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Das kutane Lymphom-erkennen und therapieren
Martin KesslerDipl. ECVIM-CA (Onc)FTA für Kleintiere
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Kutanes LymphomEpidermotrope und nicht-epidermotrope Formen
Epidermotropes Lymphom:• Infiltration mit neoplastischen T-Lymphozyten mit
spezifischem Tropismus für die Epidermis und hautadnexale Strukturen
• drei Subfomen– Mycosis fungoides– pagetoide Retikulose– Sézary Syndrom
Nicht-epidermotropes Lymphom:• primär aus lymphatischen (meist B-)Zellen der Dermis
oder sekundär im Zusammenhang mit multizentrischem Lymphom
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Epidermotropes Lymphom
• Spezielle Subpopulation der T-Lymphozyten – „Skin-homing“ Rezeptoren � „skin-homing-T-cells“;
„epidermotrope“ T-Zellen– Verbinden sich mit den epidermalen Keratinozyten
• Ätiologie unbekannt– chronische antigene Stimulation kutaner T-Zellen z.B. bei
chronischen Dermatitiden oder Atopie ?
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Histologie und Immunhistologie
• histologische Untersuchung von Hautbiopsien i.d.R. diagnostisch• hochgradige epitheliotrope Infiltration monomorpher, atypischer
lymphatischer Zellen – perivaskuläre Infiltration + Infiltration der Hautadnexen (Haarfollikel, Talg-
und Schweißdrüsen)• Pathognomonisch: „Pautrier’sche Mikroabszesse“
• fokale Ansammlungen atypischer Lymphozyten in intraepidermalen Vesikeln• nicht in allen Fällen vorhanden
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Histologie und Immunhistologie
• T-Immunphänotyp• im Vgl. zu anderen lymphatischen
Neoplasien verhältnismäßig viel Zytoplasma• Verwechslungen mit histiozytären
Tumoren und Plasmozytomen möglich • Frühstadien mitunter schwer von
nicht-neoplastischen lymphozytärenHautveränderungen (z.B. atopischeDermatitis) zu unterscheiden, da oft von erheblicher Entzündungszellinfiltration begleitet • in fraglichen Frühstadien
Klonalitätsnachweis• Gen-Rearrangements des Gamma-T-
Zellrezeptors
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Epidermotropes T-Zell-LymphomEpidemiologie
• Kutanes Lymphom im Vergleich zu anderen Lymphomen selten – Überweisungspraxen für Dermatologie: 2-7 Fällen pro 1.000
Patienten
• Evtl. Prädisposition für Cocker Spaniel, Bichon Frisee und Boxer
• Keine Geschlechts-prädisposition
• Durchschnittsalter 8,6 Jahre
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Formen des kutanen T-Zell Lymphoms
Mycosis fungoides (MF)
Pagetoide Retikulose
Sézary-Syndrom
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Formen des kutanen T-Zell Lymphoms
Mycosis fungoides (MF)
• Gleicht einer Hautpilz-erkrkanKung
• häufigste Form des kutanes Lymphoms
• Je nach Erkrankungsstadium sehr unterschiedliches klinisches Erscheinungsbild – Dermale, mukokutane und orale Formen– im Krankheitsverlauf meist Systembeteiligung
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Formen des kutanen T-Zell Lymphoms
Pagetoide Retikulose• im Gegensatz zur MF im weiteren Verlauf keine Systembeteiligung
• maligne Zellen strikt intraepithelial und periadnexal lokalisiert – disseminierte und aggressive Form: Ketron-Goodman � häufiger
– lokalisierter Typ: Woringer-Kolopp; epidermotropeRetikulose � selten
• wird von einigen Pathologen als benigne kutane lymphoproliferative Erkrankung angesehen
• beim Hund extrem selten
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Formen des kutanen T-Zell Lymphoms
Sézary-Syndrom• zusätzlich zu Hautveränderungen
Leukämie + oft generalisierte LN-Vergrößerung
• Hautinfiltrate beim SS: – „Sézary-Zellen“: gehirnwindungsartige
„zerebriforme“ Zellkerne – in Zweifelsfällen molekularbiologischer
Nachweis der Klonalität• Ddx: Leukämie mit sekundärer
Hautbeteilung!– hier Tumorzellen vorwiegend
perivaskulär in der Dermis ohne Epitheliotropismus
Albert Sezary (1880-1956)
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Mycosis fungoidesKlinisches Bild
• Erscheinungsbild sehr variabel, ähnelt im Verlauf anderen infektiösen und autoimmunen Dermatosen!!
• Differenzialdiagnose zu zahlreichen therapieresistenten Hauterkrankungen
• Tumorentwickung in „typischen“ Stadien oder ohne Stadien (d‘emblée Variante)
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Mycosis fungoidesKlinisches Bild
• Tumorstadien– 1. Stadium: Hautrötungs-Stadium (Patchstadium) mit großflockigen
Hautschuppen (exfoliative Erythrodermie) – 2. Stadium: Plaquestadium – 3. Stadium: Noduläres Stadium– 4. Stadium: systemischen Ausbreitung mit Lymphadenopathie und
Einbeziehung viszeraler Organe
• Erkrankung schreitet beim Hund deutlich schneller fort als beim Mensch
• Stadienabfolge zeigt häufig Überlappungen• „d’emblée“-Variante: direktes und i.d.R. zahlreiches Auftreten
aller Erscheinungsbilder auf davor unveränderter Haut ohne Durchlaufen der klassischen Tumorstadien
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Mycosis fungoidesHautrötungs-Stadium (exfoliative Erythrodermie)
• initial herdförmige, generalisierte Hautrötung mit großflockigen Hautschuppen
• kann einige Monate bestehen, bevor Progression
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Mycosis fungoidesPlaque- und Hautknoten-Stadium
� die meisten Patienten zum Vorstellungszeitpunkt in dieser Phase, evtl. da frühere Veränderungen nicht als Tumor erkannt
− oft parallel auch noch Erythrodermie und Hautschuppen –„d’emblée“-Variante: alle Erscheinungsbilder gleichzeitig
� Pruritus� Pfotenballen hyperkeratisisch, ulzeriert oder depigmentiert
� Sekundäre Hautinfektion mit Malassezien häufig
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Mycosis fungoidesMukokutane Form
im Bereich der mukokutanen Übergänge Erythem mit Depigmentation, Ulzeration und Alopezie
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Mycosis fungoidesorale Form
Bleibt manchmal auf Maulhöhlenschleimhaut beschränkt i.d.R. spätere systemische Ausbreitung
Ulzeration und Infiltration Mukosa, Gingiva, Gaumen, Zunge
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Therapie und Prognose
• Großflächigere, generalisiere und systemischen Erscheinungsbilder vorsichtige bis schlechte Prognose• i.d.R. < 1 Jahr
• Therapiekombination aus Kortikosteroiden, Zytostatika, synthetische Vitamin-A Analoga (Retinoide), Tyrosinkinaseinhibitoren (KIT-Rezeptorantagonisten), ungesättigte Fettsäuren
• Chirurgische Exzision oder Strahlentherapie nur bei den (seltenen) lokalisierten Formen• lokalisierte pagetoide Retikulose auch unbehandelt oft über Jahre ohne Progression stabil
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Chemotherapie
• Lomustin (60-80mg/m²PO, alle 3 Wo)– alleine oder als Bestandteil eines
Polychemotherapieprotokolls– Hofheim III Protokoll
(CHOP+CeCeNu)
Studie (46 Hunde)• 83% Ansprechen
• 15 Hunde komplette Remission• 23 Hunde partielle Remission• 5 stabile Erkrankung • 3 Tumorprogression• mediane Dauer des Therapieansprechens 94
Tage (Bereich 22-282 Tage) Studie (36 Hunde)• 6 komplette Remission, med. DFI 106d• 22 partielle Remission, med. Ansprechzeit
88 Tage
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Andere Therapien
• synthetische Vitamin-A Analoga (Retinoideund Rexinoide)• beim Menschen häufig eingesetzt• auch beim Hund Retinoid-Rezeptoren nachweisbar
• Einsatz auch beim Hund sinnvoll• Dosis Isotretinoin Hund: 1-8 mg/kg tgl.
• Studie: partielle Remission bei 6 von 14 behandelten Hunden
• Fettsäuresupplementation mit Omega-6-Fettsäuren (Linolensäure) • Studie: Färberdistelöl (3 ml/kg jeden 3. Tag) Tumorremission bei 6 von 8 Hunden
• Masitinib (Masivet)?