Revista Urología Colombiana

ISSN: 0120-789X

revistaurologiacolombiana@scu.org.co

Sociedad Colombiana de Urología

Colombia

Uribe Arcila, Juan Fernando

Cáncer de Próstata Parte I ¿Por qué se produce el cáncer de próstata? Aproximación a un modelo

genético y molecular

Revista Urología Colombiana, vol. XIV, núm. 1, 2005, pp. 19-32

Sociedad Colombiana de Urología

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=149120315005

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Cáncer de PróstataParte I

¿Por qué se produce el cáncer de próstata?Aproximación a un modelo genético y molecular

Dr. Juan Fernando Uribe Arcila Urólogo - Hospital Pablo Tobón - Medellín

Miembro de Número Sociedad Colombiana de Urología

El cáncer de próstata es foco de una intensa atención en investigación, luego de incremen-tar su incidencia hasta convertirse en el segun-do tipo de cáncer en afectar a los varones, su-perado sólo por los tumores de piel. A pesar de esto, las preguntas anteriores que involucran la génesis misma del cáncer prostático todavía no tienen una respuesta clara.1,2,3

La próstata es un órgano universal en los mamíferos. Es dependiente de testosterona y sensi-ble a otros andrógenos, así como lo son también las vesículas seminales y las glándu-las bulbo- uretrales de Cowper y uretrales de Littre, en las que respectivamente raras veces (vesículas seminales) y nunca un tumor ha sido reportado (glándulas)..1,2,3

El balance de la vida oscila entre la mitosis (división celular) y la apoptosis (muerte celular programada). (Ver fi gura 1). La apoptosis es un proceso ordenado y natural, activo, dife-rente de la necrosis en que la muerte celular es un proceso pasivo. (Ver fi gura 3). El cáncer es el precio que pagan las células por buscar la inmortalidad, puesto que cáncer no es otra cosa que la división incesante de sus células. El cáncer no es capaz de proteger su genoma ade-

cuadamente lo que genera una inestabilidad genética y un tremenda biodiversidad entre los clones celulares (células hijas).3,4,5

¿Por qué algunos individuos hacen cáncer de próstata?¿Por qué otros órganos con receptores similares hacen cáncer raramente? ¿Por qué ciertos animales con próstata no hacen cáncer?

La clave de la vida es el ciclo celular. Un proceso unidireccional que permite la repli-cación de cada célula del genoma humano en dos células hijas para la transmisión del DNA. Este ciclo tiene unos pasos defi nidos: En g0 la célula está en reposo. En g1 la célula se pre-para a duplicarse. En g2 La célula se prepara a dividirse haciendo dos estaciones interme-dias: S de síntesis y M de mitosis. Tiene dos sitios de control en g1S y en g2M en los que si la información transmitida es incorrecta y no es posible hacer las correcciones debidas al DNA, la célula comienza un proceso de apoptosis.4,5

Figura 1: El balance de la vida (La mitosis, Crecimiento vs Apoptosis, muerte)

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¿Qué es cáncer?

Los tumores necesitan activar genes in-ductores que se encuentran en formas pasivas denominadas proto-oncogenes e inactivar (borrar), otros genes que se comportan como supresores del tumor. Cuando se produce esta mutación en los genes controladores se crea una tremenda inestabilidad genética, constituyendo el ambiente propicio para que el tumor cumpla su misión: Un incesante acumular mutaciones que conducen a su vez a una gran variabilidad genómica. (Ver fi gura 16, sobre el proceso se-

El producto final son células de mala calidad, con tendencia a la necrosis (no a la apoptosis). Las células cancerosas tienen pleomorfi smo (variedad en la estructura) y pleotropismo (variedad en la función), con res-pecto a las células originales. Adicionalmente una tendencia a la metilación del DNA, que es un fenómeno adquirido y reversible que no implica daño celular pero que si daña secuen-cias de inducción o de supresión celular como fueron diseñadas originalmente. Este cambio en el DNA es un mecanismo fundamental de daño al genoma.4,5

El cáncer en general, no sólo el prostático, tiene unas marcas distintivas:4,5,6

1. Hace una activación o inactivación muta-cional de genes (es un fenotipo hipermu-table) Acumula miles de mutaciones con gran inestabilidad y variabilidad genética.

Figura 2: El ciclo celular de división del DNA en células hijas

El inductor de los procesos de reparación o de apoptosis es el gen P53, encargado de man- tener el genoma integro y ser el gran maestro de la reparación del DNA. La actividad del ciclo celular se mide por el “Índice Mitótico” que es el # de mitosis por célula contada. (Ver fi gura 2)

Figura 3: Proceso de la apoptosis desde la célula normal hasta fagocitosis

cuencial de activación y supresión del cáncer en la glándula prostática del PIN al Cáncer: Una serie de eventos desafortunados).

Figura 4: Tipos de comunicación entre las células

• Paracrino: Se produce en una célula y actúa en otra célula.

• Autocrino: Se produce en una célula y actúa en la misma célula

• Intracrino: En la misma célula a nivel del núcleo • Endocrino: Desde vasos sanguíneos • Neurocrino: Desde terminales nerviosas• Por citokinas: Desde el sistema inmune

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El “índice mitótico” que mide el número de ciclos celulares se acelera.

2. Proliferación rápida con copias alteradas en las células hijas (No regula su crecimiento). Se crea una tendencia a la inmortalización pero con células de mala calidad.

3. Capacidad de angiogénesis (Creación de nuevos vasos exclusivos del tumor).

4. Capacidad de metástasis.

La células normales y anormales necesitan comunicarse entre si. De hecho las células pros-táticas mantienen una delicada comunicación paracrina (la que se produce en una célula y actúa en otra) que es la predominante en la próstata. La comunicación autocrina (la que se produce en una célula y actúa en la misma célula) es más limitada en la glándula normal y la intracrina, que no se reconoce hoy como una vía para el cáncer en este órgano. Adicio-nalmente la próstata se ve infl uenciada por los efectos endocrinos (hormonas que viajan por el torrente sanguíneo), el efecto neurocrino (substancias que viajan por las terminales nerviosas) y el efecto por citoquinas (substan-cias derivadas del sistema inmune). (Figura número 4).7

La glándula prostática está compuesta por una unidad epitelial o glandular que contiene:

1. Las células secretorias y las secretorias luminales (las más cercanas a la luz) que corresponden al 90%. (Figuras 5 y 6).

2. Las células basales que dan origen a las an-teriores, corresponden a un 10% y son andró-geno independientes, puesto que no tienen receptores hormonales. (Figuras 5 y 6).

3. Células Madres (Stem Cells): Hacen par-te del compartimiento basal y tienen una función de reserva en la próstata adulta. (Figuras 5 y 6).

4. Células neuroendocrinas: Hacen parte del sistema APUD. Son menos del 1%. Permiten a la próstata la producción de substancias como serotonina, TSH, Calcitonina y Soma-tostanina. (Figuras 5 y 6)3,4,5,6.

Las separa una membrana basal, una capa de tejido conectivo y una capa de glicosa-mi-noglicanos, polisacáridos y glicolípidos que conforman la denominada matriz extracelular. Dicha matriz tiene una función conectora y de comunicación que es fundamental.

La segunda unidad es la estromal que contiene los siguientes elementos:

1. El músculo liso, colágeno y los fi broblastos que conforman el estroma.

2. Los terminales nerviosos.

3. Los vasos sanguíneos.

4. Las células del sistema inmune.

Por cada cinco unidades epiteliales existe una unidad estromal. (Figuras 5 y 6) Esta parti-cular conformación parece tener un objetivo: El estroma debe comprimir el epitelio glandular en el momento de la eyaculación para secretar su contenido a la luz de la glándula.3,4,5,6,7,8.9

Figura 5: La próstata normal: Componentes de la unidad epitelial (Células secretorias, basales, madres y neuroen-docrinas) y unidad estromal (Músculo liso, fi broblastos, vasos, nervios y células inmunes).

Este complicado teatro bioquímico en que se convierte una glándula prostática tiene como único objetivo garantizar la producción de substancias, en las que se fundamenta la reproducción humana. Y es de este complejo

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La próstata es un órgano andrógeno depen-diente y aunque este concepto, por repetido, parece un lugar común, es fundamental para entender los mecanismos que explican el cán-cer prostático. Las acciones de la próstata están mediadas por la interacción entre el receptor androgénico (AR) y los andrógenos que viajan por el torrente sanguíneo. El receptor androgé-nico (AR) es miembro de una superfamilia de factores de transcripción nuclear (es decir que copian DNA a través de un RNA mensajero), ligadura-dependiente (es decir que se activan por una sustancia específi ca, en este caso los andrógenos), que median en la acción de hor-monas esteroideas (como los andrógenos) y tiroideas. (Ver fi gura 7)4,5,6,7,8,9

El receptor androgénico está situado en el cromosoma X, en el núcleo de células estroma-

El receptor androgénico (AR) es una puerta inteligente que puede darle prioridad distinta a las substancias que interactúan con él. De tal forma que es puerta de primera clase para la testosterona; es puerta de segunda clase para la Androstenodiona, DHEA y DHEA S y es puerta de tercera clase para los estrógenos y progesterona. De esta manera se está garanti-zado que siempre la testosterona y sobretodo la DHT tengan la prioridad. (Ver fi gura 11)

Las hormonas son mediadores de la in-fl uencia estromal sobre el epitelio glandular. La que tiene mayor importancia es la testos-terona que difunde por la membrana y actúa sin canales específi cos sobre el receptor an-drogénico a través de su metabolito activo la dihidrotestosterona (DHT). Esta conversión de testosterona en DHT necesita de 5 alfa reduc-tasa, isoenzima 2 que se produce en el estroma prostático y en menor cantidad en las células basales del epitelio. Ella actúa en forma auto-crina en el estroma y en forma paracrina en el epitelio glandular. (Ver fi guras 8 y 17)7,8,9,10,11

Un segundo grupo de substancias me-diadoras son los estrógenos, cuyo receptor estrogénico alfa esta solo en el estroma y cuyo

Figura 6: La próstata normal: Esquema de la distribución y relaciones entre el epitelio y el estroma. Modelo Para-crino dependiente del estroma (AR: Receptor androgé-nico, PSA: Antígeno específi co prostático, GF: Factores de crecimiento).

e intrincado proceso de muchos pasos del que se vale el cáncer para hacer su aparición. La próstata es una máquina de supervivencia. Secreta glicoproteinas tan valoradas por la naturaleza como el PSA, que ameritan montar un escenario tan complicado para garantizar su producción y mantener un delicado siner-gismo entre sus componentes para cumplir con su función primaria como glándula.

les y epiteliales, en la posición q 11-12. Consta de tres sectores diferentes: Un sector para acti-vación de respuestas gen-específi cas que tiene el dominio de la actividad transcripcional des-de el núcleo, un sector de unión específi ca del DNA y un sector de unión hormono específi ca a los andrógenos. (Ver fi gura 7) [7,8,9,10,11]

Figura 7: El receptor androgénico en el cromosoma X con sus tres dominios de unión.

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El tercer grupo de mediadores son los factores de crecimiento (FC), que si necesitan de receptores específi cos. El efecto mitogénico de los andrógenos en el crecimiento prostático está mediado por la acción de factores de cre-cimiento (FC), que son péptidos solubles que actúan en forma autocrina (epitelial) que es la vía secundaria en el tejido normal prostático, pero la principal en el cáncer, o paracrina (estromal que es la vía principal en el tejido normal), iniciando una compleja cascada de eventos que incluyen cambios conformaciona-les, de fosforilación, disociación de proteínas, dimerización o alteración de la trascripción a genes específi cos. (Ver fi guras 9 y 10)2,3,4,5,6,7,13

El ciclo celular (Figura 2) que es la base de la vida por la transmisión de la información genética (DNA), se realiza de una manera es-pecial en las células prostáticas. La mitosis es dependiente de elementos agonistas como los andrógenos (en especial DHT) y de los factores

Deben entenderse los factores de creci-miento (FC), como un lenguaje de comuni-cación en el microambiente celular que en el organismo median, en condiciones normales, las respuestas a la infección o al trauma. En la próstata, específi camente en el estroma, el complejo receptor androgénico-Dihidrotes-tosterona (AR-DHT) activa la secreción de los factores de crecimiento (FC), que cruzan la membrana basal hacia el compartimiento epitelial, (el cual contiene células basales y secretorias luminales). Aquí, los factores de crecimiento (FC) se unen a receptores de membrana plasmática especifi cas e inician la señal para la proliferación (mitosis) y supervi-vencia (tiempo para la apoptosis) de las células epiteliales secretorias. (Figuras 10)

receptor estrogénico beta, está en las células se-cretorias luminales del epitelio. Los estrógenos cobran importancia con la edad, puesto que los estrógenos pueden ser aromatizados a an-drógenos en una reacción irreversible. Esta es parte de la génesis de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB), pero también del adenocarci-noma de próstata. (Ver fi gura 9)10,11,13

Figura 8: Conversión de testosterona en DHT y su acción en la célula (T: Testosterona, SHBG: Globulina transpor-tadora, DHT: Dihidrotestosterona).

Figura 9: Mediadores de la infl uencia estromal sobre el epitelio glandular (T: Testosterona, ER-a: Receptor es-trogénico alfa, ER-b: Receptor estrogénico b. GF: Factor de crecimiento. AR: Receptor androgénico. 5a-R: 5 alfa reductasa.(Modifi cado de “Primer on molecular control of prostatic growth del International Prostate Health council)

de crecimiento (FC) excepto específi camente el “Factor transformante de crecimiento tipo B” TFF-B, que es antagonista del crecimiento en condiciones normales. (Ver fi gura 10)

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Una vez se inicia la señal, los factores de crecimiento (FC) actúan como efectores po-sitivos o negativos de los procesos celulares (proliferación, diferenciación y muerte celular del tejido normal y canceroso). La transmisión de señal desde los receptores de membrana específi cos crea la síntesis de una cascada de proteínas y la activación o represión de un numero de genes blanco. El cáncer, que es un maestro para usar el ambiente otrora normal, utilizará luego esas proteínas y esos genes a su favor.3,4,5,6

Existen cuatro familias de factores básicos de crecimiento (FC) que se consideran acti-vadores y que tienen en común un dominio para la unión, dependiente de un tipo de ki-nasa específi ca denominada la Tirosin Kinasa (TK) y un factor de crecimiento cuya kinasa específi ca de unión es la serina treonina kinasa. (Ver fi gura 10):

1. Factor de crecimiento epidérmico (EGF): Induce la proliferación de todos los tipos celulares normales. Es el principal factor de crecimiento en la HPB y en tejido normal. En el Cáncer de Próstata (CAP) incrementa las líneas andrógeno sensibles, sugiriendo una vía autocrina para las células del tumor que son epiteliales. Originalmente es auto-crino, solo de las células del estroma, que

Figura 10: El Balance de la vida (Mitosis vs apoptosis) en la próstata. Factores de crecimiento agonistas y an-tagonistas. TK: Receptor Tirosin Kinasa. STK: Receptor serina treonina kinasa.

Figura 11: La próstata como puerta tipo A, B, C. Produc-ción de factores de crecimiento mediado por andrógenos y otras substancias.

desaparecen cuando existe cáncer. En esta familia se incluye el “Factor de crecimiento transformante alfa” TGF alfa, no relacionado con TGF-Beta.4,5,6,7,8,9

2. Factor de crecimiento relacionado con la insulina (IGF): Es un sistema de dos proteínas: Tipo I y II. Aumenta la prolife-ración celular. Se secreta estromal y actúa epitelial, como es la regla con los FC. Es antiapoptótico y mitogénico. A mayor nivel más posibilidad de cáncer. En el futuro será un marcador muy importante de enferme-dad.4,5,6,7,8,9

3. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF): Se secreta en muchos tejidos del sistema urinario. Es un fuerte factor mitogénico y proliferativo. Tiene re-lación directa con la infl amación y es muy importante en la génesis de HPB.4,5,6,7,8,9

4. Factor de crecimiento relacionado con los fi broblastos (FGF): Es una familia de pép-tidos relacionados con la angiogénesis, la diferenciación y la motilidad presentes en la próstata normal. Incluye otros como el FC endotelial y el osteoblástico. Activa el gen andrógeno dependiente aun sin andrógenos convirtiéndose en una vía de insensibilidad a los mismos. Se eleva mucho también en HPB. En esta familia de FC se incluye el KGF (FGF-7) que es producido en el estroma de la glándula prostática y que es el mayor can-didato a ser el eje mediador entre el estroma prostático y el epitelio glandular.4,5,6,7,8,9

5. Factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-B): Los factores de crecimiento (FC) pueden ser inhibidores del crecimien-to. Su dominio de unión en la serina-Treoni-

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na kinasa a diferencia de los anteriores que lo tienen en la Tirosin Kinasa. El TGF-B es en realidad una superfamilia con 5 iso-formas que incluyen: Activina, Inhibina, proteínas morfogénicas óseas (TGF B1 y TGF B3) y Factor inhibidor del Müller, que fue fundamental en el período embrionario para inhibir el crecimiento de órganos Mü-llerianos. La TGF-B activa el crecimiento estromal e inhibe o frena el crecimiento epitelial en el tejido normal. En cáncer de próstata funciona al revés, las células pier-den la habilidad de ser inhibidas por esta familia de substancias. En el CAP, el TGF-B se encarga de promover la angiogénesis y limitar la respuesta inmune contra el tumor. Por sus ventajas para el tumor es sobrexpre-sado.4,5,6,7,8,9

a la inmortalidad. El tumor usará la DHT disponible que sin embargo ya no es indis-pensable. Para el paso de testosterona a DHT en el tumor intervendrá la 5 alfa reductasa -Isoenzima -1 (más abundante en la piel); la 5 alfa reductasa isoenzima - 2 del estroma que permanece sano en la glándula y cada vez será capaz de retroalimentarse en forma autocrina con factores de crecimiento sinte-tizados, para favorecer al tumor y de otras substancias como andrógenos suprarrenales, estrógenos y progesterona, que antes eran de menos preferidos que la DHT.4,5,6, 7,8

Cuando ocurre la transformación a cáncer, los mecanismos paracrinos de acción en el receptor androgénico AR, son reemplazados por un mecanismo autocrino emergente, las células cancerosas son cada vez menos depen-dientes de los factores celulares estromales. La próstata con adenocarcinoma o próstata autocrina es una fabrica siniestra. Las señales aberrantes crean mutaciones de los factores de crecimiento, llevando a perdida de la función, apagando las señales que inhibirían el cáncer o activando permanentemente las señales que lo favorecen. Tales cambios están directamente relacionados con el estado de malignidad y la agresividad fenotípica. Son dos caras: Mutación de la arquitectura y de la función. (Ver fi gura 12)

Figura 12: La próstata con adenocarcinoma, con pérdi-da de la membrana basal y el estroma. (AR: Receptor androgénico. PSA: Antígeno prostático especifi co. GF: Factores de crecimiento). Modelo autocrino. Producción de PSA hacia los vasos.

En condiciones normales la función vital del epitelio glandular prostático es secretar PSA (fundamental para la reproducción de la especie) y otras substancias secundarias, pero cuando existe la transformación malig-na, existirá una vía aberrante de producción de los mismos FC, de predominio autocrino y siempre a favor del crecimiento del tumor, con tal número de divisiones que tenderá

Figura 13: Hipótesis de Knudson: Es necesario sólo un evento (hit) en las malignidades hereditarias. En las ma-lignidades espontáneas son necesarios dos eventos (hits). (Tomado de Campbells Urology, 8ª ed. 2002)

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Tipos de adenocarcinoma prostatico

Hereditario (daño en el material genético)• Familiar• Racial

Esporádico (material genético se daña)• Dietas• Ocupaciones• Edad

55 años -. y ha ido aumentando en los últimos años:

• 2.3 % (1975-1985)• 18.0 % (1992-1995)• 9.0 % (Sólo familiar)

Escala de riesgos: • Un familiar: 2 veces más riesgo• Dos familiares: 5 veces más riesgo• Tres familiares: 11 veces más riesgo

En el adenocarcinoma prostático racial, el material genético también trae características que favorecen la aparición de tumores siguien-do la hipótesis de Knudson. La raza negra po-see por ejemplo una mayor concentración de 5 alfa reductasa isoenzima-2, que determina niveles más altos de DHT; tienen un receptor androgénico más ávido por los andrógenos y unos mayores niveles de testosterona y de otros metabolitos androgénicos circulantes, por una mayor concentración de 3-B-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa tipo 2. Finalmente poseen una menor tasa de repetición de las bases Ci-tosina-Alanina-Guanina (CAG) en el receptor androgénico También tienen una modifi cación en el receptor de la vitamina D, que conlleva una menor protección de esta vitamina contra los tumores de próstata y fi nalmente está au-mentado el factor de crecimiento IGF-I que es mitogénico y antiapoptótico. El riesgo de morir de cáncer es de 3.5% para blancos y 4,3% para negros. (Ver cuadro numero 14 para riesgos según la raza)1,2,4,17,18,19,20,21,22,23

Adenocarcinoma prostatico esporádico

En el adenocarcinoma de próstata esporá-dico, el material genético se daña por carci-nógenos durante la exposición del individuo en su vida diaria (dietético, ocupacional y por edad). Su Incidencia es de 80-90%. Participan dos tipos de factores:

Genotóxicos: Que implican daño para el DNA

Epigenéticos: Que implican fallas en la regu-lación con genes normales

Estos factores pueden agruparse a su vez en dietéticos, como el consumo de grasas sa-

Cuadro 14: Comparación entre las diferentes razas por 100.000 habitantes. En afroamericanos se destaca la población Jamaiquina que tiene la incidencia más alta de CAP.

Incidencia Mortalidad Por 100.000 Por 100.000

habitantes habitantes

Toda raza 154.5 26.2

Blanco 150.3 24.1

Hispano Blanco 109.1 17.4

Hispano 104.4 16.8

Afroamericano 224.3 55.0 (Jamaiquinos) 304

Indo Americano 46.4 14.2

Islas pacífi co 82.2 10.9

Africanos 29 ? (Uganda y Zimbabwe)

Adenocarcinoma prostatico hereditario (hpc) y racial

En el carcinoma prostático hereditario (fa-miliar) el material genético viene dañado. La hipótesis de Knudson postula que se necesi-tan 2 eventos (Hits), negativos independientes para inactivar un gen dado. En los CAP here-ditarios, un evento ocurrió desde la formación del genoma y sólo se necesita activar un evento más esporádico o adquirido para que se genere el cáncer. (Ver cuadro número 13). La defi ni-ción estricta de HPC implica tres familiares im-plicados en primer grado de consanguinidad y en tres generaciones sucesivas o dos parientes antes de 55 años.1,2,4,17,18,19,20,21,22,23

La Incidencia General del adenocarcinoma prostático hereditario para todas las edades es de un 14%. Se calcula que equivale a un 43% de los casos tempranos - en menores de

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turadas que aumentan los metabolitos andro-génicos y en general de hormonas sexuales, las dietas ricas en calcio que inhibe el 1-25 D3 (metabolito activo de la vitamina D), las bajas en selenio (fundamental para la síntesis de la Glutatión peroxidasa) o las que implican un alto consumo de Phenylimidazopiridina (PhiP) presente en las carnes, arepas u otros alimentos carbonizados.) Los factores ocupacionales, en especial aquellas que aumentan el cadmio y bajan zinc o selenio. El cadmio es un contami-nante de pigmentos, baterías, plásticos, reac-tores nucleares y combustibles fósiles; en los últimos años ha cobrado un gran interés por los pesticidas que causan cáncer de próstata encabezados por el Bromuro de metilo, que si bien no es el único, es el de uso más extendido y fi nalmente, los factores etarios, puesto que en la teoría del Stress oxidativo y los radicales de oxígeno tóxicos existe una ecuación: (90 años = 90 % de CAP).23

Los estados premalignos (pia y pin)

Antes de la aparición formal de un adeno-carcinoma histológicamente constituido, los mismos factores que dan origen al estado tu-moral de la próstata producen un tipo de daño celular acumulativo y secuencial que conforma un estado premaligno de la próstata. Esos es-tados anticipatorios del adenocarcinoma son la atrofi a proliferativa infl amatoria (PIA) y la neoplasia intraepitelial prostática (PIN). Alcanzar un estado premaligno implica mu-taciones de la líneas germinales, alteración de cromosomas, hipermetilación del DNA, etc. Si esos factores nocivos se perpetúan en el tiempo y se agregan otros nuevos el resultado fi nal será un adenocarcinoma prostático.23, 24

El término “atrofi a proliferativa infl ama-toria” (PIA: Proliferative infl amatory atrophy) aplica a zonas focales de la próstata, con atrofi a celular evidente en la zona epitelial; las células epiteliales proliferativas fallan en diferenciarse en células columnares secretoras especialmen-te en la periferia. La membrana basal y la línea de células basales están integras. La infl ama-ción crónica causa las primeras alteraciones como metilación del DNA, telomerasas que

La “neoplasia intraepitelial prostática (PIN)” es un estado precanceroso del proceso de proliferación celular localizado en los ductos y acinos del epitelio glandular prostático, con cambios citológicos anticipatorios del cáncer, como agrandamiento nuclear y nucleolar; es de predominancia en la zona periférica, igual que en el cáncer, pero que a diferencia de este po-see una membrana basal y una línea de células basales adelgazada pero integra. Está claro que solo se reporta en biopsias el PIN de alto grado (HGPIN), que tiene una correlación entre buena y excelente entre diferentes observadores. Pero hasta un 2% de los focos de PIN pueden mostrar alteración de la capa de células basales y dis-rupción de la membrana basal que son cambios histológicos muy cercanos al cáncer. ¿Implicará eso que se necesita una nueva clasifi cación que incluya además del PIN de alto grado, un PIN de muy alto grado (Very high PIN)? El PIN tiene otras características semejantes al adenocarcino-ma: Multifocalidad, heterocigocidad genética y aneuploidia (es decir alteración del contenido de DNA). El PIN precede al adenocarcinoma en unos cinco años e implica un riesgo para el paciente que lo porta de unas 15 veces de padecer en el futuro un tumor.23

crean secuencias favorables al cáncer etc. Si el paciente tiene una alteración hereditaria (Ej: en el cromosoma 8), según la hipótesis de Knudson, sólo se necesitará de un evento (hit) en el alelo para comenzar el camino al CAP. (Ver fi gura 15)23,24

Figura 15: Los estados premalignos precursores del adenocarcinoma(Tomado del New England Journal of Medicine 349,4, 2003. (Ref: 12)

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El fenotipo del cáncer

El desarrollo del cáncer de próstata desde el punto de vista genético y molecular es un proceso secuencial, acumulativo, no necesaria-mente ordenado que conduce a que factores familiares, raciales, genotóxicos adquiridos y epigenéticos conformen una enfermedad con pasos bien defi nidos: Iniciación, Progresión, Metástasis y hormonoresistencia. (Ver fi gura número 15)3,4,5

Iniciación del Adenocarcinoma:

La iniciación del cáncer de próstata im-plica la aparición de un cáncer histológico, no necesariamente evidente o clínico. Como en cualquier cáncer se activan oncogenes y se borran genes supresores. (Figura 16). Esos eventos involucran siete factores defi nidos que en conjunto cumplen con un patrón semejante al descrito en la fi gura 16:

1. Mutaciones de cromosomas 1 y 82. Polimorfi smo genéticos: 5 alfa reductasa

y vitamina D

1. Mutaciones cromosómicas

• Cromosoma 1: La mutación en la línea germinal en el brazo largo del cromo-soma 1 (HPC1), fue la primera suscep-tibilidad genética que se defi nió para el CAP. Es una mutación genética familiar del cromosoma 1 que está en el 33% del CAP familiar y en un 3% del total; exis-ten otras susceptibilidades descritas como la alteración de la transmisión por el cromosoma X (HPCX), que aumenta el riesgo en hombres con hermanos afec-tados vs hombres con el padre afectado. (Ver fi gura 17)

• Cromosoma 8 E: Pérdida de la heterozi-gosidad del cromosoma 8 donde están los genes que controlan la proliferación celular y la apoptosis. Es el cambio más estudiado en los cánceres de tipo espo-rádico. Se pierde material en el brazo corto del 8p y se gana en el 8q (Brazo largo) que conforman el fenotipo letal. (Ver fi gura 17)3,4,5

Figura 15: El fenotipo secuencial del cáncer de prósta-ta desde el epitelio normal, Iniciación hasta el cáncer prostático histológico. Progresion al cáncer prostático localizado con potencial invasivo. Metastasis hasta el carcinoma prostático. Resistencia hasta el carcinoma hormonoresistente.

Figura 16: Del PIN al adenocarcinoma: Una serie de eventos desafortunados. Modifi cado de Kirby Roger. An Atlas of prostatic diseases. 3a ed. Partenon publishing, 2003.

3. Polimorfi smo AR4. Telomerasa5. Estres oxidativo6. Stem Cells7. Factor de Crecimiento: IGF-I

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2. Polimorfi smo genético

• 5 alfa reductasa: Polimorfi smo genético familiar y racial con presencia de genes que expresan las isoenzimas más poten-tes: La 5a-reductasa Tipo 2 que es más potente para producir DHT, determinan-do niveles más altos de DHT (es mayor en la raza negra) y la 3 ß Hidroxiesteroi-de deshidrogenasa tipo 2, que es más potente para producir testosterona en la vía del colesterol. La DHT se produce en la edad adulta en célula estromal prostá-tica (usando 5 alfa reductasa isoenzima 2), al revés del periodo fetal en donde predomina la célula epitelial prostática. La DHT también puede ser producida externa sobretodo en la piel y menos en el hígado, pero bajo infl uencia de la isoenzima más débil la 5 alfa reductasa tipo 1. (Ver fi gura 18)3,4,5

• El receptor de vitamina D (VDR): La vitamina D es una hormona esteroidea que puede inhibir la proliferación e in-ducir diferenciación en líneas celulares de CAP. En condiciones normales es un protector del cáncer luego de conseguir sus transformaciones al metabolito ac-tivo 1-25 OH Colecalciferol. En la raza negra existe una alteración del recep-tor (VDR) que se vuelvepolimórfi co lo que altera los niveles de vitamina D protectora. Aquí se encuentra también la explicación de cómo las dietas altas en calcio pueden infl uir en el cáncer de próstata al ser este un inhibidor de la vitamina D activa.3,4,5

3. Polimorfi smo del receptor androgénico (AR):

Es un factor familiar y racial. La repetición de cadenas cortas de trinucleotidos polimór-fi cos, (el más común de todos CAG) llevan a más riesgo de cáncer. Repeticiones en menos de nucleótidos de la combinación CAG (Ci-tosina-adenosina-guanina) o menos de 16 de GGN (guanina-guanina-N). Las repeticiones son típicas de los Asiáticos y la heterogenia de los afroamericanos. (Ver fi gura 18)3,4,5

4. Telomerasa:

Es un factor para cáncer esporádico. Con la edad existe pérdida de material genético en los telómeros al fi nal del cromosoma. Los telómeros tienen 12.000 pares de bases que no contienen información para codifi car proteí-nas. En cada replicación se pierden 100 bases que son RNA. Luego de 50-100 replicaciones se ha perdido información fundamental. Las Stem Cells (que son inmortales) evitan el acortamiento y lo reponen vía la enzima te-lomerasa. En el adenocarcinoma de próstata (CAP) que tiende a ser inmortal e incluso en la neoplasia intraepitelial prostática (PIN), se expresa una telomerasa que aprovecha el vacío de información para crear el fenotipo que le conviene. La medición de telomerasa es una de las mejores medidas de la presencia de cáncer y uno de los marcadores futuros. (Ver fi gura número 19)

Figura 17: Factor de iniciación: Cariotipo con las alte-raciones cromósomicas del cáncer de próstata Inicial: Cromosoma 1: Mutación HPC1 y HPCX. Cromosoma 8: Heterozigosidad.

Figura 18: Factor de Iniciación: Polimorfi smo del receptor androgénico (AR). Arriba secuencia normal sin repeticio-nes de CAG. Abajo: secuencias frecuentes de CAG.

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5. Teoría del estrés oxidativo

Es un factor para cáncer esporádico de tipo genotóxico (altera el DNA). Las es-pecies reactivas de oxígeno ROS (como el superóxido o el peróxido) que aparecen con la edad crean un ambiente de mutagénesis que facilita la iniciación del tumor prostático y atacan el genoma directamente. La gluta-tión S Transferasa Pi. 5- GSTP y la superóxido dismutasa son enzimas protectoras de los de los radicales libres del oxígeno. Ausentes en PIN y CAP. Estas enzimas necesitan el selenio como catalizador.3,4,5

6. Stem Cells (Células Madre)

Son un factor para aparición de cáncer es-porádico. El epitelio conserva Stem Cells a nivel de la células basales que pueden transformarse en malignas. Existe migración de stem cells con propiedades replicantes, desde las células basales hasta el compartimento secretorio por remoción del p27, que es su freno natural para que estas células no se repliquen.

7. Aumento de niveles del Factor de cre-cimiento IGF-I:

El factor de crecimiento relacionado con la insulina es un factor mitogénico y antia-poptótico.

Altos niveles implican más riesgo de CAP. Está llamado a ser un marcador de cáncer via-ble en la clínica en un futuro cercano.

Progresión del adenocarcinoma

La progresión del cáncer tiene además de los anteriores, dos factores adicionales defi ni-dos. De la aparición de estos factores depen-de la transformación de ese foco o focos de adenocarcinoma, de una enfermedad histoló-gica a una enfermedad evidente o clínica con capacidad de invasión local. Comprender la dinámica de estos procesos sería fundamental para diferenciar aquellos pacientes que obtie-nen una biopsia positiva, pero que son can-didatos para observación, por presentar una enfermedad cuyo comportamiento predecible es de buen pronóstico.

Incremento expresión MetaloproteinasasIncremento expresión VEGF

1. Incremento de la expresión de Meta-lloproteinasas:

Este es el factor que regula el paso de PIN a CAP. Las metaloproteinasas son enzimas que degradan la matriz celular para gerenciar la relación entre esta es-tructura y el tumor.

De tal manera que la matriz celular com-puesta por la membrana basal y otras substancias como glucosaminoglicanos tiende a desaparecer, la proliferación de células epiteliales ocurre sin cortapisas y es posible invadir el tejido vecino. Como si fuera poco son grandes promotoras de la angiogénesis.3,4,5

2. Incremento del Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): El creci-miento tumoral requiere de suplemento

Figura 19: Factor de iniciación: Telomerasas que fabrican secuencias que aminoácidos que favorecen el cáncer.

Figura 20: Factor de progresión del CAP: Incremento del factor de crecimiento endotelial vascular (Tomado de Scientifi c American Medicine, Update 2001).

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sanguíneo y angiogénesis. Esta proteína es expresada por la mayoría de lo ade-nocarcinomas CAP y se correlaciona con la agresividad de los mismos. No es po-sible proliferar sin hacer la creación de muchos nuevo neovasos que alimenten al tumor (Ver fi gura número 20)3,4,5

Conclusiones

1. El adenocarcinoma de próstata desde el punto de vista puede ser familiar (racial) o esporádico.

2. El primero es la minoría (14%) tomando to-das las edades; el esporádico corresponde a la mayoría (80-90%).

3. Se necesitan una serie de eventos genéticos y moleculares acumulativos para desarro-llar un tumor histológico que es la primera fase de la enfermedad

4. El desarrollo de una enfermedad clínica o evidente necesita factores adicionales que son condicionantes para el progreso de la enfermedad histológica.

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