Datos clínicos sobre los TKI en los pacientes con CPCNP y mutación del

EGFR

Claudio Martin, MDJefe del Servicio de Oncología Torácica

Instituto Alexander FlemingHospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer

Buenos Aires, Argentina

IPASS: estudio fase III de gefitinib vs doble quimioterapia como tratamiento de primera línea en el CPCNP

Carboplatino AUC 5 o 6 y paclitaxel 200 mg/m2

c/ 3 semanas

Gefitinib250 mg/día

1:1 aleatorización

ObjetivosPrimario•SLP (no-inferioridad)

Secundarios•Tasa respuesta objetiva (ORR)•Calidad de vida•Síntomas relacionados con la enfermedad•Supervivencia global (SG)•Seguridad y tolerabilidad

Exploratorio• Biomarcadores

– Mutación EGFR– N de copias gen EGFR– Expresión proteína EGFR

Pacientes•Histología adenocarcinoma

•Nunca fumadores o poco exfumadores*

•EF 0-2

•Provisión de una muestra tumoral para análisis de biomarcadores (muy recomendable)

*Nunca fumadores: < 100 cigarrillos durante toda la vida; poco exfumadores: abandonaron hace 15 años y fumaron 10 paquetes/añoSe ofreció carboplatino/paclitaxel a los pacientes, y gefitinib después de la progresiónEF = estado funcional; SLP = supervivencia libre de progresión; CPCNP = cáncer de pulmón de células no pequeñas; EGFR =receptor del factor de crecimiento epidérmico.

1217 pacientes de países de Asia del este

Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.

SLP en pacientes con EGFR mutación positiva y negativa

EGFR mutación positiva EGFR mutación negativa

Tratamiento por subgrupo prueba de interacción, P < ,0001

HR (IC 95%) = 0,48 (0,36, 0,64) P < .001

Eventos gefitinib, 97 (73,5%)Eventos C/P, 111 (86,0%)

Población intención de tratarAnálisis Cox con covariados

HR (IC 95% ) = 2,85 (2,05, 3,98) P < .001

Eventos gefitinib, 88 (96,7%)Eventos C/P, 70 (82,4%)

Prob

abili

dad

de S

LP

Prob

abili

dad

de S

LPMeses Meses

Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.

HR = hazard ratio.

Estudios aleatorizados de fase III confirman el beneficio de los TKI reversibles en EGFR M+ CPCNP

Autor EGFRTKI n

MutaciónEGFR

Tasa de respuesta

(%)SLP

(meses)

Supervivencia global

(meses)

IPASS [a,b] Gefitinib 1217 261 71 vs 47P = ,0001

9,5 vs 6,3HR 0,48

0,36-0,64

21,6 vs 21,9HR 1,0

0,76-1,33

First-SIGNAL[c]

Gefitinib 309 42 85 vs 38P = ,002

8,0 vs 6,3HR 0,5440,27-1,10

27,2 vs 25,6HR 1,04

0,50-2,18

NEJGSG-002[d]

Gefitinib 224 224 74 vs 31P < ,001

10,8 vs 5,4HR 0,30

0,22-0,4130,5 vs 23,6

WJTOG-3405[e] Gefitinib 192 192 62 vs 32

P < ,0001

9,2 vs 6,3HR 0,5

0,34-0,71

30,9 vs NRHR 1,640,75-3,6

OPTIMAL[f]

Erlotinib 154 154 83 vs 36P < ,0001

13,1 vs 4,6HR 0,16

0,10-0,26No maduro

EURTAC[g]

Erlotinib 153 153 58 vs 159,7 vs 5,2HR 0,37

0,25-0,54

19,3 vs 19,5 HR 1,04

0,65-1,68

a. Mok T, et al. N Engl J Med. 2009;361:94-957; b. Fukuoka M, et a. J Clin Oncol. 2011; 29:2866-2874; c. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012;10:1122-118; d. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2398; e. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; f. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742; g. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246

NR = no reportado; TKI = inhibidor de la tirosina quinasa

Estudio LUX-Lung 3

Afatinib 40 mg/día†Cisplatino + Pemetrexed

75 mg/m2 + 500 mg/m2

i.v. q21 días, hasta 6 ciclos

Objetivo primario: SLP (RECIST 1.1, revisión independiente)Objetivos secundarios: TRO, TCE, DR, disminución del tumor, SG, RRP, seguridad, FC

Estadio IIIB (húmedo)/IV adenocarcinoma de pulmón (AJCC versión 6)

Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.

Aleatorización 2:1 Estratificado por:

Mutación EGFR (Del19/L858R/otro) Raza (asiática/no asiática)

EGFR mutación (pruebas de laboratorio central; Therascreen EGFR29* RGQ PCR)

TRO: tasa de respuesta objetiva; TCE: tasa de control de la enfermedad; DR = duración de la respuesta; SG= supervivencia global; RRP = resultados reportados por los pacientes; FC = farmacocinética

LUX-Lung 3: SLP (objetivo primario)Comité de revisión independiente ‒ todos los pacientes aleatorizados

Número con riesgoAfatinib 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0

Afatinib n = 230

Cis/pem n = 115

Evento SLP, n (%) 152 (66) 69 (60)

SLP mediano (meses) 11,1 6,9Hazard ratio

(IC 95%)0,58 (0,43-0,78)

P = ,0004

SLP

(pro

babi

lidad

)

SLP (meses)

47%

22%

Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.Cis = cisplatino; Pem = pemetrexed

IPASS: Gefitinib tiene un perfil de tolerabilidad más favorable que la doble quimioterapia

Gefitinib (n = 607)Carboplatino/paclitaxel (n = 589)

#Recuento absoluto de neutrófilos, recuento de células sanguíneas blancas, o empeoramiento de hemoglobina desde el basal a criterios comunes de toxicidad grado 3/4; gefitinib n=599, carboplatino/paclitaxel n=577;*términos agrupados (suma de varios términos preferidos)

Eventos adversos más frecuentes ( 10% en cada tratamiento) con una diferencia > 3% entre tratamientos

Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.

LUX LUNG 3Calidad de vida: EORTC QLQ C-30Diferencia en puntuación media con el tiempo (análisis longitudinal)

Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.

CategoríaDiferencia según el tratamiento

(a favor del afatinib) ICEstado de salud global /CV 3,28 0,5; 6,0

Salud global 3,52 0,75; 6,25

Calidad de vida 3,13 0,3; 5,9

Funcionamiento físico 4,83 2,0; 7,5

Funcionamiento de roles 4,50 1,.0; 7,7

Funcionamiento emocional 0,85 -1,75; 3,5

Funcionamiento cognitivo 3,24 0,5; 5.8

Funcionamiento social 1,18 -2,0, 4,25CV = calidad de vida

TKI como primera línea comparado con quimioterapia

• TKI– Más tasa de respuestas– Mejor SLP– Mejor calidad de vida– Menor toxicidad

• El uso de TKI como tratamiento de primera línea en las mutaciones del EGFR positivas debe ser estándar

Consenso Nacional Inter-Sociedades sobre CPCNP

EGFR •Se recomienda la determinación, por medio de técnicas de PCR-secuenciación, de mutaciones en los exones 18 a 21 del dominio tirosina quinasa del gen del EGFR, en los tumores de pacientes con enfermedad avanzada que deban iniciar una primera línea de tratamiento con TKI del EGFR, o quienes sean potenciales candidatos a recibirlo.

http://www.aamr.org.ar/archivos/consensos/consenso_pulmon_2012.pdf

Barreras para la detección de mutaciones

• Educación del equipo multidisciplinario– Neumólogos, imagenólogos, broncoscopistas

• Toma de la muestra• Manejo de la muestra

– Oncólogos• Beneficios del uso de TKI en la mutación EGFR

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