Jornada Gedaps 2011Debat: quin ha de ser el segon fàrmac quan fracassa la metformina ?

GlitazonaManel Mata CasesEAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona) RedGEDAPS

45-50% de los DM2 son obesos 50-75% tienen sindrome metabólico

PAI-1

grasa visceralmigración y proliferación

Célula múscular lisa vasculartransmigración monocitos

PCRotros marcadores de inflamación

GLITAZONAS

Efectos de las glitazonasen otros FRCV y la aterosclerosis

tamaño LDL

triglicéridos3

HDL

Acidos grasos libres

presión arterial

albuminuria

glucemia

IAM: Infarto Agudo de Miocardio AVC: Accidente vascular cerebral PCR: Proteina C Reactiva PAI-1: Inhibidor del activador del plasminógeno 11. Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89. 2. Nissen SE et al. NEJM 2007; 356:2457-713. Solo Pioglitazona. Goldberg RB et al. Diabetes Care 2005; 28; 1547-54

PROactive (Pioglitazona): ↓ 16% RR muerte + IAM + AVC1

Metanálisis Rosiglitazona: ↑ 43% RR IAM2

ADOPT: Rosiglitazona vs Metormina vs Glibenclamida(A Diabetes Outcome Progression Trial)

4.351 DM2 reciente. RSG 8 mg vs Met 2000 vs Glib 15 mg. 4-6 años

Khan SE et al. NEJM 2006; 355: 2427-33

Insulina en monoterapia

(dos o más inyecciones)

Criterios mayores de Insulinización

• Hiperglucemia severa• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo

Metformina

A1c>7%

Dieta + ejercicio

Metformina+ insulina

(dos o más inyecciones)

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009. Disponible en http://www.redgedaps.org

Añadir Sulfonilurea*o glitazona, o glinida, o inhibidor DPP-4,

o inhibidor α-glucosidasas

Añadir insulina basal o tercer fármaco oral o agonista GLP-1*

El objetivo de A1c <7% (o <53 mmol/mol) se debe individualizar según las características del paciente. * El segundo o tercer fármaco oral se elegirá en función de las características del paciente y las ventajas e inconvenientes de cada fármaco. En algunos casos se puede optar por añadir insulina basal en el segundo escalón. Ocasionalmente, como alternativa a la insulinización, puede utilizarse un agonista de GLP1 en asociación con metformina y/o sulfonilureasi IMC>30 kg/m2 (35 según la guía NICE 2008)

Algoritmo de tratamiento de la DM2 NICE 2008

GTZ

GTZ

1

2

3

4

5

Ventajas e inconvenientes ADOS

2 GTZ sisíndrome metabólico y/o esteatosis hepática

DeFronzo RA. Diabetes. 2009; 58(4):773-95.

Metformina

Sulfonilureas

Glitazonas

Metanálisis sobre los efectos de añadir un segundoantidiabético a metformina

Phung et al. JAMA 2010; 303:1410-8

Conclusión: Añadidos a la terapia con metformina, todos losantidiabeticos no insulínicos se asociaron con unareducción similar de la HbA1c, pero difirieron en el incremento de peso y el riesgo de hipoglucemia.

Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes & Regulation of glycaemia in Diabetes (RECORD)4.447 tratados previamente con SU o M, aleatorizados a RSG+M vs RSG+SU vs SU+M, durante 5 años

Home PD et al. Lancet. 2009;373(9681):2125-35.

Media ajustada (%, DE)

Metformina previa

Rosiglitazona(n=1106)

Sulfonilurea (n=1084)

6.8

7.2

7.6

8.0

años0 1 2 3 4 5

Sulfonilurea previa

Rosiglitazona (n=1083)

Metformina(n=1096)

6.8

7.2

7.6

8.0

años0 1 2 3 4 5

HbA1c (%) HbA1c (%)

P<0.0001 P<0.0001

BeneficiosReducción HbA1c

Reducción Complicaciones?Seguridad

HipoglicemiaIncremento peso

Otros efectos adversosEfectos a largo plazo

Elección del segundo fármacoRiesgos vs Beneficios

Coste

Pacientes de mediana edad Obesidad abdominal (s. metabólico)Esteatosis hepáticaPersonas activas (riesgo de hipos con SU)Intolerancia o contraindicación a metforminaCuando se prefiere no insulinizar (triple terapia)Insuficiencia renal

Individualizar Pioglitazona según las características del paciente

Seguridad cardiovascular de las glitazonas

Resultado Primario: Hospitalizacion o muerte CVHome PD et al. Lancet 2009; 373:2125-35

Event rate 2.8% per annum

People at risk

Cumulativeincidence(%, SE)

Rosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908

0

2

4

6

10

14

16

18

Time (years)0 1 2 3 4 5 6

12

8

HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93

Rosiglitazone 321 eventsMetformin/SU 323 events

N= 4447

Pio vs control: OR Muerte + IAM + AVC 0.82 (95% CI, 0.72-0.94; P = 0.005) OR IAM 0.81 (95% CI, 0.64-1.02; P = 0.08) OR ICC 1.41 (95% CI, 1.14-1.76; P = 0.002)

Metanalisis de 19 ensayos clinicosLincoff, Wolski, Nicholls y Nissen. JAMA 2007; 298:1180-7 (12.09.07)

Pioglitazona y ECV: estudio PROactive(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)N= 5238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años

La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo:10% Cualquier evento CV (p=0.095) 16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027) NNT 48

Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007

↓47% AVCNNT 21 ↓28% IAM

NNT 50

Placebo

Pioglitazona

Placebo

Pioglitazona

Análisis de subgrupos: pacientes con AVC o IAM

Glitazonas e insuficiencia cardiaca

• No se ha demostrado que las glitazonas tengan efecto inotrópico negativo ni toxicidad miocárdica. En pacientes con IC no se han observado cambios en la fracción de eyección del VI, volúmenes ni índice cardiaco.

• La retención de líquidos y el aumento de volumen plasmático pueden precipitar una insuficiencia cardiaca silente o empeorar una IC preexistente.

• El incremento en la incidencia de IC no se asocia a un incremento de la mortalidad cardiovascular ni total.

Metanálisis Insuficiencia cardiaca con Glitazonas7 ensayos clínicos (N=20.191). Lago R et al. The Lancet 29.9.07

OR GTZ RSG PIO ICC 1,72 (1,21-2,42) 2,18 (1,44-3,32) 1,32 (1,04-1,68)Muerte 0,93 (0,67-1,29) 0,91 (0,63-1,32) 1,01 (0,51-2,01

NNH (30 m) 107 491 (ADOPT) 76 (Proactive)

Lago R, Lancet 2007; 370:1129-34

Tasa de ICC 2,3% vs 1,4%

Eurich DT et al. BMJ epub ahead. 30 Aug 2007

GTZ (3409) vs otros (19067)Muerte OR 0,83 (0,71-0,97)Ingresos OR 1,13 (1,04-1,22)

Glitazonas en pacientescon insuficiencia cardíaca: más ingresos pero menos mortalidad

↓ 17% Mortalidad

↑ 13% Ingresos

Glitazonas y riesgo de fracturas

Las mujeres diabéticas tienen un riesgo aumentado de fracturas de cadera (doble)

Existe asociación entre el uso de GTZ y la pérdida de masa osea en columna lumbar y cadera.

GTZ duplican el riesgo de fracturas en mujeres con DM2 (fracturas proximales y distales de extremidad inferior)

Un análisis post-hoc del ADOPT no ha mostrado diferencias por etnias, edad, peso o riesgo hipoglucemia.

Loke YK et al. CMAJ 2009; 180 (1): 32-39.

Glitazonas y riesgo de fracturas

Loke YK et al. CMAJ 2009; 180 (1): 32-39.

Glitazonas y riesgo de fracturasLong-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis

Mujeres

Varones

OR 2,23

OR 1

RA ADOPT 9,3% vs 5,1% NNH 24RA PROACTIVE 5,1% vs 2,5% NNH 38

Pioglitazona y cáncer de vejiga

Pioglitazona y cáncer de vejigaProactive (N=5238) 14 casos vs 6 casos Dormandy et al. Lancet 2005; 366:1279-89 (8 y 3 en el primer año)No aumento incidencia en 4 años de seguimiento post-trial

RA = +0,0127% NNH= 7874 Cohorte Kaiser Permanente 1997-2002

Lewis J. Diabetes Care 2011; 34:916-22 (Pio=30.173 Otros=162.926 )90 casos con Pio (0,0815 %) y 791 con otros (0,0688%)

HR 1,2 (0,9-1,5)Varones HR 1.1 (0.9–1.5) y mujeres 1.4 (0.8–2.6); (P = 0.81)

12-24 meses HR 1,4 (0,9-2,1) >24 meses HR 1,4 (1,03-2,0)>48 meses HR 1,6 (0,96-2,7)

Varones >24 meses HR 1,6 (1,2–2,3) Varones 28.000 mg dosis acumulada HR 1,8 (1,2–2,6).

2006 a 2009 175 casos en 155.535 tratados con Pioglitazona; 1841 casos en 1.335.525 controles.

HR 1,22 (IC95% 1,05-1,43). varones HR 1,28 (IC95% 1,09-1,51)

Dosis-efecto para dosis superior a 28.000 mg HR 1,75 (IC95% 1,22-2,50)12 a 23 meses HR 1,34 (IC95% 1,02-1,75) y > 24 meses HR 1,36 (IC95% 1,04-1,79)

No se pudo controlar por tabaquismo (dato no disponible)

Suspensión de Pioglitazonaen Francia 9.6.11

15.6.11 FDA Drug Safety CommunicationUse for more than one year may be associated with an increased risk of bladder cancer

FDA recommends that healthcare professionals should:

• Not use pioglitazone in patients with active bladder cancer.

• Use pioglitazone with caution in patients with a prior history of bladder cancer. The benefits of blood sugar control with pioglitazone should be weighed against the unknown risks for cancer recurrence.

En cuantos pacientes se consigue el objetivo de LDL<100 ?

Pioglitazona ¿Los riesgos sobrepasan los beneficios?

¿en que pacientes se debe evitar?

• Insuficiencia Cardíaca• Enfermedad hepática • Osteoporosis• Neoplasia vejiga

• Mayores de 65 años• Mujeres postmenopáusicas• Varones fumadores (y ex ?)

En cuantos pacientes se consigue el objetivo de LDL<100 ?

Pioglitazona ¿Los peligros sobrepasan los beneficios?

¿que pacientes se pueden beneficiar?

• Obesidad Abdominal (Sind Met)• Esteatosis hepática • Pacientes activos (riesgo hipos)• Intolerancia a Metformina o SU• Pacientes con insuficiencia renal

1. Pioglitazona es útil y eficaz en pacientes DM2 con obesidad, síndrome metabólico y/o esteatosis hepática

2. Su principal ventaja es que no produce hipoglucemias y está autorizada en insuficiencia renal.

3. Alternativa a metformina y sulfonilureas cuando no se toleran, están contraindicadas, o riesgo de hipoglucemia

4. Pioglitazona ha mostrado reducciones de ECV en prevención secundaria (nuevos IAM y AVC)

5. No prescribir en pacientes con insuficiencia cardiaca, enfermedad hepática, osteoporosis o cáncer de vejiga.

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