traitement
Evaluation ACE
Total Diminué inchangé Augmenté
Effectif % Effectif % Effectif %
RO 24 37.5 36 56.25 4 6.25 64
MS 14 18.7 46 61.3 15 20 75
MP 3 5.9 29 56.9 19 37.2 51
P= 0.00006
Dans notre série, chez les patients qui avaient présenté des réponses objectives
précoces, les taux d’ACE post traitement était diminués dans 38 % des cas, inchangés
dans 56 % des cas et augmentés dans 6 % des cas.
La différence est statistiquement significative (p= 0.00006).
Figure 107. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée aux
variations du taux d’ACE post traitement
38%
56%
6%
Réponse objective précoce et taux d'ACE post traitement
Diminué inchangé Augmenté
255
3.6.6. Réponse objective précoce selon la mutation BRAF
Tableau 65. Répartition des patients selon la réponse objective précoce
corrélée à la mutation BRAF
Première
Evaluation
Mutation BRAF
Total muté sauvage
Effectif % Effectif %
RC 0 0,0 3 1,6 3
RP 2 25,0 59 32,4 61
MS 0 0,0 75 41,2 75
MP 6 75,0 45 24,7 51
Total 8 100 182 100 190
P= 0.013
Chez les patients BRAF mutés, 2 patients sur 8 (25%) avaient une réponse objective,
et 6 patients sur 8 (75%) étaient en maladie progressive. Chez les patients BRAF
sauvage le taux de réponse objective était de 34 %, le taux de maladie stable était de
41 %, et chez 24.7 des patients % la maladie était en progression.
La différence est statistiquement significative (p=0.01).
Figure 108. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée à la
mutation BRAF
0
25
0
75
1,6
32,4
41,2
24,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
RC RP MS MP
Réponse objective et mutation BRAF
Muté
Sauvage
256
3.6.7. Taux de réponse objective à quatre mois selon la mutation BRAF
Tableau 66. Répartition des patients selon la réponse objective à quatre mois
corrélée à la mutation de BRAF
Deuxième évaluation
à 4 mois
Mutation BRAF
Total oui Non
Effectif % Effectif %
RC 0 0.0 3 2.6 3
RP 0 0,0 24 21.1 24
MS 0 0,0 69 60.5 69
MP 0 0,0 18 15,8 18
Total 0 100 114 100 114
P<10-6 DS
Dans notre série, 100 % des patients avaient un statut BRAF sauvage lors de la
deuxième évaluation à 4 mois.
Figure 109. Répartition des patients selon la réponse objective à quatre mois corrélée
à la mutation de BRAF
0 0 0 02,6
21,1
60,5
15,8
0
10
20
30
40
50
60
70
RC RP MS MP
Réponse objective et BRAF (deuxième évaluation)
Muté
Sauvage
257
3.7. Réponse objective précoce selon les effets indésirables spécifiques
3.7.1. Selon le rash cutané dans le bras FOLFOX 6m + panitumumab
Tableau 67. Répartition des patients selon la réponse objective précoce
corrélée au rash cutané dans le bras panitumumab.
Réponse objective
précoce
Rash grade1-2
Total Oui Non
Effectif % Effectif %
RO (RC+RP) 40 95 2 5 42
MS 24 75 8 25 32
P=0.002
Dans notre série, parmi les patients qui avaient une réponse objective précoce, un
rash cutané grade 1-2 a été observé dans 95 % des cas.
Les patients qui était en maladie stable, un rash cutané grade 1-2 a été observé dans
75 % des cas.
La différence était statistiquement significative (p=0.002)
Figure 110. Répartition des patients selon la réponse objective précoce corrélée au
rash cutané dans le bras panitumumab.
40
24
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RO MS
Réponse objective selon le rash cutané
OUI
NON
258
4. Analyse des durées de survies dans la population générale de l’étude
4.1. Analyse de la survie sans progression
Figure 111. Courbe de SSP dans la population générale de l’étude.
La survie sans progression est définie par l’intervalle de temps, exprimé en mois, entre
la date de début du traitement et la date de la première progression documentée ou le
décès quelle que soit sa cause. L’analyse des données de survie sans progression est
exprimée en intention de traiter.
Après un suivi médian de 36 mois, la médiane de survie sans progression était de 10
mois (IC 95% : 8-11.9) dans la population globale de l’étude.
L’analyse de la survie sans progression selon la méthode Kaplan-Meier est
représentée dans la figure 111.
259
4.2. Analyse de la survie globale
Figure 112. Courbe de survie globale (SG) dans la population générale de l’étude
La survie globale est définie par la durée de survie exprimée en mois des patients
entre la date du début du traitement et la date de décès ou la date de dernière nouvelle
chez les patients perdus de vue. Pour les patients en cours de suivi la date de l’analyse
en intention de traiter était prise en considération.
Après un suivi médian de 36 mois, la médiane de survie sans progression était de 17
mois (IC 95% :14.5-19.4) dans la population générale de l’étude.
L’analyse de la survie sans progression selon la méthode Kaplan-Meier est
représentée dans la figure 112.
260
4.3. Analyse de la survie sans progression selon le sexe
Figure 113. Courbes de survie sans progression selon le sexe
La médiane de survie sans progression était de 12 mois (IC 95% : 9.2-14.7) chez les
hommes et de 9 mois (IC 95% : 6.7-11.2) chez les femmes.
La comparaison des courbes de survie a retrouvé une différence significative après
application du test de Log-Rank (p<0.001).
Les courbes de survie sans progression selon Kaplan-Meier en fonction du sexe sont
représentées sur la figure 113.
261
4.4. Analyse de la survie globale selon le sexe
Figure 114. Courbes de SG selon le sexe
La médiane de survie globale était de 25 mois (IC 95% : 15.1-34.8) chez les hommes
et de 14 mois (IC 95% : 9.3-18.6) chez les femmes.
La comparaison des courbes de survie a retrouvé une différence significative après
application du test de Log-Rank (p= 0,045).
Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction du sexe sont
représentées sur la figure 114.
262
4.5. Analyse de la survie sans progression selon les tranches d’Age
Figure 115. Courbes de survie selon les tranches d’Age
La médiane de survie sans progression variait entre 9 et 12 mois entre les différentes
tranches d’Age (IC 95% : 6.6-16.7).
La comparaison des courbes de survie n’a pas retrouvé une différence significative
après application du test de Log-Rank (p= 0,34).
Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction des tranches d’Age sont
représentées sur la figure 115.
263
4.6. Analyse de la survie globale selon les tranches d’Age
Figure 116. Courbes de survie globale selon les tranches d’Age
La médiane de survie globale variait entre 13 et 31 mois entre les différentes tranches
d’Age (IC 95% : 9.2-23.3).
La comparaison des courbes de survie n’a pas retrouvé une différence significative
après application du test de Log-Rank (p= 0,07).
Chez les patients âgés plus de 70 ans, la durée de survie globale était inférieure avec
une médiane de 13 mois (IC 95% : 9.2-16.7).
Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction des tranches d’Age sont
représentées sur la figure 116.
264
4.7. Analyse de la survie sans progression selon le statut de performance
(OMS)
Figure 117. Courbes de survie sans progression selon le statut de performance OMS
L‘indice de performance de l’OMS avait une valeur pronostique dans notre étude. La
médiane de survie sans progression était de 13 mois (IC à 95% : 7.4-18.5) chez les
patients présentant un OMS 0 à l‘inclusion, de 9 mois (IC à 95% : 6-11.9) en cas d’OMS
1, et 2 mois (IC à 95% : 1.1-2.8) pour les OMS 2.
La comparaison des courbes de survie a retrouvé une différence significative après
application du test de Log-Rank (p < 10-6).
Les courbes de survie sans progression selon Kaplan-Meier en fonction du statut de
performance OMS sont représentées sur la figure 117.
265
4.8. Analyse de la survie globale selon le statut de performance (OMS)
Figure 118. Courbes de survie globale selon le statut de performance OMS
La médiane de survie globale était de 18 mois (IC à 95% : 12.1-23.8) chez les patients
présentant un OMS 0 à l‘inclusion, de 18 mois (IC à 95% : 11.4-24.5) en cas de OMS
1, et 3 mois (IC à 95% : 1.8-4.1) pour les OMS 2.
La comparaison des courbes de survie a retrouvé une différence significative après
application du test de Log-Rank (p < 10-6).
Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction du statut de
performance OMS sont représentées sur la figure 118.
266
4.9. Analyse de la survie sans progression selon l’index de masse corporel
(IMC)
Figure 119. Courbes de survie sans progression selon l’IMC
La médiane de survie sans progression était de 12 mois (IC à 95% :9.3-14.6) chez les
patients avec un IMC normale. Chez les patients qui avaient un poids insuffisant la
médiane de survie était de 9 mois (IC à 95% :5.9-12).
La comparaison des courbes de survie n’a pas retrouvé une différence significative
après application du test de Log-Rank (p = 0.3).
Les courbes de survie sans progression selon Kaplan-Meier en fonction de l’IMC
sont représentées sur la figure 119.
267
4.10. Analyse de la survie globale selon l’index de masse corporel (IMC)
Figure 120. Courbes de survie globale selon l’IMC
La médiane de survie globale était de 17 mois (IC à 95% :14.5-19.4) dans la population
globale. Chez les patients qui avaient un poids insuffisant la médiane de survie était
de 12 mois (IC à 95% :7.4-16.5).
La médiane de survie globale chez les patients obèses est de 12 mois.
La comparaison des courbes de survie a retrouvé une différence significative après
application du test de Log-Rank (p = 0.03).
Les courbes de survie globale selon Kaplan-Meier en fonction de l’IMC sont
représentées sur la figure 120.
268
4.11. Analyse de la survie sans progression selon le siège de la tumeur
primitive
Figure 121. Courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive
La médiane de survie sans progression chez les patients avec un cancer colique à
droite était de 7 mois (IC 95% : 2.7-11.2) et de 11 mois (IC 95% : 8.8-13.1) en cas de
cancer du Colon gauche.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p=0,04).
Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive en sont
représentées dans la figure 121.
269
4.12. Analyse de la survie globale selon le siège de la tumeur primitive
Figure 122. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive.
La médiane de survie globale chez les patients avec un cancer colique à droite était
de 14 mois (IC 95% : 10-17.9) et de 18 mois (IC 95% : 11.1-24.8) en cas de cancer du
Colon gauche.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence proche de
la significativité entre les deux groupes de patients après application du test de Log-
Rank (p=0,051).
Les courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive en sont
représentées dans la figure 122.
270
4.13. Analyse de la survie sans progression selon le site métastatique
(classification TNM 2017 AJCC)
Figure 123. Courbes de survie sans progression selon le site métastatique
La médiane de survie sans progression chez les patients avec des métastases dans
un seul organe était de 11 mois (IC 95% : 8.8-13.1), et de 10 mois dans le groupe de
patients avec des métastases péritonéales avec ou sans atteinte des autres organes
(IC 95% : 5.3-14.6).
La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une
différence significative entre les trois groupes de patients après application du test de
Log-Rank (p=0,64).
Les courbes de survie sans progression selon le site métastatique sont représentées
dans la figure 123.
271
4.14. Analyse de la survie globale selon le site métastatique
(classification TNM 2017AJCC)
Figure 124. Courbes de survie globale selon le site métastatique
La médiane de survie globale chez les patients avec des métastases dans un seul
organe était de 29 mois (IC 95% : 18.4-39.5), de 23 mois (IC 95% : 15.3-30.6) dans le
groupe de patients avec des métastases dans plusieurs organes, et de 16 mois (IC 95
% : 6-25.9) dans le groupe de métastases péritonéales avec ou sans atteinte des
autres organes.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
entre les trois groupes de patients après application du test de Log-Rank (p=0,006).
Les courbes de survie sans globale selon le site métastatique sont représentées dans
la figure 124.
272
4.15. Analyse de la survie sans progression selon le mode d’apparition
des métastases
Figure 125. Courbes de survie sans progression selon le mode d’apparition des
métastases
La médiane de survie sans progression était de 11 mois (IC 95 : 8.9-13) en cas de
métastases synchrones, et de 8 mois (IC 95 : 3.3-12.6) en cas de métastases
métachrones.
La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une
différence significative entre les deux groupes de patients après application du test de
Log-Rank (p=0,14).
Les courbes de survie sans progression selon le mode d’apparition des métastases
sont représentées dans la figure 125.
273
4.16. Analyse de la survie globale selon le mode d’apparition des
métastases
Figure 126. Courbes de survie globale selon le mode d’apparition des métastases
La médiane de survie globale était de 17 mois (IC 95 : 14.5-19.4) chez les deux
groupes de patients avec métastases synchrones et métachrones.
La comparaison des médianes de survie globale n’a pas retrouvé une différence
significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p=0,40).
Les courbes de survie globale selon le mode d’apparition des métastases sont
représentées dans la figure 126.
274
4.17. Survie sans progression selon la différenciation histologique
Figure 127. Courbes de survie sans progression selon la différenciation histologique
La médiane de survie sans progression était de 10 mois (IC 95 : 8-11.9) chez les
patients avec un adénocarcinome bien différencié, de 11 mois (IC 95 : 6-15.6) en cas
d’adénocarcinome moyennement différencié et 13 mois (IC 95% : 0-26) en cas
d’adénocarcinome peu différencié.
La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une
différence significative entre les trois groupes de patients après application du test de
Log-Rank (p=0,9).
Les courbes de survie sans progression selon le mode différenciation histologique sont
représentées dans la figure 127.
275
4.18. Analyse de la survie globale selon la différenciation histologique
Figure 128. Courbes de survie globale selon la différenciation histologique
La médiane de survie globale selon la différenciation histologique était de 17 mois (IC
95 : 14.5-19.4) chez les patients dans tous les groupes.
La comparaison des médianes de survie globale n’a pas retrouvé une différence
significative entre les trois groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p=0,54).
Les courbes de survie sans progression selon le mode différenciation histologique sont
représentées dans la figure 128.
276
4.19. Analyse de la survie sans progression selon la mutation BRAF
Figure 129. courbes de survie sans progression selon la mutation BRAF
La médiane de survie sans progression chez les patients avec une tumeur BRAF muté
était de 7 mois (IC 95 : 0-15) et de 10 mois (IC 95 : 9.7-18.2) en cas de BRAF non
muté.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
non significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-
Rank (p=0,16).
Les courbes de survie sans progression selon la mutation BRAF sont représentées
dans la figure 129.
277
4.20. Analyse de la survie globale selon la mutation BRAF
Figure 130. Courbes de survie selon la mutation BRAF
La médiane de survie globale chez les patients avec une tumeur BRAF muté était de
14 mois versus 18 mois (IC 95 : 16.3-19.6) en cas de BRAF non muté.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence non
significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p=0,052).
Les courbes de survie globale selon la mutation BRAF sont représentées dans la figure
130.
278
4.21. Analyse de la survie sans progression selon le taux d’ACE initial
Figure 131. Courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE initial
La médiane de survie sans progression chez les patients avec des taux élevés d’ACE
était de 9 mois (IC 95% : 7.3-10.6) et de 12 mois (9.7-14.2) en cas de taux normal à
l’inclusion.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p=0,03).
Les courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE initial sont représentées
dans la figure 131.
279
4.22. Analyse de la survie globale selon le taux d’ACE initial
Figure 132. Courbes de survie globale selon le taux d’ACE initial
La médiane de survie globale chez les patients avec des taux élevés d’ACE était de
16 mois (IC 95% : 12.8-19.1) et de 29 mois (20.9-37) en cas de taux normal à
l’inclusion.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank (p=0,04).
Les courbes de survie globale selon le taux d’ACE initial sont représentées dans la
figure 132.
280
4.23. Analyse de la survie sans progression selon le taux du CA19.9
initial
Figure 133. Courbes de survie sans progression selon le taux de CA19.9 initial
La médiane de survie sans progression chez les patients avec des taux élevés de
CA19.9 était de 9 mois (IC 95% : 6.5-11.4) et de 12 mois (8.9-15) en cas de taux
normal à l’inclusion.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p=0,03).
Les courbes de survie sans progression selon le taux de CA19.9 initial sont
représentées dans la figure 133.
281
4.24. Analyse de la survie globale selon le taux du CA19.9 initial
Figure 134. Courbes de survie globale selon le taux de CA19.9 initial
La médiane de survie globale chez les patients avec des taux élevés de CA19.9 était
de 14 mois (IC 95% : 10.6-17.3) et de 29 mois (17.8-40.1) en cas de taux normal à
l’inclusion.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence non
significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p=0,06).
Les courbes de survie globale selon le taux d’ACE initial sont représentées dans la
figure 134.
282
4.25. Analyse de la survie sans progression selon la chirurgie du site
primitif
Figure 135. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie du site primitif
La résection de la tumeur primitive chez les patients atteints d'un cancer colorectal
métastatique semble associée à une amélioration de la survie.
La médiane de survie sans progression des patients dont le cancer primitif a été
réséqué était évaluée à 12 mois (IC 95% : 10.1-13.8) versus 9 mois (IC à 95% : 6.8-
11) chez les patients non réséqués de leur tumeur primitive.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
non significative après application du test du Log-Rank (p=0,47).
Les courbes de survie sans progression selon la résection de la tumeur primitive sont
représentées dans la figure 135.
283
4.26. Analyse de la survie globale selon la chirurgie du site primitif
Figure 136. Courbes de survie globale selon la chirurgie de la tumeur primitive
La médiane de survie globale des patients dont le cancer primitif a été réséqué était
évaluer à 18 mois (IC 95% : 11.8-24.1) versus 13 mois (IC à 95% : 8.4-17.5) chez les
patients non réséqués de leur tumeur primitive.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p=0,03).
Les courbes de survie globale selon la résection de la tumeur primitive sont
représentées dans la figure 136.
284
4.27. Analyse de la survie sans progression selon la réduction tumorale
précoce
Figure 137. Courbes de survie sans progression selon la réduction tumorale précoce
La médiane de survie sans progression n’était pas atteinte à cause du faible effectif,
la moyenne de survie sans progression chez les patients qui avaient obtenus une
réduction tumorale précoce était de 23 mois (IC 95% : 19.8-27.6) versus 12 mois (IC
95% : 10.1-13.8) chez les patients sans réduction tumorale précoce. Le gain en survie
est de 48% en faveur du groupe avec réduction tumorale précoce.
La comparaison des moyennes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p=0,001).
Les courbes de survie sans progression selon la réduction tumorale précoce sont
représentées dans la figure 137.
285
4.28. Analyse de la survie globale selon la réduction tumorale précoce
Figure 138. Courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce
Dans cette étude à date de point, les derniers patients inclus était suivis de façon
brève, ce qui réduit la précision de l’estimation de la médiane de survie globale
(patients vivants censurés). La moyenne de survie globale chez les patients qui avaient
obtenus une réduction tumorale précoce était de 25.4 mois (IC 95% : 21.1-29.6) versus
18 mois (IC 95% : 15.7-20.2) chez les patients sans réduction tumorale précoce. Le
gain en survie est de 41 % en faveur du groupe avec réduction tumorale précoce.
La comparaison des moyennes de survie globale a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p=0,009).
Les courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce sont représentées
dans la figure 138.
286
4.29. Analyse de la survie sans progression selon la réponse
thérapeutique
Figure 139. Courbes de survie sans progression selon la réponse thérapeutique
La médiane de survie sans progression en cas de réponse objective était de 23 mois
(IC 95 : 11.9-34), de 12 mois en cas de maladie stable (IC 95 : 9.6-14.3) et de 3 mois
(IC 95 : 2.5-3.4) en cas de maladie progressive.
La comparaison des moyennes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p < 0.001).
Les courbes de survie sans progression selon la réponse thérapeutique sont
représentées dans la figure 139.
287
4.30. Analyse de la survie globale selon l’évaluation de la réponse
thérapeutique
Figure 140. Courbes de survie globale selon la réponse thérapeutique
La moyenne de survie globale en cas de réponse objective était de 25 mois (IC 95 :
21.5-28.4), de 22 mois en cas de maladie stable (IC 95 : 18.8-25.2) et de 7 mois (IC
95 : 5.9-9.6) en cas de maladie progressive.
La comparaison des moyennes de survie globale a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p < 0.001).
Les courbes de survie globale selon la réponse thérapeutique sont représentées dans
la figure 140.
288
4.31. Analyse de la survie sans progression selon la stratégie de
maintenance
Figure 141. Courbes de survie sans progression selon la maintenance
La médiane de survie sans progression chez les patients qui avaient bénéficié d’une
stratégie de maintenance était de 20 mois (IC 95% : 13-26.9) versus 5 mois (IC 95 :
3.9-6) chez les patients qui n’avaient pas reçus de maintenance.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p < 0.001).
Les courbes de survie sans progression selon la stratégie de maintenance sont
représentées dans la figure 141.
289
4.32. Analyse de la survie globale selon la stratégie de maintenance
Figure 142. Courbes de survie selon la stratégie de maintenance
La médiane de survie globale chez les patients qui avaient bénéficié d’une stratégie
de maintenance était de 31 mois (IC 95% : 19.5-42.4) versus 11 mois (IC 95 : 7.5-
14.4) chez les patients qui n’avaient pas reçus de maintenance.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p < 0.001).
Les courbes de survie globale selon la stratégie de maintenance sont représentées
dans la figure 142.
290
4.33. Survie sans progression selon la chirurgie hépatique
Figure 143. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie hépatique
Dans notre série, 11 patients avaient bénéficié d’une chirurgie des métastases
hépatique, la moyenne de survie sans progression chez les patients opérés était de
27 mois (IC 95 : 3.8-28.1) et de 13 mois (IC 95 : 0.9-11.1) chez les patients non opérés,
avec un gain de 14 mois (52%).
La comparaison des moyennes de survie sans progression a retrouvé une différence
proche de la significativité après application du test du Log-Rank (p = 0.005).
Les courbes de survie sans progression selon la chirurgie hépatique sont représentées
dans la figure 143.
291
4.34. Survie globale selon la chirurgie hépatique
Figure 144. Courbes de survie globale selon la chirurgie hépatique
La moyenne de survie globale chez les patients opérés était de 27 mois (IC 95 : 19.5-
35.2) et de 18 mois (IC 95 : 16.6-20.9) chez les patients non opérés, avec un gain de
9 mois (50%).
La comparaison des moyennes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.005).
Les courbes de survie globale selon la chirurgie hépatique sont représentées dans la
figure 144.
292
4.35. Analyse de la survie sans progression selon l’anémie initiale (à
l’inclusion)
Figure 145. Courbes de survie sans progression selon l’anémie initiale
La médiane de survie sans progression chez les patients qui avaient une anémie à
l’inclusion était de 12 mois (IC 95% : 9.4-14.5) et de 9 mois (IC 95% : 7.2-10.7) chez
les patients avec un taux d’hémoglobine normal.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
non significative après application du test du Log-Rank (p = 0.13).
Les courbes de survie sans progression selon l’anémie initiale sont représentées dans
la figure 145.
293
4.36. Analyse de la survie globale selon l’anémie initiale
Figure 146. Courbes de survie globale selon l’anémie initiale
La médiane de survie globale chez les patients qui avaient une anémie à l’inclusion
était de 23 mois (IC 95% : 12.2-33.7) et de 14 mois (IC 95% : 9.7-18.2) chez les
patients avec un taux d’hémoglobine normal.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p = 0.03).
Les courbes de survie globale selon l’anémie initiale sont représentées dans la figure
146.
294
4.37. Analyse de la survie sans progression selon l’anémie pendant le
traitement
Figure 147. Courbes de survie sans progression selon l’anémie pendant le traitement
La médiane de survie sans progression chez les patients qui avaient une anémie
pendant le traitement était de 9 mois (IC 95% : 7.4-10.5) et de 12 mois (IC 95% : 9.7-
14.2) chez les patients avec un taux d’hémoglobine normal.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
non significative après application du test du Log-Rank (p = 0.15).
Les courbes de survie sans progression selon l’anémie pendant le traitement sont
représentées dans la figure 147.
295
4.38. Survie globale selon la présence d’une anémie pendant le
traitement
Figure 148. Courbes de survie globale selon l’anémie pendant le traitement
La médiane de survie globale chez les patients qui avaient une anémie pendant le
traitement était de 23 mois (IC 95% : 14.9-31) et de 12 mois (IC 95% : 9.6-14.4) chez
les patients avec un taux d’hémoglobine normal.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p = 0.01).
Les courbes de survie globale selon l’anémie pendant le traitement sont représentées
dans la figure 148.
296
4.39. Analyse de la survie sans progression selon la mesure de la
phosphatase alcaline (PAL)
Figure 149. Courbes de survie sans progression selon la mesure de PAL
La médiane de survie sans progression, chez les patients qui avaient une phosphatase
alcaline augmenté pendant le traitement était de 6 mois (IC 95% : 2.5-9.4) et de 12
mois (IC 95% : 9.3-14.6) chez les patients avec une PAL normal.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p = 0.001).
Les courbes de survie sans progression, selon la PAL pendant le traitement sont
représentées dans la figure 149.
297
4.40. Analyse de la survie globale selon la mesure de la PAL
Figure 150. Courbes de survie sans progression selon la mesure de PAL
La médiane de survie globale, chez les patients qui avaient une phosphatase alcaline
augmenté pendant le traitement était de 12 mois (IC 95% : 8.1-15.8) et de 23 mois (IC
95% : 15.2-30.7) chez les patients avec une PAL normal.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p = 0.001).
Les courbes de survie globale, selon la PAL pendant le traitement sont représentées
dans la figure 150.
298
4.41. Analyse de la survie sans progression selon le taux d’ACE post
traitement (Réponse biologique)
Figure 151. Courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE post traitement
La médiane de survie sans progression chez les patients avec augmentation des taux
d’ACE après traitement était de 5 mois (IC 95% : 3.6-6.3) et de 12 mois (IC95 : 10-
13.8) en cas de taux inchangé d’ACE après le traitement et de 18 mois en cas de
baisse ou normalisation des taux d’ACE après le traitement.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p<0,001).
Les courbes de survie sans progression selon le taux d’ACE post traitement sont
représentées dans la figure 151.
299
4.42. Analyse de la survie globale du taux d’ACE post traitement
Figure 152. Courbes de survie globale selon le taux d’ACE post traitement
La médiane de survie sans globale chez les patients avec augmentation des taux
d’ACE après traitement était de 11 mois (IC 95% : 7.1-14.8) et de 29 mois (IC95 : 11.6-
46.3) en cas de stabilité des taux d’ACE après le traitement, et de 33 mois (IC 95% :
20.1-45.8) en cas de diminution des taux d’ACE après traitement.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank (p<0,001).
Les courbes de survie globale selon le taux d’ACE post traitement sont représentées
dans la figure 152.
300
4.43. Analyse de la survie sans progression selon le taux du CA19.9
post traitement
Figure 153. Courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post
traitement
La médiane de survie sans progression chez les patients avec diminution des taux du
CA 19.9 n’a pas été atteinte, en cas de des taux inchangé la médiane était estimé à
12 mois après traitement (IC 95% : 10-13.8) et de 5 mois (IC95 : 3-6.9) en cas
d’augmentation des taux du CA 19.9 après le traitement.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank
(p<0,001).
Les courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post traitement sont
représentées dans la figure 153.
301
4.44. Analyse de la survie globale selon le taux du CA19.9 post
traitement
Figure 154. Courbes de survie sans progression selon le taux du CA19.9 post
traitement
La médiane de survie globale chez les patients avec augmentation des taux du CA19.9
après traitement était de 11 mois (IC 95% : 7.8-14.1) et de 18 mois (IC95 : 11.3-24.6)
en cas de taux inchangé du CA 19.9 après le traitement, et de 33 mois (IC 95 : 6.6-
59.3) en cas de diminution des taux.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
entre les deux groupes de patients après application du test de Log-Rank (p<0,001).
Les courbes de survie globale selon le taux du CA19.9 post traitement sont
représentées dans la figure 154.
302
4.45. Analyse de la survie sans progression selon les modifications du
protocole thérapeutique après effets indésirables majeurs
Figure 155. Courbes de survie sans progression selon les modifications du protocole
thérapeutique après effets indésirables majeurs
La médiane de survie sans progression en cas d’arrêt du protocole à cause d’un effet
indésirable majeur était de 5 mois (IC 95% : 2.8-7.1), de 13 mois (IC 95% : 9.1-16.8)
en cas de diminution des doses et de 11 mois (IC 95% : 9.3-24.6) en cas de poursuite
du protocole.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.03).
Les courbes de survie sans progression selon les modifications du protocole sont
représentées dans la figure 155.
303
4.46. Analyse de la survie globale selon les modifications du protocole
thérapeutique
Figure 156. Courbes de survie globale selon les modifications du protocole
thérapeutique après effets indésirables majeurs
La médiane de survie globale en cas d’arrêt du protocole à cause d’un effet indésirable
majeur était de 5 mois (IC 95% : 2.8-7.1), de 13 mois (IC 95% : 7-18.9) en cas de
diminution des doses et de 17 mois (IC 95% : 11.1-22.8) en cas de poursuite du
protocole.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p = 0.004).
Les courbes de survie globale selon les modifications du protocole sont représentées
dans la figure 156.
304
5. Analyse comparative des courbes de survie dans les deux bras de l’étude
5.1. Survie sans progression selon le protocole thérapeutique
Figure 157. Courbes de survie sans progression selon le protocole thérapeutique
La médiane de survie sans progression dans le protocole Panitumumab était de 10
mois (IC 95% : 7.5-12.4) et également de 10 mois (IC 95% : 7-12.9) dans le bras
Bevacizumab.
La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une
différence significative après application du test du Log-Rank (p = 0.9).
Les courbes de survie sans progression selon le protocole thérapeutique sont
représentées dans la figure 157.
305
5.2. Analyse de la survie globale selon le protocole thérapeutique
Figure 158. Courbes de survie globale selon le protocole thérapeutique
La médiane de survie globale dans le protocole Panitumumab était de 18 mois (IC
95% : 15.2-20.7) et de 18 mois (IC 95% : 9-26.9) dans le bras Bevacizumab.
La comparaison des médianes de survie globale n’a pas retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.7).
Les courbes de survie globale selon le protocole thérapeutique sont représentées dans
la figure 158.
306
6. Analyse des durées de survie dans le bras panitumumab
6.1. Survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive
Figure 159. Courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive
dans le bras panitumumab
La médiane de survie sans progression dans le bras Panitumumab était de 7 mois (IC
95 : 3.5-10.4) chez les patients avec une tumeur colique à droite versus 11 mois (IC
95 : 8.3-13.6) chez les patients avec cancer du Colon gauche.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.05).
Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive dans le
bras panitumumab sont représentées dans la figure 159.
307
6.2. Analyse de la survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans
le bras Panitumumab
Figure 160. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le
bras panitumumab
La médiane de survie globale dans le bras Panitumumab était de 14 mois (IC 95 : 4.6-
23.3) chez les patients avec une tumeur colique à droite versus 18mois (IC 95 : 9.5-
26.4) chez les patients avec cancer du Colon gauche.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p = 0.02).
Les courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le bras
panitumumab sont représentées dans la figure 160.
308
6.3. Analyse de la survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF
dans le bras panitumumab
Figure 161. Courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF
dans le bras panitumumab
La médiane de survie sans progression dans le bras Panitumumab était de 2 mois
(IC 95 : 0-6.8) pour les patients BRAF mutés versus 11 mois (IC 95 : 8.4-13.5) en cas
de BRAF sauvage.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.01).
Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive dans le
bras panitumumab sont représentées dans la figure 161.
309
6.4. Analyse de la survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le
bras panitumumab
Figure 162. Courbes de survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le bras
panitumumab
La médiane de survie globale dans le bras Panitumumab était de 7 mois (IC 95 : 0-
16.8) chez les patients BRAF mutés versus 18 mois (IC 95% : 15.9-20) chez les
patients BRAF sauvage.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p = 0.03).
Les courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le bras
panitumumab sont représentées dans la figure 162.
310
6.5. Analyse de la survie sans progression selon la chirurgie du site primitif
dans le bras Panitumumab
Figure 163. Courbes de survie sans progression selon la chirurgie du primitif dans le
bras panitumumab
Dans le bras Panitumumab, la médiane de survie sans progression était de 12 mois
(IC 95 : 9.8-14.1) chez les patients opérés du site primitif, versus 9 mois (IC 95 : 7.2-
10.7) chez les patients non opérés.
La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une
différence significative après application du test du Log-Rank (p = 0.5).
Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive sont
représentées dans la figure 163.
311
6.6. Analyse de la survie globale selon la chirurgie du site primitif dans le
bras panitumumab
Figure 164. Courbes de survie globale selon la chirurgie du site primitif dans le bras
panitumumab
Dans le bras Panitumumab, la médiane de survie globale était de 18 mois (IC 95 :
11.4-24.5) chez les patients opérés du site primitif, versus 14 mois (IC 95 : 8.3-19.6)
chez les patients non opérés.
La comparaison des médianes de survie globale n’a pas retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.2).
Les courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le bras
panitumumab sont représentées dans la figure 164.
312
6.7. Analyse de la survie sans progression selon la réponse objective
précoce dans le bras panitumumab
Figure 164 a. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le
bras panitumumab
Dans le bras Panitumumab, la médiane de survie sans progression était de 23 mois
(IC 95 : 17.4-26.6) chez les patients ayant obtenu une réponse objective précoce,
versus 12 mois (IC 95 : 9.1-14.8) chez les patients qui étaient en maladie stable,
versus 3 mois (IC : 2.4-3.6) chez les patients en maladie progressive.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p<0.001).
Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive sont
représentées dans la figure 164a.
313
6.8. Analyse de la survie globale selon la réponse objective précoce dans le
bras panitumumab
Figure 164 b. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le
bras panitumumab
Dans le bras panitumumab, la médiane de survie globale était de 34 mois (IC 95 : 13.8-
54) chez les patients ayant obtenu une réponse objective précoce, versus 18 mois (IC
95 : 9.3-26.6) chez les patients qui étaient en maladie stable, versus 3 mois (IC : 0-
9.6) chez les patients en maladie progressive.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p<0.001).
Les courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive sont représentées
dans la figure 164b.
314
6.9. Analyse de la survie sans progression selon la stratégie de
maintenance dans le bras Panitumumab
Figure 165. Courbes de survie sans progression selon la maintenance dans le bras
panitumumab
Dans le bras panitumumab, la médiane de survie était de 23 mois (IC 95 : 19.9-29.1)
chez les patients ayant bénéficié d’une maintenance, versus 6 mois (IC 95 : 4.3-7.6)
chez les patients qui n’ont pas reçus de maintenance.
La comparaison des moyennes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p < 0.001).
Les courbes de survie sans progression selon la stratégie de maintenance dans le
bras panitumumab sont représentées dans la figure 165.
315
6.10. Analyse de la survie globale selon la stratégie de maintenance
dans le bras panitumumab
Figure 166. Courbes de survie globale selon la maintenance
Dans le bras panitumumab, la médiane de survie globale n’a pas été atteinte (moins
de 50% des patients avaient présenté un évènement), la moyenne de survie était de
25 mois (IC 95 : 21.2-29.5) chez les patients ayant bénéficié d’une maintenance,
versus 13 mois (IC 95 : 10.5-16.9) chez les patients qui n’ont pas reçus de
maintenance.
La comparaison des moyennes de survie globale selon la maintenance dans le bras
panitumumab a retrouvé une différence significative après application du test du Log-
Rank (p < 0.001).
Les courbes de survie globale selon la stratégie de maintenance sont représentées
dans la figure 166.
316
6.11. Analyse de la survie sans progression selon le rash cutané dans le
bras panitumumab
Figure 167. Courbes de survie sans progression selon le rash cutané dans le bras
panitumumab
Dans le bras panitumumab, la médiane de survie sans progression était de 12 mois
(IC 95% : 9.4-14.5) chez les patients qui avaient développé un rash cutané grade 1-2
versus 4 mois (IC 95% : 0.2-7.7) chez les patients qui n’avaient pas développé un rash
cutané.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.008).
Les courbes de survie sans progression selon l’effet indésirable (rash cutané) dans le
bras panitumumab sont représentées dans la figure 167.
317
6.12. Analyse de la survie globale selon le rash cutané dans le bras
panitumumab
Figure 168. Courbes de survie globale selon le rash cutané dans le bras panitumumab
Dans le bras panitumumab, la médiane de survie globale était de 18 mois (IC 95% :
11.4-24.5) chez les patients qui avaient développé un rash cutané grade 1-2 versus 6
mois (IC 95% : 1.9-10) chez les patients qui n’avaient pas développé un rash cutané.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p < 0.001).
Les courbes de survie globale selon l’effet indésirable (rash cutané) dans le bras
panitumumab sont représentées dans la figure 168.
318
6.13. Analyse de la survie sans progression selon les modifications du
protocole post effet indésirable dans le bras panitumumab
Figure 169. Courbes de survie sans progression selon les modifications du protocole
post effet indésirable dans le bras panitumumab
Dans le bras panitumumab, la médiane de survie sans progression était de 3 mois
(IC95% : 0.4-5.5) chez les patients qui avaient arrêté le protocole à cause d’un effet
indésirable majeur, de 13 mois (IC 95% : 3.1-22.8) en cas de diminution des doses et
11 mois (IC95 :7.7-14.2) en cas de poursuite du protocole.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p =0.02).
Les courbes de survie sans progression selon la modification du protocole dans le bras
panitumumab sont représentées dans la figure 169.
319
6.14. Analyse de la survie globale selon les modifications du protocole
thérapeutique post effet indésirable dans le bras panitumumab
Figure 170. Courbes de survie globale selon les modifications du protocole post effet
indésirable dans le bras panitumumab
Dans le bras panitumumab, la médiane de survie globale était de 3 mois (IC95% : 0.4-
5.5) chez les patients qui avaient arrêté le protocole à cause d’un effet indésirable
majeur, de 13 mois (IC 95% : 6.4-19.5) en cas de diminution des doses et 17 mois
(IC95 :14.5-19.4) en cas de poursuite du protocole.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence significative
après application du test du Log-Rank (p <0.001).
Les courbes de survie globale selon la modification du protocole post effet indésirable
dans le bras panitumumab sont représentées dans la figure 170.
320
6.15. Analyse de la survie sans progression selon l’hypomagnésémie
post traitement dans le bras panitumumab
Figure 171. Courbes de survie sans progression selon l’hypomagnésémie dans le bras
panitumumab
L’hypomagnésémie était dépistée chez tous les patients dans le bras panitumumab
avant l’inclusion et contrôlé après deux mois du protocole d’étude.
Dans notre série, la médiane de survie sans progression chez les patients qui avaient
présenté une hypomagnésémie durant le traitement était de 11 mois (IC 95 :6.1-15.8)
versus 9 mois (IC 95 : 2.8-15.1) dans le groupe sans hypomagnésémie.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.01).
Les courbes de survie sans progression selon l’hypomagnésémie post traitement dans
le bras panitumumab sont représentées dans la figure 171.
321
6.16. Analyse de la survie globale selon l’hypomagnésémie post
traitement dans le bras panitumumab
Figure 172. Courbes de survie globale selon l’hypomagnésémie
Dans notre série, la médiane de survie globale chez les patients qui avaient présenté
une hypomagnésémie durant le traitement était de 18 mois (IC 95 :8.6-27.3) versus 16
mois (IC 95 : 13.6-18.3) dans le groupe sans hypomagnésémie.
La comparaison des médianes de survie globale n’a pas retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.12).
Les courbes de survie globale selon la modification du protocole sont représentées
dans la figure 172.
322
7. Analyses des durées de survies dans le bras bevacizumab
7.1. Survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive dans le
bras bevacizumab
Figure 173. Courbes de survie sans progression selon le siège du primitif dans le bras
bevacizumab
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie sans progression était de 10 mois
(IC 95 : 3.9-16) chez les patients avec tumeur du colon droit et également de 10 mois
(IC 95% : 6.6-13.3) chez les patients avec cancer du Colon gauche.
La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une
différence significative après application du test du Log-Rank (p = 0.2).
Les courbes de survie sans progression selon le siège du primitif dans le bras
bevacizumab sont représentées dans la figure 173.
323
7.2. Analyse de la survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans
le bras bevacizumab
Figure 174. Courbes de survie globale selon le siège de la tumeur primitive dans le
bras bevacizumab
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie globale était de 13mois (IC 95 : 5.5-
20.4) chez les patients avec tumeur du colon droit versus 25 mois (IC 95% : 11.7-38.2)
chez les patients avec cancer du Colon gauche.
La comparaison des médianes de survie globale n’a pas retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.7).
Les courbes de survie globale selon le siège du primitif dans le bras bevacizumab sont
représentées dans la figure 174.
324
7.3. Analyse de la survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF
dans le bras bevacizumab
Figure 175. Courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel BRAF
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie sans progression était de 14 mois
chez les patients BRAF mutés, versus 10 mois (IC 95 : 7-12.9) chez les patients
BRAF sauvage.
La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une
différence significative après application du test du Log-Rank (p = 0.1).
Les courbes de survie sans progression selon le statut de mutation BRAF dans le bras
bevacizumab sont représentées dans la figure 175.
325
7.4. Analyse de la survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le
bras bevacizumab
Figure 176. Courbes de survie globale selon le statut mutationnel BRAF dans le bras
bevacizumab
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie globale était de 14 mois chez les
patients BRAF mutés, versus 18 mois (IC 95 : 8.5-27.4) chez les patients BRAF
sauvage.
La comparaison des médianes de survie globale n’a pas retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.66).
Les courbes de survie globale selon le statut de mutation BRAF dans le bras
bevacizumab sont représentées dans la figure 176.
326
7.5. Analyse de la survie sans progression selon la réponse objective
précoce dans le bras bevacizumab
Figure 176 a. Courbes de survie sans progression selon la réponse objective précoce
dans le bras bevacizumab
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie sans progression était de 15 mois
(IC 95 : 13-17.7) chez les patients ayant obtenu une réponse objective précoce, versus
13 mois (IC 95 : 8.8-17) chez les patients qui étaient en maladie stable, versus 3 mois
(IC : 2.4-3.5) chez les patients en maladie progressive.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p<0.001).
Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive sont
représentées dans la figure 176a.
327
7.6. Analyse de la survie globale selon la réponse objective précoce dans le
bras bevacizumab
Figure 176 b. Courbes de survie globale selon la réponse objective précoce dans le
bras bevacizumab
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie sans progression était de 25 mois
(IC 95 : 19.2-28.7) chez les patients ayant obtenu une réponse objective précoce,
versus 31 mois (IC 95 : 11-50.8) chez les patients qui étaient en maladie stable, versus
3 mois (IC : 3.3-6.6) chez les patients en maladie progressive.
La comparaison des médianes de survie sans progression a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p<0.001).
Les courbes de survie sans progression selon le siège de la tumeur primitive sont
représentées dans la figure 176b.
328
7.7. Analyse de la survie globale selon le taux de réduction tumorale
précoce dans le bras bevacizumab
Figure 177. Courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie sans globale n’a pas été atteinte, la
moyenne de survie globale était de 27 mois (IC 95 : 21.3-33.7) en cas de réduction
tumorale précoce versus 18 mois (IC 95 : 15-21.4) en cas de non réduction tumorale
précoce.
La comparaison des moyennes de survie globale n’a pas retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p = 0.08).
Les courbes de survie globale selon la réduction tumorale précoce dans le bras
bevacizumab sont représentées dans la figure 177.
329
7.8. Analyse de la survie sans progression selon la chirurgie du site tumoral
primitif dans le bras bevacizumab
Figure 178. Courbes de survie sans progression selon chirurgie du primitif dans le
bras bevacizumab
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie sans progression était de 13 mois
(IC 95 : 10.3-15.6) chez les patients réséqués du site primitif, versus 7 mois (3.1-10.8)
chez les patients non réséqués du site tumoral primitif.
La comparaison des médianes de survie sans progression n’a pas retrouvé une
différence significative après application du test du Log-Rank (p = 0.3).
Les courbes de survie sans progression selon la chirurgie du site primitif dans le bras
bevacizumab sont représentées dans la figure 178.
330
7.9. Analyse de la survie globale selon la chirurgie du site tumoral primitif
dans le bras bevacizumab
Figure 179. Courbes de survie globale selon la chirurgie du primitif dans le bras
bevacizumab
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie globale était de 18 mois (IC 95 : 8.6-
27.3) chez les patients réséqués du site primitif, versus 12 mois (7.6-16.3) chez les
patients non réséqués du site tumoral primitif.
La comparaison des médianes de survie globale a retrouvé une différence proche de
la significativité après application du test du Log-Rank (p = 0.056).
Les courbes de survie globale selon la chirurgie du site primitif dans le bras
bevacizumab sont représentées dans la figure 179.
331
7.10. Analyse de la survie sans progression selon la maintenance dans
le bras bevacizumab
Figure 180. Courbes de survie sans progression selon la maintenance
Dans le bras bevacizumab, la médiane de survie globale était de 20 mois (IC 95 : 13.4-
26.5) chez les patients ayant bénéficié d’une maintenance, versus 4 mois (IC 95 : 2.8-
5.1) chez les patients qui n’ont pas reçus de maintenance.
La comparaison des moyennes de survie globale a retrouvé une différence
significative après application du test du Log-Rank (p < 0.001).
Les courbes de survie globale selon la stratégie de maintenance sont représentées
dans la figure 180.
332
CHAPITRE III : DISCUSSION DES RESULTATS
1. Analyse des données
Tableau 68. Caractéristiques démographiques et de la maladie
Etudes PEAK
(RAS wt/BRAF wt)
CALGB
Notre étude
Protocole
(%)
Panitumumab+
FOLFOX6m
Bevacizumab+
FOLFOX6m
Cetuximab
+
chimio
Bevacizumab+
chimio
Panitumumab+
FOLFOX6m
Bevacizumab+
FOLFOX6m
Sexe
masculin
65 70 60.4 62 63 61
Age
médian
62 60 59 59 56.1 58.9
ECOG PS (OMS)
0-1
2
100
0
99
0
100
0.4
99.7
0.3
90
10
99
8
Tumeur primitive
C gauche C. droit Inconnu Rectum
68 17 16 31
67 16 16 32
61.4 23.9 9.2 NR
59.7 25.4 9.3 NR
71 22 0 11
73 18 0 15
Métastases
Foie 75 70 73
74
71 71
Foie seul 26 27 32 29.5 32 33
Foie+
autres
25
32
NR NR 34 43
Autre que
foie
25
29 59 58.7 28 30
Chirurgie
du primitif
NR NR 24.5 26.8 57 41
Résultats
SSP
13.1 10.1
P=0.007
10.5 10.6
p=0.45
10 10
P=0.9
SG
41.3 28.9
P=0.08
30 29
p=0.08
18 18
P=0.7
RO 65 62
P=0.90
59.6 55.2
P=0.13
42 25.2
P=0.01
suivi
médian
(mois)
73
71
47
47
36
36
333
1.1. Caractéristiques des patients
Durant notre étude, 190 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ont été
suivis et traités dans plusieurs centres d’oncologie médicale (72 % des patients étaient
traités à ROUIBA,28% au CPMC, TIZI OUZOU et la clinique Amine ZIROUT).
Le tableau résume les caractéristiques générales des patients inclus dans notre étude
comparativement à deux études ayant le même design, une de phase II (PEAK) et
l’autre de phase III (CALGB/SWOG 80405).
Nous avons observé une variabilité dans le contenu des tableaux des caractéristiques
des patients dans les différents essais publiés. La comparaison se limitera aux donnés
communes. (Tableau 68).
1.1.1. Répartition en fonction du sexe
Le sexe masculin était prédominant dans notre série 62%, avec un sexe ratio de 1.64
Cette prédominance est concordante avec les études suscitées.
1.1.2. Répartition en fonction de l’âge
Dans notre série, L‘âge moyen des patients était de 57,5 ± 13.1 ans, avec des
extrêmes de 20 et 84 ans. Ce chiffre se rapproche de celui de l’essai américain GALGB
mais reste inférieur par rapport aux données de la littérature occidentale qui rapportent
un âge compris entre 65 et 75 ans [475].
L‘âge moyen dans les pays du Maghreb se rapproche de nos résultats. Il était estimé
à 57,5 ans dans une étude cas-témoin Tunisienne, 55,4 ans dans une étude
rétrospective menée au Maroc portant sur 2584 patients [533].
Le même résultat a été obtenu dans deux séries algérienne avec un âge moyen de
57.4 ans [532,533].
Les dernières statistiques de l’INSP indiquent un âge médian de 64 ans, avec une
augmentation rapide après 49 ans, et une stabilisation à 74 ans [1]. Dans notre série,
la proportion des sujets jeunes ayant moins de 40 ans était de 11.6 % elle était plus
importante dans la série de Sedkaoui avec 26,9%, et moins importante dans la série
de Bahoura avec 9.6% [533,535].
Les patients de plus de 70 ans représentaient 18.9 % dans notre série.
334
1.1.3. Antécédents des patients
Dans notre série, les antécédents familiaux de cancer colorectaux ont été retrouvés
dans 12 % des cas, Ce taux se rapproche des données de la littérature qui était estimé
à 15-20%.
Trois cas (1.5%) étaient associés à une polypose adénomateuse familiale dans notre
série, ce taux est faible comparé à la littérature, les formes héréditaires représentent
environ 5% des CCR [14].
1.1.4. Statut de performance de l’OMS
Dans notre série, les patients avaient à l’inclusion un statut de performance (PS) entre
0 et 1 dans 91% des cas, le PS 2 représentait 9% des cas, contrairement aux
principales études (tableau), le PS 2 ne représentait qu’une petite proportion.
Tableau 69. Le statut de performance ECOG-OMS dans les études
Statut ECOG
OMS (%)
PEAK
PRIME
FIRE3
CALGB Notre série
0-1 99-100 94 89-99 99.7-100 91
2 1 6 1-2 0.3 9
1.1.5. Localisation de la tumeur primitive
Dans notre série, les cancers coliques étaient plus fréquents, avec 92 % des cas, Les
registres occidentaux rapportent une incidence plus élevée des cancers coliques par
rapport aux cancers rectaux [154].
Les cancers coliques gauches ou proximaux sont plus fréquents dans notre série, avec
72% des cas, ces chiffres sont concordant avec les données de la littérature.
Dans notre série, les cancers du bas rectum étaient en majorité dans le bras
panitumumab (60%).
335
1.1.6. Sites métastatiques
Dans notre série, les métastases étaient synchrones dans 83% des cas, et
métachrones de 17% des cas. Des chiffres similaires ont été rapporté récemment dans
deux séries algériennes qui avaient rapporté 71% de métastases synchrone et une
autre série qui avait rapporté 63% de métastases synchrones [532,533].
Ces données concordent avec les résultats de l’étude CALGB (78.5 % de métastases
synchrones).
La répartition entre les deux bras dans notre série n’était pas homogène, les
métastases métachrone étaient plus fréquente dans le bras panitumumab (26 vs 8%),
avec un p= 0.0009 significatif.
Le foie est le premier site métastatique des CCR. Environ 40 à 50% des patients vont
développer des métastases hépatiques.
Dans notre série, les métastases hépatiques étaient objectivées chez 135/190 (71%)
patients. Ces métastases hépatiques représentaient l’unique localisation chez 62 (33%)
patients ; elles étaient associées à un autres site chez 73 (38%) des patients, les autres
sites métastatiques en dehors du foie étaient objectivés chez 55 (29%) des patients. Les
métastases ganglionnaires et péritonéales étaient fréquentes dans notre série,
objectivées chez 77 % des patients. Ces résultats se rapproche des études CALGB et
PEAK.
Tableau 70. Fréquences des sites métastatiques dans les études
Sites
métastatiques
Sedkaoui
[535]
Bahoura
[533]
Ammari
[534]
GALGB
[475]
PEAK
[529]
Notre
série
Foie seul NR 13.5 NR 31 28 32
Foie 38 67 36 74 44 71
Ganglions 20 65 8 23
23
26
26
40
péritoine 18 17 33 37
Poumon 16 44 28 32 NR 31
Os 4 9 NR 3 NR 5
336
1.2. Traitements antérieurs
Dans notre série, 49 % des patients avaient bénéficié d’une chirurgie de la tumeur
primitive, 16% avaient reçus une chimiothérapie adjuvante, et 13% avaient reçus une
radiothérapie sur le moyen ou bas rectum.
La résection de la tumeur primitive a été réalisée avec une proportion plus importante
dans les grandes séries, par rapport à notre série et aux études locales.
L’intérêt de la chirurgie du site primitif reste encore une question débattue, car les
principales études réalisées étaient non randomisées, Une étude randomisée
GRECCAR 8 va évaluer l’impact sur la survie de la résection du cancer rectal en
situation de métastases non résécables [530].
Une étude PRODIGE 30 – CLIMAT, de phase III randomisée évaluant l’intérêt de la
colectomie première chez les patients porteurs d’un cancer colique avec métastases
hépatiques synchrones non résécables d’emblée est en cours [531].
Tableau 71. Les traitements antérieurs selon les études randomisées
Traitement
antérieur (%)
Sedkaoui
[535]
Bahoura
[533]
Ammari
[534]
FIRE 3
[473]
CALGB
[475]
Notre
série
Chirurgie
primitif
35(67) 28(54) NR 501(85) 845(74) 94(49)
Chimiothérapie
adjuvante
5 (10) 17(32) 15(25) 122(20) 160(14) 32(16)
Radiothérapie 2 (3.8) 7(13) 12(20) 79(13) 102(9) 25(13)
Dans notre série, la répartition des patients après randomisation selon les traitements
antérieurs était différente, la chimiothérapie adjuvante avait été observée chez 24%
des patients dans le bras panitumumab versus 8 % dans le bras bevacizumab ; la
radiothérapie avait été aussi constaté chez 19 % des patients dans le bras
panitumumab versus 6 % dans le bras bevacizumab.
La chirurgie du site primitif avait été observée chez 57 % des patients dans le bras
panitumumab versus 41 % dans le bras bevacizumab.
337
1.3. Patients à la date d’analyse
Dans notre série, les patients qui sont toujours vivants à la date d’analyse, leurs suivis
est dit censurés. Les censures s’étalent tout au long de la période d’observation. Elles
correspondent à l’étalement des patients (non pas aux perdus de vue). Les derniers
patients inclus ont été suivis de façon brève.
Dans les principales études internationales, un temps de suivi (follow-up) plus
important avait permis de réduire la proportion de censure, et d’obtenir des résultats
avec une plus grande précision.
Dans notre étude, le temps médian de suivi était de 36 mois à partir du premier patient
inclus, l’étalement du recrutement avait diminué le temps de suivi pour les derniers
patients inclus dans l’étude. Cela explique le nombre élevé de censures dans notre
étude qui était supérieur aux données de la littérature.
Le temps médian de suivi avait atteint 47 mois (après l’inclusion du dernier patient)
dans un essai randomisé [478], Le nombre de perdus de vue dans notre série n’est
pas significatif, cela concorde avec les données de la littérature [473,475].
L’arrêt du protocole thérapeutique à cause des effets indésirables a été observé dans
notre étude dans les deux bras avec une proportion égale (10% dans chaque
protocole), concordant avec les données de la littérature. (Tableau 72)
338
Tableau 72. Évènement survenant au temps de point (data Cut-off).
Evènement Protocole PEAK
N = 285
CALGB
N = 1137
FIRE3
N =592
Notre série
N = 190
Pas
d’évènement
à la date de
point (%)
Anti
VEGF
0
11(0.9)
13 (2.2)
50 (55.6)
Anti-
EGFR
2 (7)
18 (1.6)
10 (1.7)
58 (58)
Décédé Anti
VEGF
5 (1.7)
16 (1.05)
185 (31.2)
40 (44)
Anti-
EGFR
3 (1.05)
12 (1.05)
158 (26.6)
42 (42)
Perdus de
vue
Ou autres
Anti
VEGF
1 (0.35)
72 (6.3)
20 (3.4)
2 (2)
Anti-
EGFR
4 (1.4)
59 (5.2)
28 (4.7)
1(1)
Progression Anti
VEGF
34 (11.9)
166 (14.6)
97 (16.4)
35 (38.9)
Anti-
EGFR
36 (12.6)
197 (17.3)
129 (21.8)
41 (41)
Effets
indésirables
Anti
VEGF
19(6.6)
141(12.4)
NR
9 (10)
Anti-
EGFR
19(6.6)
121(10.6)
13 (2)
9 (10)
1.4. La stratégie de maintenance
La toxicité cumulative et limitantes des chimiothérapies, imposent parfois et en cas de
réponse objective ou stabilité tumorale, le recours à une stratégie de maintenance,
avec un bénéfice pour les patients en qualité de vie.
Les médicaments choisis pour la maintenance dépendent du protocole utilisé en
première ligne. Les agents étudiés dans la littérature sont le 5-FU en monothérapie,
le cetuximab en monothérapie, le bevacizumab en monothérapie ou en combinaison
avec le 5 FU, et la panitumumab en association avec le 5 FU.
339
Par ailleurs, les résultats obtenus avec le panitumumab seul étaient inférieurs au
traitement d'entretien avec LV5FU2 plus panitumumab après quatre mois de
traitement d'induction avec FOLFOX plus panitumumab dans le cadre de l'essai
VALENTINO de phase II de non infériorité. La SSP à dix mois était inférieure avec le
panitumumab seul (49% par rapport à 60%). [483]
Dans notre série, les patients avaient bénéficié d’une stratégie de maintenance en
fonction du protocole reçu en première ligne. Les médianes de survie n’ont pas été
atteintes. Un suivi plus long est nécessaire pour estimer avec précision les durées de
survie. Les moyennes de survies étaient en faveur du bras maintenance dans les deux
protocoles, avec un gain de 48 à 50% avec un p <0.001 significatif dans les deux bras.
Dans le bras panitumumab, une maintenance a été faite avec une association de
LV5FU2 plus panitumumab.
Dans le bras bevacizumab, le protocole de maintenance était LV5FU2 plus
bevacizumab ou capécitabine plus bevacizumab. [481]
Tableau 73. Essais sur la maintenance par un inhibiteur de l'EGFR
Etudes N Schéma SSP ( mois) SG (mois)
MACRO2 [482]
Aranda (2018)
193
Cetuximab
9
23
VALENTINO
[483] Pietrantonio
(2018)
229
LV5FU2+
Panitumumab
13
NR
Pietrantonio (2019)
229 LV5FU + Panitumumab
12
NR
Notre étude
46
45
LV5FU2+ Panitumumab
LV5FU2 ou
Capecitabine+ Bevacizumab
NR
NR
NR
NR
340
1.5. Les durées de survie
Dans notre série, la médiane de survie sans progression en intention de traiter était de
10 mois (IC 95% : 7.5-12.4) dans le bras panitumumab et 10 mois (IC 95% : 7.03-
12.9). Ce résultat se situe dans la fourchette des données de la littérature, et se
rapproche de la dernière mise à jour 2017 de l’étude PEAK, puisque la survie sans
progression était de 13 mois dans le bras panitumumab et 10 mois dans le bras
bevacizumab. [529]
La comparaison des durées de survie sans progression entre les deux bras dans
PEAK 2017 étaient statistiquement significative (p=0.007), contrairement à notre
étude.
Une durée de suivi plus importante (47 mois dans PEAK) et la sélection des patients
dits « super wild type » KRAS, NRAS et BRAF sauvage pourraient expliquer cette
différence en survie sans progression [529]. Le tableau 74 illustre les données de
survies des principales études randomisées comparant un anti EGFR avec un anti
VEGF en première ligne des CCRm.
Dans l’étude FIRE3, l’objectif principal qui était le taux de réponse objective n’a pas
été atteint, les durées de survie sans progression étaient identiques dans les deux bras
de l’étude. Néanmoins la sélection d’un sous-groupe de patients avec un statut KRAS
et NRAS sauvage, avait permis d’obtenir des durées de survie globale supérieur dans
le bras anti-EGFR (33 vs 25 mois) avec un temps de suivi médian de 39 mois.
Dans l’étude du CALGB, les durées médianes de survies sans progression étaient
similaires avec celle de FIRE3, une sélection des patients KRAS et NRAS sauvage,
avait permis d’améliorer les résultats en survie globale sans atteindre une significativité
statistique.
1.6. Les taux de réponse objective
Dans la littérature médicale, aucune étude randomisée n’avait rapporté une
amélioration de la réponse objective en comparant un anti-VEGF avec un anti-EGFR ;
Dans l’analyse finale de l’essai PEAK, d’autres critères d’évaluation avaient été pris
en compte dans l’évaluation des deux bras de l’étude. En effet la réponse tumorale
précoce à huit semaine et la profondeur de la réponse étaient des variables étudiées
341
dans cet essai afin de prouver la supériorité d’une association d’in anti-EGFR chez
une population de patients sélectionnés en fonction du statut RAS et BRAF.
Les résultats étaient toujours en faveur du bras anti-EGFR (panitumumab dans cette
étude). La stratification des patients selon le taux de réduction tumorale précoce avec
deux seuils (>20% et >30 %), n’avaient pas permis d’atteindre une significativité
statistique.
Dans notre série, les réponses objectives précoces à huit semaines entre les deux
bras avaient été analysées, les résultats étaient en faveur du bras panitumumab avec
une amélioration de 17%. Chez les patients qui avaient obtenu une réponse objective
précoce, le taux de conversion vers une chirurgie des métastases était de 16 % dans
le bras panitumumab versus 4 % dans le bras bevacizumab. La chirurgie des
métastases hépatiques avait été réalisé chez 11 patients.
Tableau 74. Durée de survie dans les principales études comparatives.
Etudes N Schéma RO (%) SSP ( mois)
SG (mois)
FIRE 3 [473] Heinemann (2014)
342
FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI +
Bevacizumab
65.5
59.6*
10
10.3*
33.1
25.6
CALGB/SWOG 80405 [475] Venook (2017)
1137
FOLFOX/FOLFIRI + Cetuximab
FOLFOX/FOLFIRI
+ Bevacizumab
59.6
55.2*
10.5
10.6*
30
29*
PEAK [478] Schwartzberg (2014)
285
FOLFOX6 m + Panitumumab
FOLFOX6m + Bevacizumab
57.8
53.5*
10.9
10.1*
34.2
24.3*
PEAK [529] Rivera (2017)
285
FOLFOX6 m + Panitumumab
FOLFOX6m + Bevacizumab
65
62*
13
10
41.3
28.9*
Notre étude (2019)
190
FOLFOX6 m + Panitumumab FOLFOX6m + Bevacizumab
42
25.2
10
10*
18
18*
*non significatif
342
1.7. Les facteurs pronostiques
Dans notre série, nous avons étudié certains facteurs qui avaient influencé les taux de
réponses objectives et les durées de survie sans progression et de survie globale.
L'analyse de la survie sans progression en fonction du sexe a retrouvé une différence
significative, les hommes avaient une meilleure survie sans progression et survie
globale comparés aux femmes. Dans le bras bevacizumab, les hommes avaient une
meilleure survie que les femmes. Dans le bras panitumumab aucune différence n’a été
observé, le critère sexe n’a pas été exploré suffisamment dans les études, mais les
rares publications contredisent nos résultats [533].
Dans notre série, aucune différence significative en survie selon les tranches d’âges
n’a été observé, malgré que chez les patients de plus de 70 ans, la survie globale était
inférieure (13 mois versus 31 mois).
Le statut de performance OMS avait influencé les durées de survie sans progression
et survie globale, surtout pour les patients avec PS=2 (2 mois versus 13 mois pour les
PS=0).
Le statut pondéral basé sur l’IMC, avaient influencé la survie globale chez les patients
avec une insuffisance pondérale (12 versus 17 mois), la différence était
statistiquement significative (p=0.03).
La localisation de la tumeur primitive, était un facteur pronostique dans notre étude,
avec une survie sans progression moindre dans les cancers du colon droit (7 mois
contre 11 mois pour la SSP). La différence n’était pas significative en terme de survie
globale (p =0.05).
Dans notre étude, le taux d’hémoglobine initial inférieur à la normale (fixé à 11 g/dl)
était corrélé à une diminution de la survie globale (23 vs 14 mois, p=0.03) ; concordant
avec les données de la littérature [509].
Un taux élevé de phosphatase alcaline (PAL) était aussi corrélé à un mauvais pronostic
dans notre étude. La survie sans progression (SSP à 6 vs 12 mois, p=0.001) et la
survie globale (SG à 12 vs 23 mois, p=0.001) étaient significativement différente [509].
Dans notre série, Les médianes de SSP n‘étaient pas statistiquement différentes pour
les patients présentant des métastases synchrones ou métachrones. Par contre les
343
sites métastatiques étaient corrélés à la survie globale. Les patients avec des
métastases péritonéales avaient une survie globale réduite par rapport aux autres sites
(16 mois versus 29 mois pour le site hépatique, p=0.006). Aucun impact sur la survie
sans progression n’a été démontré.
1.8. Les facteurs prédictifs
Dans notre série, le rash acnéiforme de grade 1-2, a été corrélé dans le bras
panitumumab à une meilleure survie sans progression (12 mois vs 4 mois, p=0.008)
La survie globale a été amélioré dans le groupe de patient qui avaient présenté un
rash acnéiforme grade 1-2. Ces résultats concordent avec celles des études
randomisées. Une étude Algérienne n’avait pas objectivé de lien significatif entre le
rash et la survie [534].
La réponse biologique dans notre étude a été explorée par la diminution des taux des
marqueurs tumoraux. La diminution et/ou normalisation des taux d’ACE après
traitement était corrélée à une meilleure survie sans progression (SSP :18 mois vs 5
mois en cas d’augmentation du taux et 12 mois en cas de stabilité du taux, p=0.001),
la survie globale était meilleure en cas de diminution des taux d’ACE (33 mois vs 11
mois, p=0.001).
La diminution des taux de CA 19.9 était corrélée significativement avec une meilleure
survie globale (SG : 33 vs 11 mois, p=0.001).
La diminution des taux d’hémoglobine pendant le traitement avait prédit une
détérioration de la survie globale (SG : 12 vs 23 mois, p=0.01)
Dans notre étude, Le statut BRAF muté était corrélé à une moindre survie sans
progression dans le protocole panitumumab. La significativité a été atteinte en survie
globale (SG : 18 mois vs 7 mois en cas de BRAF sauvage, p= 0.03).
La localisation du primitif colique à droite était prédictive de non réponse au protocole
panitumumab, la survie globale était moindre dans la localisation colique droite (SG :
14 mois vs 18 mois). Ces résultats n’étaient pas significatifs dans le bras bevacizumab.
344
1.9. Les effets indésirables
Dans notre série, la proportion des effets indésirables de grade 3-4 étaient similaires
entre les deux bras panitumumab et bevacizumab (54 vs 55%), l’arrêt du protocole
était observé chez 9 patients dans chaque bras (9 vs10%), ces chiffres sont inférieurs
à ceux rapportés dans l’étude PEAK (20 vs 25%). (Tableaux 75,76)
Dans le bras panitumumab, trois décès due aux effets indésirables majeurs ont été
rapportés (diarrhée, troubles ioniques, occlusion intestinale). Dans le bras
bevacizumab, quatre décès par effets indésirables grade 4 (occlusion intestinale n=1,
perforation intestinale n=1, diarrhée n=2). Ces chiffres se rapproche avec les résultats
de l’étude PEAK [529].
Tableau 75. Evènements indésirables imposant l’arrêt du protocole.
Effets indésirables
Grade 3-4
Panitumumab +
FOLFOX6m
Bevacizumab +
FOLFOX6m
N (%) 54 (54) 50 (55)
Arrêt du protocole 9 (9) 9 (10)
Occlusion
intestinale
3 4
Diarrhée 1 2
Aplasie fébrile 1 0
Rash cutané 2 0
Fatigue 2
Choc
anaphylactique
0 1
Perturbation du
bilan hépatique
0 1
Insuffisance rénale 0 1
345
Tableau 76. Analyse comparative des effets indésirables (sans grade 3-4).
Protocole Notre étude PEAK (2017)
Effets indésirables Panitumumab
N=100
Bevacizumab
N=90
Panitumumab
N= 139
Bevacizumab
N=139
HTA 2 (2) 23 (25.6) 6(4.3) 35(25)
Dyspnée 5 (5) 4 (4.4) 1(0.7) 0
Obstruction colique 4 (4) 1 (1.1) 2(1.4) 3(1.4)
Mucite 14 (14) 6 (6.7) 49(35) 21(15)
Neutropénie
fébrile
9 (9) 9 (10) 3(2.16) 3(2.16)
Anémie 27 (27) 4 (4) 24(17.6) 20(14.4)
Thrombopénie 9 (9) 1 (1) 34(24) 17(12)
Neuropathie
périphérique
9 (9) 0 44(31.6) 45(32)
Vomissement 40 (40) 5 (5) 43(30) 38(27)
Diarrhée 31 (31) 5 (5) 84(60) 84(60)
Constipation 21 (21) 3 (3) 44(31) 44(31)
Douleurs abdominales 50 (50) 2 (2) 11(7) 12(8.6)
Erythème 67 (67) 4 (4) 11(8) 2(1.4)
Rash cutané 79 (79) 11 (11) 86(61) 9(6)
Syndrome main pied 33 (33) 3 (3) 22(15) 14(10)
Xérosis 37 (37) 1 (1) 29(20) 1(0.72)
Paronychie 15 (15)
0 25(18) 1(0.7)
Hémorragies 8 (8)
0 29(20) 32(23)
Larmoiement 2 (2)
0 7(5) 6(4)
Perte de poids 25 (25) 1 (1) 31(22) 16(11)
Fatigue 72 (72) 4 (4) 50(35) 65(46)
Protéinurie 3 (3) 0 15(10.7) 11(8)
Urée 1 (1) 0 1(0.7) 1(0.7)
Créatinine 2 (2) 0 1(0.7) 1(0.7)
Diminution du MG+ 60 (60) 0 57(41) 9(6.7)
346
Dans notre étude, les effets indésirables de grade 1-2 était répartis d’une façon
hétérogène en fonction du bras de l’étude.
Dans le bras panitumumab, la comparaison avec l’étude PEAK a objectivé une
fréquence plus élevé de :
Neutropénie fébrile
Anémie
Douleurs abdominales
Syndrome main pied
Fatigue
La fatigue était un effet indésirable très fréquent, probablement d’origine
multifactorielle, la prise en charge précoce de l’anémie et de l’hypomagnésémie avait
réduit considérablement cet effet indésirable dans notre étude.
Dans le bras bevacizumab, la fréquence des effets indésirables spécifiques était
concordante avec les résultats de l’étude PEAK. Néanmoins dans notre série la
neutropénie fébrile et la diarrhée était plus fréquente.
La détection précoce de ces effets indésirables, était une priorité dans notre étude afin
de proposer des solutions rapide et efficace et permettre ainsi la poursuite d’une
thérapie efficace et de réduire l’incidence des grades élevé de toxicité.
L’impact de ces effets indésirables sur la qualité de vie des patients est un élément à
prendre en considération dans la prise en charge globale du patient. L’instauration
précoce des soins de support constitue une priorité dans tout projet thérapeutique,
permettant la continuité des soins spécifique et assurant une meilleure qualité de vie.
347
2. Conclusion
Notre étude a été réalisée entre janvier 2016 et janvier 2019. 190 patients atteints d’un
cancer colorectal au stade de métastases non résécables RAS sauvage, ont été
randomisés pour recevoir un protocole thérapeutique. (100 patients dans le bras
FOLFOX6m plus panitumumab et 90 patients dans le bras FOLFOX6m plus
bevacizumab). 42 (42%) patients dans le groupe panitumumab ont atteint une réponse
objective précoce comparé avec 22 (25.2%) patients dans le bras FOLFOX6m plus
bevacizumab ; (HR 0.58, IC 95% : 0.34-0.98 ; p=0.01). La médiane de survie sans
progression était de 10 mois (IC 95% : 7.5-12.4) dans le bras panitumumab et 10 mois
(IC 95% : 7.03-12.9) dans le bras bevacizumab (hazard ratio [HR] 1.01, IC 95% : 0.69-
1.46 ; p=0.94) ; la médiane de survie globale était de 18 mois (IC 95% : 15.2-20.7)
dans le bras panitumumab comparé à 18 mois (IC 95% : 9.02-26.9) dans le bras
bevacizumab (HR 1.09, IC 95% :0.70-1.68 ; p=0.71). La conversion vers une chirurgie
des métastases hépatiques chez les 135 (71%) des patients qui présentaient des
métastases hépatiques était observée chez 15 (21%) des patients dans le bras
panitumumab comparé avec 4 (6.2%) dans le bras bevacizumab (HR 0.35, IC 95% :
0.14-0.85 ; p=0.02). Le profil de toxicité était compatible avec les données des études
sur les deux protocoles. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents dans
les deux bras était le rash cutané (11 [11%] des 100 patients dans le bras
panitumumab vs [1%] des 90 patients du bras bevacizumab), occlusion intestinale (4
[4%] vs 5 [5.6%], hypertension artérielle (0% vs 5 [5.6%]), diarrhée (5 [5%] vs 5 [5.6%]),
fatigue (4 [4%] vs 1[1%]), neuropathie périphérique (0 vs 5 [5.6%]).
En conclusion, la réponse objective précoce est un critère d’évaluation acceptable des
cancers colorectaux métastatiques non résécable, ces réponses apparaissent
précocement dans le bras panitumumab dans notre étude.
L’impact de la réponse objective précoce dans le bras panitumumab sur la survie sans
progression et la survie globale a été observé dans le groupe de patients ayant
bénéficié d’une chirurgie des métastases hépatiques. Chez les 11 patients qui avaient
bénéficié d’une résection des métastases hépatiques, les médianes de survie n’ont
pas été atteinte (absence d’évènement pour plus de 50% des patients opérés à la date
de point), un suivi à long terme des patients semble nécessaire pour obtenir une
précision des estimations.
348
L’intérêt de la résection première du site tumoral primitif avant l’instauration d’un
traitement médicamenteux chez les patients avec cancer colorectal asymptomatique
avec métastases synchrones non résécables reste controversé. Des études
randomisées sont en cours (Prodige 30) pour comparer les deux attitudes (chirurgie
première du primitif versus non) et analyser l’impact de cette procédure sur la survie
globale. Dans notre étude, l’impact de la chirurgie du site primitif sur la survie globale
a été observé dans le bras bevacizumab (18 mois vs 12 mois).
Le profil de tolérance dans notre étude était acceptable comparé aux séries nationales
et internationales (PEAK et CALGB), les mesures préventives et la gestion précoce
des effets indésirables avait permis de limiter les interruptions thérapeutiques et ainsi
garantir une efficacité à long terme.
La stratégie de maintenance (objectif exploratoire), avait été instaurée après les
résultats positifs des études cliniques en terme d’efficacité et de tolérance. Dans notre
série, les durées de survie sans progression et survie globale étaient en faveur du bras
maintenance.
Dans notre étude, l‘impact pronostique de certains facteurs sur la survie des patients
atteints d‘un CCR métastatique a été observée pour le statut de performance de
l’OMS, le siège des métastases, le siège de la tumeur primitive, la mutation de BRAF,
les taux initiaux de l’hémoglobine et phosphatase alcaline.
Les facteurs prédictifs observés dans notre étude étaient la toxicité cutané (rash
acnéiforme) dans le bras panitumumab, la réponse biologique précoce basé sur la
diminution des marqueurs tumoraux (ACE et CA 19.9) dans les deux bras de l’étude ;
aucun facteur prédictif de réponse dans le bras bevacizumab n’a été objectivé.
La collaboration des différents spécialistes dans l’élaboration d’un plan de traitement
personnalisé est nécessaire afin d’améliorer la qualité de la prise en charge des
patients atteints de cancers colorectaux métastatiques non résécables. Les résultats
obtenus dans cette étude randomisée doivent être interprétés avec précaution, un
échantillon plus représentatif et un temps de suivi supplémentaire pourrait améliorer
la précision des résultats.
349
3. Recommandations
La prise en charge des patients atteints de cancers colorectaux métastatiques est
complexe. Elle nécessite une collaboration et une organisation de tous les
intervenants, depuis le diagnostic jusqu’au traitement spécifique et non spécifique. Le
développement des outils diagnostiques en terme d’imagerie a permis la détection
précoce et précise des localisations secondaires dans le cadre du bilan d’extension
d’un cancer colorectal. Les progrès réalisés dans la cadre de la recherche
fondamentale a permis d’approfondir les connaissances sur les voies de signalisations
et a individualisé des biomarqueurs pronostiques et prédictives de réponse à certaines
biothérapies.
La place du traitement chirurgical et les méthodes ablatives des métastases
hépatiques est importante, elle a permis d’améliorer les durées de survie avec une
morbidité et mortalité relativement normales.
1. La stratégie thérapeutique globale devra être discutée dès le début de la prise en
charge, dans le cadre des réunions de concertations pluridisciplinaires. Cette
attitude devra avoir pour objectif l’amélioration de l’état de santé des patients sur
le plan carcinologique et psychologique, qui sans doute améliorera la qualité de
vie. Elle doit tenir compte des recommandations internationales et adaptée selon
les moyens humains et matériels disponibles.
2. Certains paramètres devraient être pris en considération dans l’élaboration d’un
plan de traitement :
L’état général du patient et l’absence de comorbidités,
Les facteurs pronostiques cliniques, biologiques et anatomiques ;
Les caractéristiques moléculaires (statut RAS et BRAF),
Les effets indésirables des médicaments.
Les préférences des patients
3. En présence de maladie métastatique non résécable, le choix du traitement doit
s’orienter vers un protocole adapté pour assurer un continuum de soins, et afin de
contrôler la maladie en maintenant une qualité de vie acceptable.
4. En présence d’une maladie non résécable mais limité au foie, une conversion
pourrait être obtenue avec un des protocoles thérapeutiques responsable d’une
réponse objective rapide et profonde. L’utilisation des anti- EGFR dans cette
350
situation semble offrir un avantage supplémentaire en première ligne ; de plus le
principe d’une intensification associant un triplet de chimiothérapie et des anti-
EGFR pourrait constituer une option pour des patients sélectionnés surtout en cas
de mutation du gène BRAF.
5. D’autre voies de signalisation semblent être impliquées dans les mécanismes de
résistances aux anti-EGFR. La voie de l’HER2 semble être une voie de recherche
prometteuse pour l’identification d’une cible à d’autres biothérapies, la confirmation
des indices d’implication de HER2 devrait inciter l’exploration de cette voie.
6. L’application précoce et optimisée des soins de support, tel que le traitement de
l’anémie, la prévention du rash acnéiforme et le traitement de la douleur, devra être
une priorité chez les patients métastatiques, le but étant de prévenir les
complications de la maladie et diminuer le grade de toxicité engendrée par les
traitements ; permettant ainsi la continuité des soins spécifiques et éviter des
interruptions voir des arrêts du protocole.
7. La prévention et le traitement de l’anémie (facteur pronostic et prédictif dans notre
étude) devra être adopté au début de la prise en charge, car elle semble jouer un
rôle dans l’efficacité thérapeutique et le maintien d’un bon état général. La
recherche de l’hypomagnésémie chez les patients recevant un anti-EGFR était non
optimale dans certains cas, ce paramètre était un facteur pronostique dans notre
série, probablement lié à un état de fatigue aggravé par l’hypomagnésémie.
8. L’évaluation de la réponse radiologique devra respecter les critères adaptés en
cancérologie (RECIST), afin d’homogénéiser les interprétations. D’autres critères
basés sur la mesure de la densité (CHUN) pourrait améliorer l’évaluation
radiologique des patients sous bevacizumab. L’IRM de diffusion constitue
actuellement un examen incontournable dans le diagnostic et l’évaluation des
métastases hépatiques.
9. L’évaluation biologique de la réponse tumorale par la mesure des marqueurs
tumoraux semble être un facteur important, à corréler à l’examen clinique et à
l’imagerie.
10. L’intérêt de la chirurgie du site tumoral primitif reste à discuter au cas par cas,
malgré l’impact positif dans notre étude dans le bras bevacizumab ; la résection de
la tumeur primitive devra être discuté en RCP afin de sélectionner les patients
éligibles, afin de réduire les complications liées à la maladie, sans retarder la mise
en route d’une thérapie médicamenteuse.
351
La notion de continuum des soins semble adaptée en situation de métastases non
résécables, l’impact sur la survie dépend non seulement de la première ligne ou du
choix de la thérapie ciblée, mais aussi par la séquence thérapeutique de la première
et deuxième ligne et la synergie entre les deux. En pratique la deuxième ligne devra
obligatoirement tenir compte de la première ligne.
352
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376
LISTE DES ANNEXES
Annexe 1. Classification clinique TNM 2017 ,8ème édition AJCC.
Annexe 2. Score de risque clinique des patients avec CCRm au foie
Annexe 3. Critères RECIST 1.1
Annexe 4. Critères de réponse selon Chun et al
Annexe 5. Indice de performance ou Performance status (PS)
Annexe 6. Modèle pronostique simplifié du GERCOR
Annexe 7. Grade de toxicité selon CTCAE, version.4.
Annexe 8. Fiche de renseignement
Annexe 9. Fiche de consentement éclairé
377
Annexe 1. Classification clinique TNM 2017 ,8ème édition AJCC.
A. T- Tumeur primitive
TX Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive
T0 Pas de signe de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ : intra-épithélial ou envahissant la lamina propria
(chorion de la muqueuse)
T1 Tumeur envahissant la sous-muqueuse
T2 Tumeur envahissant la musculeuse
T3 Tumeur envahissant la sous-séreuse ou les tissus péri-coliques ou
péri-rectaux non péritonisés
T4 Tumeur envahissant directement d'autres organes ou d'autres
structures et/ou perforant le péritoine viscéral
T4a : tumeur perforant le péritoine viscéral
T4b : tumeur envahissant directement d'autres organes ou d'autres
structures **
B. Site des adénopathies régionales
Cæcum Iléocoliques, coliques droits
Côlon ascendant Iléocoliques, coliques droits, coliques moyens
Angle droit Coliques droits, coliques moyens
Côlon transverse Coliques droits, coliques moyens, coliques gauches,
mésentériques inférieurs
Angle gauche Coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs
Côlon descendant Coliques gauches, mésentériques inférieurs
Sigmoïde Sigmoïdiens, coliques gauches, rectales supérieures
(hémorroïdales), mésentériques inférieures,
rectosigmoïdiennes.
Les métastases dans des ganglions autres que ceux cités ci-dessus sont classées comme
des métastases à distance.
378
C. N- Adénopathies régionales
NX Renseignements insuffisants pour classer les ganglions
lymphatiques régionaux
N0 Pas de métastase ganglionnaire régionale
N1 Métastases dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux
N1a : Métastases dans 1 seul ganglion régional
N1b : Métastases dans 2-3 ganglions lymphatiques régionaux
N1c : Nodules tumoraux (c'est-à-dire satellites) dans la sous-séreuse
ou dans les tissus mous non péritonéalisés péri-coliques ou péri-
rectaux sans atteinte ganglionnaire lymphatique
N2 Métastases dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux
N2a : Métastases dans 4 à 6 ganglions lymphatiques régionaux
N2b : Métastases dans 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux.
D. M-Métastases à distance
M0 Pas de métastase à distance
M1 Présence de métastase(s) à distance
M1a : Métastases dans un seul organe (foie, poumon, ovaire, ganglion(s)
lymphatique(s) non régional(aux))
M1b : Métastases dans plus d'un organe.
M1c : Métastases dans le péritoine avec ou sans atteinte d'un autre
organe
379
E. Groupement par stade
STADE TNM
Stade 0 Tis N0 M0
Stade I T1, T2 N0 M0
Stade II T3, T4 N0 M0
Stade IIA T3 N0 M0
Stade IIB T4a N0 M0
Stade IIC T4b N0 M0
Stade III Quel que soit T N1, N2 M0
Stade IIIA T1, T2 N1 M0
T1 N2a
Stade IIIB T3, T4a N1 M0
T2, T3 N2a M0
T1, T2 N2b M0
Stade IIIC T4a N2a M0
T3, T4a N2b M0
T4b N1, N2 M0
Stade IVA Quel que soit T Quel que soit N M1a
Stade IVB Quel que soit T Quel que soit N M1b
380
Annexe 2. Score de risque clinique des patients avec CCRm au foie
Référence : uptodate 2019. Graphic 116620 Version 1.0
Les scores de risque clinique sont couramment calculés pour les patients atteints de
métastases hépatiques d’origines colorectales afin de prédire le pronostic après résection
hépatique ; tous ont été développés chez des patients opérés sans chimiothérapie préalable.
381
Annexe 3. Critères RECIST 1.1
RECIST 1.0
RECIST 1.1
Lésions cibles
Maximum 5 par organe Total de 10
Maximum 2 par organe Total de 5
Réponse complète
Disparition des lésions cibles et normalisation des marqueurs tumoraux
Disparition des lésions cibles, augmentation de l’axe court des ganglions < 10 mm
Réponse partielle
Régression ≥ 30% de la somme des plus grands diamètres
Régression ≥ 30% de la somme des diamètres (grands ou petits si ganglions)
Stabilité lésionnelle
Ni réponse partielle ni progression
Ni réponse partielle ni progression
Progression
Augmentation > 20% de la Somme des plus grands diamètres Augmentation des lésions non cibles ou nouvelle lésion
Augmentation > 20% de la somme des diamètres (grands ou petits si ganglions) Augmentation absolue d’au moins 5 mm ou nouvelle lésion
382
Annexe 4. Critères de réponse selon Chun et al
Groupe 3
Groupe 2 Groupe1
Densité tumorale Hétérogène
Densité entre 1 et 2
Homogène et hypo dense
Interface Tumeur- foie
Mal définie
Variable
Bien définie
Rehaussement périphérique
Peut être présent
Si présent initialement, disparition partielle
Si présent initialement, disparition complète
Réponse incomplète
Passage du groupe 3 au groupe 2
Réponse complète
Passage des groupes 2 ou 3 au groupe 1
383
Annexe 5. Indice de performance ou Performance status (PS)
Cotation PS Définition
0 Maintien de toutes les activités sans restriction
1
Diminution de l’activité physique mais possibilités d’accomplir des
travaux légers ou sédentaires
2
Capacité de se prendre en charge et reste debout plus de 50% de la Journée mais incapacité d’effectuer un travail.
3
Capacité de prise en charge limitée, patient couché ou assis plus de 50% de la journée.
4
Incapacité totale de se prendre en charge, patient couché ou assis
100% de la journée.
5
Décès
384
Annexe 6. Modèle pronostique simplifié du GERCOR
385
Annexe 7. Grade de toxicité selon CTCAE, version.4.
Grade 1 2 3 4 5
Diarrhée Augmentation de 4 ou Augmentation de 4 à
Augmentation de 7 ou plus
Mise en jeu du Décès
moins du nombre de selles
6 du du nombre de selles par jour
pronostic vital ;
par jour par rapport à l'état
nombre de selles par
par rapport à l'état initial ;
nécessitant une
initial ; légère jour par incontinence ; prise en
augmentation rapport à l'état initial ;
hospitalisation charge en urgence
des volumes de stomie par
augmentation requise ; augmentation
rapport à l'état initial modérée des sévère des volumes de
volumes de stomie par
stomie par rapport à l'état
rapport à initial ; interférant avec les
l'état initial activités élémentaires de la
vie quotidienne
Nausées Perte de l'appétit sans Diminution des prises
Apport calorique oral et
modification des habitudes
alimentaires sans apport hydrique insuffisants
alimentaires perte ; significative de
poids, nécessitant une sonde de
déshydratation ou nutrition entérale, une malnutrition nutrition parentérale
totale ou une hospitalisation
Vomissement 1 - 2 épisodes (espacés de
3 - 5 épisodes >= 6 épisodes (espacés de 5
Mise en jeu du Décès
5 minutes) en 24 h (espacés de 5 minutes) en 24 h ; pronostic vital ;
minutes) en 24 h nécessitant une sonde de nécessitant une
nutrition entérale, une prise en
nutrition parentérale totale
charge en urgence
ou une hospitalisation
Mucite Asymptomatique ou Douleur modérée ; Douleur sévère ; interférant
Mise en jeu du Décès
symptômes légers ; ne pas de avec la prise alimentaire pronostic vital ;
nécessitant aucun modification de la orale nécessitant une
traitement prise alimentaire ; prise en
nécessitant une charge en urgence
modification
diététique
Déshydratatio Nécessitant une Nécessitant une Nécessitant une Mise en jeu du Décès
n augmentation des apports
réhydratation réhydratation par perfusion
pronostic vital ;
liquidiens oraux ; par perfusion pendant
ou une hospitalisation nécessitant une
sécheresse des muqueuses
moins de prise en charge en
; diminution de la 24 h urgence
turgescence de la peau
Anorexie Perte d'appétit mais sans
Altération de la prise
Associée à une perte de Mise en jeu du Décès
modification des habitudes
alimentaire poids significative ou à une
pronostic vital ;
alimentaires sans perte de poids malnutrition (ex : apport nécessitant une
significative ni calorique ou liquidien par
prise en
malnutrition ; voie orale insuffisant) ; charge en urgence nécessitant une nécessitant une sonde de
supplémentation nutrition entérale ou une
nutritionnelle orale nutrition parentérale totale
386
Grade 1 2 3 4 5
Globules blancs
diminués
< LIN -
3000/mm3 ; <
LIN - 3,0 x 10e9 /L
< 3000 - 2000/mm3 ;
< 3,0 - 2,0 x 10e9 /L
< 2000 -
1000/mm3 ; < 2,0 - 1,0 x 10e9 /L
< 1000/mm3 ; < 1,0
x 10e9 /L
Neutrophiles
diminués
< LIN - 1500/mm3 ; < LIN -1,5 x 10e9 /L
< 1500 - 1000/mm3 ; < 1,5 - 1,0 x 10e9 /L
< 1000 - 500/mm3 ; < 1,0 -0,5 x 10e9 /L
< 500/mm3 ; < 0,5 x 10e9 /L
Neutropénie fébrile Présent Mise en jeu
du pronostic
vital ;
nécessitant
une prise en charge en urgence
Décès
Plaquettes diminuées < LIN - 75,000/mm3 ; <
< 75,000 < 50,000 - 5,000/mm3
< 25,000/mm3 ; <
LIN -75,0 x 10e9 /L 50,000/mm3 ; < 75,0
; 25,0 x 10e9
-50,0 x 10e9 /L < 50,0 - 25,0 x 10e9/L
/L
Syndrome Modifications légères Modifications Modifications cutanées
d’érythrodysesthésie de la peau ou dermatite
cutanées (ex : sévères (ex :
palmo-plantaire légère (ex : érythème, exfoliation, bulles, exfoliation, oedème, ou saignement, bulles, saignement, hyperkératose) sans oedème ou oedème Douleur hyperkératose)
avec ou hyperkératose) avec
douleur ; interférant
douleur ; interférant
avec les activités avec les activités instrumentales élémentaires de la vie quotidienne
Alopécie Perte des cheveux => Perte de cheveux > 50%, non visible à 50%, distance mais visible
de visible ; nécessité
près ; un changement de
d'une perruque pour
coiffure peut s'avérer masquer nécessaire pour complètement la masquer la perte de perte de cheveux ; cheveux mais ne associée à un
impact nécessite pas de psychosocial perruque
Hyperpigmentation Hyperpigmentation Hyperpigmentation cutanée couvrant couvrant
< 10 % de la surface > 10 % de la surface
corporelle ; pas d'impact
corporelle ;
psychosocial associée à un impact
psychosocial
Infection Localisée ; Nécessitant un Mise en jeu du Décès nécessitant un traitement pronostic vital ;
traitement local ; antibiotique, nécessitant une
nécessitant un antifongique ou prise en
traitement oral (ex :
antiviral IV ; charge en urgence
antibiotique, nécessitant un
antifongique, examen radiologique
antiviral) ou une chirurgie
387
Grade 1 2 3 4 5
Hypertension Pré-hypertension Hypertension niveau 1 Hypertension niveau 2 Mise en jeu du Décès (PA (PA (PA pronostic vital
systolique 120 - 139
systolique 140 - 159 mm
systolique >=160 mm Hg
(ex : hypertension
mm Hg ou PA Hg ou PA diastolique 90 -
ou maligne,
diastolique 80 - 89 99 mm Hg) ; nécessitant
PA diastolique >=100 mm
déficit neurologique
mm Hg) un traitement médical ; Hg) ; nécessitant un transitoire
répété ou persistant traitement médical ; ou permanent, crise
(>=24h) ; augmentation nécessitant un traitement
hypertensive) ;
symptomatique > 20 mm
plus intensif que celui nécessitant
Hg (diastolique) ou > précédemment prescrit une prise en charge
140/90 mm Hg si valeurs
en
précédentes dans la urgence
normales ; nécessitant une
monothérapie
Événement Thrombose Thrombose veineuse (ex :
Thrombose (ex : embolie
Mise en jeu du Décès
thromboembolique veineuse (ex : thrombose veineuse pulmonaire non pronostic vital
superficielle) profonde compliquée [veineuse], (ex : embolie
non compliquée), thrombus cardiaque non
pulmonaire,
nécessitant un traitement
embolique Accident vasculaire
médical [artériel]), nécessitant un
cérébral,
traitement médical insuffisance
artérielle) ;
instabilité
hémodynamique ou
neurologique ;
nécessitant une
prise en charge en
urgence
Syndrome Symptomatique, angor Symptomatique, angor Symptomatique, Décès
coronaire aigu progressif ; enzymes instable et/ou infarctus du
angor instable et/ou
cardiaques normales myocarde aigu ; enzymes
infarctus du
hémodynamique stable cardiaques anormales, myocarde aigu ;
hémodynamique stable enzymes cardiaques
anormales,
hémodynamique
instable
Fraction d'éjection Fraction d'éjection au Fraction d'éjection au Fraction d'éjection diminuée repos de repos au repos < 20 %
50-40 % ; baisse de 10 à
de 39 – 20 % ; baisse > 20
19 % par rapport à la % par rapport à la valeur
valeur de base de base
Epistaxis Symptômes légers ;
Symptômes modérés ; Transfusion requise, Mise en jeu du Décès
ne nécessitant aucun
nécessitant un traitement
nécessitant un examen pronostic vital ;
traitement médical (ex : pansement
radiologique ou nécessitant une
nasal, cautérisation ; endoscopique ou une prise en charge en
vasoconstricteurs chirurgie (ex : hémostase)
urgence
topiques)
388
Grade 1 2 3 4 5
Hémorragie Légère ; ne
nécessitant
aucun
traitement
Symptômes modérés ;
nécessitant un
traitement médical ou
une cautérisation
mineure
Nécessitant
une
transfusion,
un examen
radiologique,
endoscopique ou
indication d'une chirurgie élective
Mise en jeu
du pronostic
vital ;
nécessitant
une prise en
charge
en
urgence
Décès
Fistule Asymptomatique ;
diagnostic à
l'examen clinique
uniquement ; ne
nécessitant aucun
traitement
Symptomatique ;
altération de la
fonction gastro-
intestinale
Altération sévère de la
fonction gastro-
intestinale
; nécessitant une mise
au repos intestinal, une
nutrition parentérale
totale ou une
hospitalisation ;
indication d'une
chirurgie élective
Mise en jeu
du pronostic
vital ;
nécessitant
une prise en
charge en
urgence
Décès
Perforation Asymptomatique,
diagnostiqué à
l'examen clinique ;
ne
nécessitant
aucun
traitement
Symptomatique
et ne nécessitant
aucun traitement
Symptômes sévères ;
indication d'une
chirurgie élective
Mise en jeu
du pronostic
vital ;
nécessitant
une
prise en
charge en
urgence
Décès
Protéinurie Proténurie à
1+ ; protéines
urinaires < 1,0 g/24
h
Adultes : proténurie à
2+ ; protéines urinaires
entre 1,0 et 3,4 g/24 h
Adultes :
protéines
urinaires
> 3,5 g/24 h
Fatigue Fatigue cédant
avec le repos
Fatigue ne cédant pas
avec le repos ;
interférant avec les
activités
instrumentales de la
vie quotidienne
Fatigue ne cédant
pas avec le repos,
interférant avec les
activités
élémentaires de la
vie quotidienne
Fièvre 38,0 - 39,0 °C (100,4
-
102,2 °F)
> 39,0 - 40,0 °C (102,3 -
104,0
°F)
> 40,0 °C (> 104,0 °F)
pendant 24 h ou moins
> 40,0 °C
(> 104,0
°F)
pendant
plus de
24 h
Décès
Perte de poids 5 to < 10 % de
la valeur de
base ; ne
nécessitant
aucun
traitement
10 - < 20 % de la
valeur de base ;
nécessitant un
support nutritionnel
>= 20 % de la valeur
de base ; nécessitant
une sonde de
nutrition entérale ou
une nutrition parentérale totale
-
389
Grade 1 2 3 4 5
ALAT-ASAT
augmentée
> LSN - 3,0 x LSN Asymptomatique avec
ALAT
> 3,0 - 5,0 x LSN ; > 3 x
LSN
avec apparition d'une
aggravation de la
fatigue, de nausées,
vomissements, douleur
du quadrant supérieur
droit, fièvre, rash, ou
éosinophilie
> 5,0 -
20,0 x
LSN ; > 5
x
LSN
pendant
plus de 2
semaines
> 20,0 x LSN
-
Phosphatase
alcaline
augmentée
> LSN - 2,5 x LSN > 2,5 - 5,0 x LSN > 5,0 -
20,0 x
LSN
> 20,0 x LSN
-
Bilirubinémie
augmentée
> LSN - 1,5 x LSN > 1,5 - 3,0 x LSN > 3,0 -
10,0 x
LSN
> 10,0 x LSN -
-
Créatinine
augmentée
> 1 - 1,5 x
valeur de base ; > LSN - 1,5 x LSN
> 1,5 - 3,0 x valeur de base ;
> 1,5 - 3,0 x LSN
> 3,0 x valeur de
base ; > 3,0 - 6,0 x LSN
> 6,0 x LSN
-
Hypoalbuminémie < LIN - 3 g/dL ; <
LIN - 30
g/L
< 3 - 2 g/dL ; < 30 - 20 g/L < 2 g/dL ; <
20 g/L
Mise en jeu
du pronostic
vital ;
nécessitant
une prise en charge en urgence
Décès
Créatinine
augmentée
> 1 - 1,5 x
valeur de base ; > LSN - 1,5 x LSN
> 1,5 - 3,0 x valeur de base ;
> 1,5 - 3,0 x LSN
> 3,0 x valeur de
base ; > 3,0 - 6,0 x LSN
> 6,0 x LSN
-
390
Annexe 8. Fiche de renseignement
Fiche de renseignements cliniques Information générale sur le patient
Identifiant : |__|__|__| Nom : Prénom : Date de naissance : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|
SEXE :|___| (1=masculin, 2=féminin)
Clinique générale : choix unique
OMS : |___|score de 0 à 4 BMI : |___|score de 0 à 4 (1=poids insuffisant, 2=normal, 3=surpoids, 4=obésité) Score G8 : |___|1= score≤ 14, 2= score> 14 3= non applicable Antécédents médicaux personnels : choix multiple 1= oui / 2= non
HTA : |___|/ cardiopathie : |___|/ Diabète :|___| Allergie : |___| tabac :|___| Notion de néoplasie colique familiale : |___| 1 = oui / 2= non
Siège de la tumeur primitive : choix multiple
Colon gauche : |___| / colon droit : |___|/ bas rectum : |___| Classification pré-thérapeutique :
cT |___| T : score de 1 à 4 N |___| N : score de 0 à 2 M |___| M : score de 1à 3 selon la classification TNM 2017 Mode de début : choix multiple 1 = oui / 2= non
Trouble du transit : |___| Occlusion : |___| / douleur : |___| / AEG : |___|
Anémie : |___| / hémorragie : |___| Site métastatique : choix multiple 1 = oui / 2= non Foie :|___|/Poumon : |___|/Os :|___| / ganglions:|___|/Carcinose :|___|/ ovaire : |___|
Apparition des métastases : |__| 1= synchrone / 2 = métachrone
Chirurgie du site primitif : |___| 1 = oui / 2= non Stomie : |___| 1 = oui / 2= non
Radiothérapie du site primitif : |___| 1 = oui / 2= non
Histologie de la tumeur : |___| choix unique Adénocarcinome bien différencié : 1/ Adénocarcinome moyennement différencié : 2 Adénocarcinome peu différencié : 3 Histologie si chirurgie :
pT|___|T : score de 1 à 4 N |___| N : score de 0 à 5 M |___|M : score de 1à 3 Emboles vasculaires :|___| / Engainements péri-nerveux : |___| 1 = oui / 2= non Limites longitudinales : |___| limites circonférentielle : |___| 1 = oui / 2= non Biologie moléculaire : choix unique1 = muté / 2= sauvage / 3=non applicable KRAS : |___| / NRAS :|___| / BRAF :|___| / P53 :|___| / MSI :|___| / HER2 :|___| Biologie : choix multiple 1 = normaux / 2= élevés 3= diminués
391
HB : |___| GB :|___| /PLAQ:|___| / ASAT :|___|/ ALAT : |___|/ Bilirubine T : |___|/ GGT : |___|/ PAL : |___|Urée
:|___| / créatinémie :|___|/ Magnésémie : |___|
Marqueurs tumoraux : 1 = élevés / 2= normaux ACE :|___| / CA19.9 : |___|
Traitement adjuvant antérieur : |___| 1 = oui / 2= non Date du diagnostic histologique : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Protocole après randomisation : |___| 1 = FOLFOX+PANITUMUMAB 2 = FOLFOX + BEVACIZUMAB Nombre de cures : |__|__| Date de début du protocole : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Date de fin du protocole : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Conversion chirurgie (métastases devenues résécable) :|___| 1 = oui / 2= non Effets indésirables du traitement : 1=oui 2= non
Cardiaques :
Augmentation TA : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Dyspnée : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Insuf card congestive : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Pulmonaires :
Pneumonie : |___| grade 1-2 : |___| / grade 3-4 :|___| Dyspnée : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Rhino-pharyngite : |___| grade 1-2 : |___| / grade 3-4 :|___| Toux : |___| grade 1-2 : |___| / grade 3-4 : |___| Hématologiques :
Neutropénie fébrile : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Anémie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Thrombopénie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Système nerveux :
Céphalée : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Neuropathie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Digestifs :
Nausées : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Vomissements : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Diarrhées : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Constipation : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Douleurs abdominales : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Cutanés :
Erythème : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Rash : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Synd main pied : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Alopécie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Xérosis : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Oculaires :
Conjonctivite : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Sècheresse oculaire : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Augm du larmoiement : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Trichomégalie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___|
392
Troubles du métabolisme et nutrition :
Perte de poids : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Anorexie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Prise de poids : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___|
Toxicité hépatique :
ASAT : |___| grade 1-2:|___| / grade 3-4 :|___| ALAT : |___| grade 1-2:|___| / grade 3-4 :|___| Bilirubine T: |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| GGT : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| PAL : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Toxicité rénale :
Urée |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Créatinémie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Magnésémie : |___| grade 1-2 :|___| / grade 3-4 :|___| Évolution des effets indésirables : |___| 1= Résolution/ 2 = diminution /3= aggravation
Prise en charge des effets indésirables grade 3 et 4 : |___| choix unique
Diminution des doses=1/Suspension du protocole =2 / Arrêt définitif = 3 /continuer protocole=4 Evaluation : Première évaluation : |___| 1= RC, 2= RP, 3=MS, 4= MP
RC : réponse complète, RP : partielle, MS : maladie stable, MP : progression Date de l’évaluation à 2 mois : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Deuxième évaluation :|___| 1= RC, 2= RP, 3=MS, 4= MP
Date de l’évaluation à 4 mois : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Troisième évaluation :|___| 1= RC, 2= RP, 3=MS, 4= MP
Date de l’évaluation à 6 mois : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|
Marqueurs tumoraux : 1= diminution /2=inchangé/3=augmentation
ACE:|___| / CA19.9 :|___| Maintenance du protocole : |___| 1 = oui / 2= non / 3=non applicable
Date de changement du protocole (2e ligne) :|__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|
Date d’évaluation 2e ligne) : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__| Evaluation deuxième ligne : |___| 1= RC, 2= RP, 3=MS, 4= MP Date de dernière nouvelle : |__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|
Devenir |___| 1=vivant 2=progression 3= (décès ou perdu de vue)
393
ANNEXE 9. Fiche de consentement éclairé
الحرة المسبقة عن علم المشاركين في الدّراسة السّريرية استمارة الموافقة
معلومات المشارك:
الاسم و اللقّب: تاريخ الميلاد:
رقم الهاتف: رقم الملف:
انا الممضي اسفله .................................................................... أعلن وأصرّح بأنني أعلمت
العلاج الأولي لمرض سرطان القولون والمستقيم شفهيا وكتابيا عن أهداف الدّراسة الباحثة في موضوع:
في المرحلة الرابعة حسب الدّراسة الجينية.
مرضية للأسئلة التي طرحتها ضمن مشاركتي في الدراسة.تلقيت أجوبة
تم إعلامي بالتجارب التفّويضية للتحاليل الطبّية المخطط إنجازها للدراسة ويمكنني الرفض أو القبول
بدون أي تأثير على علاجي أو مراقبتي الطبية.
أعلم أنه سيتم ابلاغ بياناتي الشّخصية بصفة مجهولة.
المصّوب بطريقة عشوائية.سيتم اختيار العلاج
إمضاء المشارك: تاريخ الإمضاء:
394
Résumé
Introduction : L’efficacité du panitumumab et bevacizumab associé à un protocole de
chimiothérapie a été démontré dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques,
néanmoins la différence entre ces deux thérapies ciblées reste à confirmer en situation de
métastases non résécables. La sélection des patients sur des critères pronostiques et
prédictifs qu’ils soient cliniques, biologiques et moléculaires pourrait orienter le choix
thérapeutique en première ligne des cancers colorectaux métastatiques non résécables.
Patients et méthodes. Dans cette étude observationnelle, randomisée et prospective, 190
patients âgés de plus de 18 ans, atteints d’un cancer colorectal prouvé histologiquement et en
situation de métastases non résécables ; avec un statut de performance ECOG ≤2, absence
de dysfonction des organes et pas de contre-indications aux médicaments de l’étude. Les
patients ont été randomisés (tirage au sort aléatoire par blocs) pour recevoir panitumumab
plus FOLFOX6m ou bevacizumab plus FOLFOX6m. L’objectif principal était la survie sans
progression, analysée en intention de traiter (ITT) avec un suivi médian de 36 mois dans les
deux bras.
Résultats. Notre étude a été réalisée entre janvier 2016 et janvier 2019, 190 patients atteints
d’un cancer colorectal au stade de métastases non résécables RAS sauvage, ont été
randomisés pour recevoir un protocole thérapeutique, avec 100 patients dans le bras
FOLFOX6m plus panitumumab et 90 patients dans le bras FOLFOX6m plus bevacizumab. 42
(42%) patients dans le groupe panitumumab ont atteint une réponse objective précoce
comparé avec 22 (25.2%) patients dans le bras FOLFOX6m plus bevacizumab ; (HR 0.58, IC
95% : 0.34-0.98 ; p=0.01). La médiane de survie sans progression était de 10 mois (IC 95% :
7.5-12.4) dans le bras panitumumab et 10 mois (IC 95% : 7.03-12.9) dans le bras bevacizumab
(hazard ratio [HR] 1.01, IC 95% : 0.69- 1.46 ; p=0.94) ; la médiane de survie globale était de
18 mois (IC 95% : 15.2-20.7) dans le bras panitumumab comparé à 18 mois (IC 95% : 9.02-
26.9) dans le bras bevacizumab (HR 1.09, IC 95% :0.70-1.68 ; p=0.71). La conversion vers
une chirurgie des métastases hépatiques était observée chez 15 (21 %) des patients dans le
bras panitumumab comparé avec 4 (6.2 %) dans le bras bevacizumab (HR 0.35, IC 95% :
0.14-0.85 ; p=0.02). Le profil de toxicité était compatible avec les données des études sur les
deux protocoles. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents dans les deux bras
étaient le rash cutané de 11% dans le bras panitumumab vs 1% dans le bras bevacizumab,
occlusion intestinale (4 [4%] vs 5 [5.6%], hypertension artérielle (0% vs 5 [5.6%]), diarrhée (5
[5%] vs 5 [5.6%]), fatigue (4 [4%] vs 1[1%]), neuropathie périphérique (0 vs 5 [5.6%]).
Conclusion : Panitumumab plus FOLFOX6m en première ligne métastatique a augmenté
significativement le taux de réponse objective versus bevacizumab plus FOLFOX6m, sans
améliorer la survie sans progression et la survie globale des patients atteints de CCRm non
résécables.
395
Summary
Introduction. The efficacy of panitumumab and bevacizumab in combination with a
chemotherapy has been shown in the treatment of metastatic colorectal cancers, However,
the difference between these two targeted therapies remains to be confirmed in a situation of
non resectable metastases. The selection of patients based on prognostic and predictive
criteria that are clinical, biological and molecular could guide the first-line therapeutic choice in
non resectable metastatic colorectal cancers.
Patients and methods. In this observational, randomised and prospective study, 190 patients
over the age of 18 with histologically proven colorectal cancer and in a situation of non-
resectable metastases; with a performance status ECOG ≤2, no organ dysfunction and no
contraindications to the study drugs. Patients were randomized (random blocks draw) to
receive panitumumab plus Folfox6m or bevacizumab plus Folfox6m. The primary objective
was progression-free survival, analyzed for the intention to treat (ITT) with a median follow-up
of 36 months in both arms.
Results. Our study was carried out between January 2016 and January 2019, 190 RAS-wild
type non resectable metastatic colorectal patients, were randomized to receive the
panitumumab arm plus Folfox6m in 100 patients or the bevacizumab arm plus Folfox6m in 90
patients. 42 (42%) patients in the panitumumab arm achieved an early objective response
compared to 22 (25.2%) patients in the bevacizumab arm; (HR 0.58, 95% CI 0.34-0.98;
p=0.04). The median progression-free survival was 10 months (95% CI: 7.5-12.4) in the
panitumumab arm and 10 months (95% CI: 7.03-12.9) in the bevacizumab arm (hazard ratio
[HR] 1.01, 95% CI: 0.69- 1.46; p=0.94); the median overall survival was 18 months (95% CI
15.2-20.7) in the panitumumab arm compared to 18 months (95% CI 9.02-26.9) in the
bevacizumab arm (HR 1.09, 95% CI 0.70-1.68; p=0.71). Conversion to liver metastasis surgery
was observed in 15 (21%) patients of the panitumumab arm compared to 4 (6.2%) in the
bevacizumab arm (HR 0.35, 95% CI 0.14-0.85; p=0.02). The safety profile was consistent with
randomized clinical trials in both arms. The most common Grade 3-4 side effects in both arms
were the skin rash of 11% in the panitumumab arm vs 1% in the bevacizumab arm, intestinal
obstruction (4 [4%] vs 5 [5.6%], high blood pressure (0% vs 5 [5.6%]), diarrhea (5 [5%] vs 5
[5.6%]), fatigue (4 [4%] vs 1[1%]), peripheral neuropathy (0 vs 5 [5.6%]).
Conclusion. Panitumumab plus Folfox6m on the front line significantly increased the objective
response rate versus bevacizumab, without improving progression-free survival and overall
survival in non-resectable metastatic colorectal cancer patients.
396
الملخص
في الكيميائي العلاج بروتوكولات مع مقرونة" بيفاسيزوماب" و "بانيتوموماب" فعالية أثبتت المقدمة:
العلاجين هاذين بين الفرق من التأكد علينا يبقي ذألك ومع ، المتقدمة المستقيم و القولون سرطان حالات
وتنبؤيه استباقية معاير حسب كان المرضي للاستئصال. اختيار قابلة الغير المتقدمة الحالات في الموجهين
سرطان حالات في الاول العلاجي الخيار أرشدت والتي جزيئيًة، أو بيولوجيًة سريرية أو كانت سواء
.للاستئصال قابلة الغير المتقدمة المستقيم و القولون
بسرطان مصاب سنة18 فوق مريض190 ،ومستقبلية عشوائية بالملاحظة دراسة .الطريقة و المرضي
،ECOG ≤2الأداء حالة ؛مع للاستئصال قابل غير متقدمة مرحلة في نسيجيا مؤكد المستقيم و القولون
سحب) عشوائية بطريقة المرضي اختيار تم .الدراسة يةادو لاستعمال مانع وا عضوي اختلال وجود عدمو
الرئيسي الهدف. م 6 فولفوكس زائد بيفاسيزوماب او م 6 فولفوكس زائد بانيتوموماب لتلقي (قرعة
.الذراعين كلا في شهرًا 36 تبلغ متوسطة بمتابعة( ITT) لعلاج نية على تحليلال وتم المرض، تثبيط مدة كان
بسرطان مصاب سنة18 فوق مريض1 2019،90 جانفي إلى 2016 جانفي من الدراسة امتدت النتائج.
تم ، "راس" جين في طفرة وجود عدم مع للاستئصال قابل غير متقدمة مرحلة في المستقيم و القولون
زائد بانيتوموماب الذراع في مريض 100 مع ، علاجي بروتوكول لتلقي عشوائية بطريقة اختيارهم
. م 6 فولفوكس زائد بيفاسيزوماب الذراع في مريضا 90 و م 6 فولفوكس
22 مع مقارنة ةمبكر موضوعية استجابة بانيتوموماب المجموعة في المرضى من٪( 42) 42 حقق
HR 0.58) ، 0.98 ; م 6 فولفوكس زائد بيفاسيزوماب الذراع في المرضى من٪( 25.2)
- 0.34 : 95% CI ، p=0.04). 12.4) أشهر 10 المرض تثبيط مدة متوسط كانت-
7.5 : % 95 IC)95 % :7.03 - 12.9) (أشهر 10 و بانيتوموماب ذراع في IC بيفاسيزوماب ذراع في
للحياة الاجمالية المدة متوسط ؛كان( HR 1.01، 1.46-0.69: 95% CI، p=0.94] ] مؤشر الخطورة)
IC 95 : %9.02- 26.9)شهر 18 ب مقارنة بانيتوموماب ذرع في( IC 95 : %15.2-20.7) شهر18
قابلة حالة الي التحول . ( HR 1.09 ، 1.68 -0.70: 95% CI، p=0.71 ( بيفاسيزوماب ذرع في(
ذراع في%( 6.2) 4 ب بانيتوموماب مقارنة ذراع في%( 21)15 في لوحظ الكبد مستوى علي للجراحة
معطيات مع متوافقة جآت السامة الاثار .( HR 0.35، 0.85-0.14: 95% CI، p=0.02 ( بيفاسيزوماب
طفح كانت الذراعين كلا في المتكررة 4 و 3 الدرجة من الجانبية الاثار . للبروتوكولين السابقة الدراسات
%[ 4] 4) الأمعاء انسداد ، بيفاسيزوماب ذراع في% 1 مقابل بانيتوموماب ذراع في% 11 بنسبة جلدي
% 5.6] 5 مقابل%[ 5] 5) الإسهال ،%[( 5.6] 5 مقابل% 0) الدم ضغط ارتفاع ،%[( 5.6] 5 مقابل
%[(.5.6] 5 مقابل 0) المحيطي العصبي الاعتلال ،%[( 1] 1 مقابل%[ 4] 4) التعب ،[(
بطريقة الاستجابة نسبة زاد الاول العلاجي الخط في م 6 فولفوكس زائد بانيتوموماب : النتيجة
حالات في للحياة الاجمالية المدة او لمرض تثبيط مدة تحيسن دون بيفاسيزوماب مع مقارنة موضوعية
.للاستئصال قابلة الغير المتقدمة المستقيم و القولون سرطان
397
Résumé en Amazigh
Lahou i3aqaran k panutumumab d bevacizumab idi twaqarnan gher yiwan l’protocole n la chimiothérapie dhahrand di lihalat n l’cancer uja3bub yanarnan , xas ulama ilaq felanagh Ad nwakad ghef wamgarad ger sin lasnaf agi oudawi ya3nan lhatal dgi igalha wattan agi Uranqablara achelah , yellad wafran imoudhan 3la hssab kra loumour yazwaran tid ig Zamran adilint am tid clinique , biologique nagh moléculaires , Ig walhan gher lkhatyar Oudawi amezwarou , di lihalat le cancer ouja3bub nagh le colon yanarnan wour nqablara Achalah. iuomoudhan dwabrid oudawi : anadi sathmoughli ournas3ara iswi wiimend ouzaka , 190 imoudhan yas3an aktar n 18 issegwassen di la3mar nsen , s3an le cancer uja3bub yastouwakded l sou3ayar n l’hostologie di lihala yanarnan w ouranqablara achalah , ma yeled ousakhdem ( ECOG ^2 ) mouyal ara daghen kra bougour di tefaka nagh amna3 ousakhdem dwa ounadi , nadmed kra imoudhan mabla lkhatyar (swajbad tasghart) iwdawi nsen s panitumumab lakw folfoks 6m, iswi amatou d halou our yastnarniny ara ou yaled ou 3ayar s niya oudawi( ITT ) s wadh’far dalmas astasiwadh 36 wagouren di si ighalan. Igamoudhan: ya stwahagad ounadi nagh ger janvier 2016 alami d janvier 2019 - 190 imoudhan n
le cancer yas3an aktar n 18 issegwassen di la3mar nsen oudhnan le cancer Ouja3bub yanarnan
ouranqabl ara achalah , yelled l khatyar n ( RAS ) ilmend attabaq natajrouba Oudawi s yiwan
lprotocole thérapeutique , lakw d 100 imoudhan , deg ighil panitumumab lakw FOLFOX 6m d 90
imoudhan deg ighil FOLFOX 6m lakw bevacizumab ( 42 %) imoudhan di tarva3t Panitumumab ,
fkand agamoudh yalhan ghef zik l hal ma yalla n qourniten lakw d 22 (25 .2%) Imoudhan deg ighil
FOLFOX 6m lakw bevacizumab ( HR O. 58, IC 95% : 0 .34 -0 . 98; P= 0 . 01) Talamast talit n halou
ouyatnarniy ara wattan di 10 wagouren ( IC 95%: 7 . 5- 12 . 4 ) deg ighil Panitumumab d 10 wagouren(
IC 95% : 7 . 03 - 12 . 9 ) deg ighil bevacizumab d lichara twaghit (HR)1 .1,IC95%:0 . 96-1 .46;P=0 .94)
, telled tlamast talit toudert soumata 18 wagouren (IC95%15 . 2-20 . 7) deg ighil panitumumab
manqournit s 18 wagouren( IC95% 9 . 02 -26 . 9) deg ighil Bevacizumab ( HR 1 . 09, : IC95% : 0 . 70-
1. 68 ; P= 0 . 71 ) adi3adi srid gher ouchalah di tassa ibaned gher 15 ( 21%) Imoudhan deg ighi
panitumumab in qouran lakw 4( 6 . 2 %) deg ighil bevacizumab (HR 0. 35, IC95% : .14 - 0. 85 ; P= 0
. 02 ) Latrat tasmam 3adlant lakw di gamoudhan inadiyen i 3adan , n sin les protocoles, latrat
Ournalh ara si t’sadart 3 gher 4 id yastoughalan di sin ighalan aqchar stazwagh b’ aglim
S wazel 11 % deg ighil punitumumab atidiqavel 1 % deg ighil bevacizumab ahaggen izzarman
4( 4%) atidiqavel 5 (5. 6 %), alouy la tension 0 % ati diqavel 5( 5. 6 % ) , 3agou 4( 4% ) atidiqavel
1(1% ) , neuropathy 0 atidiqavel –( 5 .6)
Agamoudh : panitumumab arnouyas folfox 6m di talit oudawi amezwarou yarnaw wazel Natririt
yalhan man qournit lakw bevazumab bla avadel d halou oumoudhin assawna3 tazmart Imoudhan
nagh talit toudert soumata di l’halat n le cancer ouja3bub nagh colorectal yanarnan Ouranqabl
ara achalah.