Daganatellenes Daganatellenes kezelés – kemoterápiakezelés – kemoterápia

Dr. Horváth ZsoltDr. Horváth ZsoltOrszágos Onkológiai Országos Onkológiai Intézet BudapestIntézet Budapest

A malignitás fő jellemzőiA malignitás fő jellemzői

A növekedésiszignáloktól való

függetlenség

Az érképzés képességének

kifejlődése

Invázió és metasztázis

Korlátlan szaporodás

Apoptosis csökkenése

A növekedést gátlójelzésekre való érzéketlenség

Tumorsejt

Hanahan D, et al. Cell. 2000;100:57-70.

A tumor növekedése és kimutathatóságaA tumor növekedése és kimutathatóságaGoldie-Coldman hipotézisGoldie-Coldman hipotézis

10101212

10108-8-99

időidő

Diagnosztikus Diagnosztikus küszöb küszöb ((0,2-0,5 0,2-0,5 cm)cm)

Nem kimutathatóNem kimutathatómalignomamalignoma

KimutathatóKimutatható daganatdaganat

Klinikai Klinikai kimutathatóságkimutathatóság

határahatára

HalálHalál

A t

um

ors

ejte

kA

tu

mo

rsej

tek

szá

ma

szám

a

A tumorok heterogenitásaA tumorok heterogenitása

Elsődleges daganatElsődleges daganat MetasztázisMetasztázis

TranszformációTranszformáció Tumor „evolúció”Tumor „evolúció” MetasztázisMetasztázis Tumor „evolúció”Tumor „evolúció” és progresszióés progresszió és progresszióés progresszió

PatogenePatogenezzisis

TRANSZFORMÁCIÓ ANGIOGENEZISMOTILITÁS ÉS INVÁZIÓ

Kapillárisok,venulák,, nyirokerek

KITAPADÁS

MEGREKEDÉS A KAPILLÁRISOKBAN TUMOREMBOLUSOK A

KERINGÉSBEN

KILÉPÉS AZ ADOTT SZERV STROMÁJÁBA REAKCIÓ A MIKRO-

KÖRNYEZETRE

TUMORSEJT PROLIFERÁCIÓ ÉSANGIOGENEZIS

METASZTÁZIS

A METASZTÁZIS METASZTÁZISA

TRANSZPORT

TÖBB FÉLE JETBŐL ÁLLÓ AGGREGÁTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOC)

A citotoxikus szerek osztályozásaA citotoxikus szerek osztályozása• Nukleotid bioszintézis gátlók – antimetabolitokNukleotid bioszintézis gátlók – antimetabolitok

– FolátantagonisákFolátantagonisák: : methotrexatmethotrexat, raltitrexed, , raltitrexed, pemetrexed, trimetrexat, pemetrexed, trimetrexat,

– Pirimidin-antimetabolitokPirimidin-antimetabolitok: 5-fluorouracil, capecitabin, : 5-fluorouracil, capecitabin, floxuridin, UFT, S1floxuridin, UFT, S1

– DPD-gátló vegyületekDPD-gátló vegyületek: 5-etiniluracil, 5-etil-’2-: 5-etiniluracil, 5-etil-’2-dezoxiuridindezoxiuridin

– Dezoxictidin-analógokDezoxictidin-analógok: : citozin-arabinozidcitozin-arabinozid, azacitidin, , azacitidin, gemcitabingemcitabin

– Purin-analógokPurin-analógok: 6-mercaptopurin, 6-tioguanin: 6-mercaptopurin, 6-tioguanin– Egyéb purin analógokEgyéb purin analógok: fludarabin-P, cladribin (2-: fludarabin-P, cladribin (2-

dezoxiadenozin), pentostatin (2’-dezoxicoformycin)dezoxiadenozin), pentostatin (2’-dezoxicoformycin)• DNS támadási pontú hatóanyagokDNS támadási pontú hatóanyagok

– Alkilezőszerek - NitrozoureákAlkilezőszerek - Nitrozoureák: (egyedi lánctörések, : (egyedi lánctörések, keresztkötések) carmustin, melphalan, busulfan, keresztkötések) carmustin, melphalan, busulfan, chlorambucil, cyclofosfamid, ifosfamid, chlorambucil, cyclofosfamid, ifosfamid, procarbazinprocarbazin, , dacarbazin, estramustindacarbazin, estramustin

– PlatinavegyületekPlatinavegyületek: : cisplatincisplatin, , carboplatincarboplatin, , oxaliplatinoxaliplatin– TumorantibiotikumokTumorantibiotikumok: (lánctörés) actinomycin D, : (lánctörés) actinomycin D,

bleomycin, mitomycin Cbleomycin, mitomycin C

6-MERCAPTOPURINE6-MERCAPTOPURINE

6-THIOGUANINE6-THIOGUANINE

METHOTREXATEMETHOTREXATE

5-FLUOROURACIL5-FLUOROURACIL

HYDROXYUREAHYDROXYUREA

CYTARABINECYTARABINE

PURINE SYNTHESISPURINE SYNTHESIS PYRIMIDINE SYNTHESISPYRIMIDINE SYNTHESIS

RIBONUCLEOTIDESRIBONUCLEOTIDES

DEOXYRIBONUCLEOTIDESDEOXYRIBONUCLEOTIDES

DNADNA

RNARNA

PROTEINSPROTEINS

MICROTUBULESMICROTUBULESENZYMESENZYMES

L-ASPARAGINASE

VINCA ALKALOIDS

TAXOIDS

ALKYLATING AGENTS

ANTIBIOTICS

ETOPOSIDE

A citotoxikus szerek hatáshelyeiA citotoxikus szerek hatáshelyei

•Topoizomeráz gátlók- Topothecan, irinothecan – TOPO-I-g- Antraciklinek: doxorubicin, epi-doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin, idarubicin (– DNS interkaláció is!) -TOPO-II-g- Etoposid, teniposid -TOPO-II-g

• Mitotikus orsóra ható szerek- Vinca alkaloidok: vincristin, vinblastin, vinorelbin- Taxánok: paclitaxel, docetaxel

A citotoxikus szerek osztályozásaA citotoxikus szerek osztályozása

Topoisomerase I

Replication

DNA Ligase

DNA Polymerase

TOPO I

Replication Fork

3'5'5'

3'

Topoisomerase I Inhibitor

Replication Fork

3'5'

3'

5'

TOPOI

Replication Fork

Replication

3'5'

3'

5'

TOPO I

• Replication fork encounters stabilized Topo I DNA complex

• Replication stops

• DNA single-strand breaks

• Cell death

3'5'

3'

5'

TOPOI

A A TopoiTopoizzomeromeráz-áz-I I gátlásagátlása DNS DNS törésekettöréseket

és sejthalált vált kiés sejthalált vált ki

Microtubules

MicrotubuleDynamics

G2

Mitosis

G1

S

Cell Death

MicrotubuleStabilizer

Depolymerization

Polymerization

A mikrotubulusra ható A mikrotubulusra ható szerekszerek

A citosztatikus szerek A citosztatikus szerek csoportosításacsoportosítása

• A jelátviteli mechanizmust módosító szerekA jelátviteli mechanizmust módosító szerek– Sejtfelszini receptorok gátlása (EGFR-gátlók)Sejtfelszini receptorok gátlása (EGFR-gátlók)– Intracelluláris tirozin-kináz gátlókIntracelluláris tirozin-kináz gátlók

• proteoszóma és HSP-gátlókproteoszóma és HSP-gátlók– BortezomibBortezomib, geldanamycin, geldanamycin

• A kromatin működését módosító szerekA kromatin működését módosító szerek– isotreoninisotreonin

• Fehérjeszintézis szabályozást gátló szerekFehérjeszintézis szabályozást gátló szerek– Asparaginase, rapamycinAsparaginase, rapamycin

• Egyéb mechanizmuson keresztül ható szerekEgyéb mechanizmuson keresztül ható szerek– Celecoxib, Celecoxib, thalidomidthalidomid

• Neovascularizációt gátló anyagokNeovascularizációt gátló anyagok– BevacizumabBevacizumab

• Antihormon hatású szerekAntihormon hatású szerek

A daganatellenes terápiák A daganatellenes terápiák célpontjaicélpontjai

Cell Growth Motility Survival Proliferation Angiogenesis

P

P

P

P

PDK1,2Growth Factor

Signaling

Gene Transcription DNA Replication and Repair

1

6 3

5

8

9

10

11

2Plasma Membrane

Nuclear Membrane

127

4

7

7 1. Growth factors

2. Growth factor receptors

3. Adaptor proteins

4. Docking proteins/binding proteins

5. Guanine nucleotide exchange factors

6. Phosphatases and phospholipases

7. Signaling kinases

8. Ribosomes

9. Transcription factors

10. Histones

11. DNA

12. Microtubules

Microtubule Dynamics

RNA Translation

Kinek, mit, hogyan?Kinek, mit, hogyan?

• Kinek?Kinek?– Stádium szerintStádium szerint– Megfelelő PS, comorboditásokMegfelelő PS, comorboditások– Kibírja a mellékhatásokat?Kibírja a mellékhatásokat?

• Mit?Mit?– Kezelési algoritmusok, vezérfonalak szerintKezelési algoritmusok, vezérfonalak szerint– Protokollok sorrendje, hierarchiájaProtokollok sorrendje, hierarchiája

• Hogyan?Hogyan?– A beadás módjaA beadás módja– Megfelelő ütemezéseMegfelelő ütemezése

A citotoxikus,-sztatikus szerek okozta A citotoxikus,-sztatikus szerek okozta polineuropátia (CIPN)polineuropátia (CIPN)

• A károsodások leggyakrabban a hátsó gyökér ganglion A károsodások leggyakrabban a hátsó gyökér ganglion szenzoros idegeinek sejttestjein (pl. cisplatin); és/vagyszenzoros idegeinek sejttestjein (pl. cisplatin); és/vagy

• A perifériás idegek afferens/efferens axonjain (pl. A perifériás idegek afferens/efferens axonjain (pl. taxánok, oxaliplatin)taxánok, oxaliplatin)

• (A myelinizáltabb motoneuronok védettebbek?)(A myelinizáltabb motoneuronok védettebbek?)• Először a leghosszabb axonok károsodnak, majd az Először a leghosszabb axonok károsodnak, majd az

érzészavar „kesztyűujj”-szerűen terjed felfeléérzészavar „kesztyűujj”-szerűen terjed felfelé• A károsodás polineuronális jellegű, gyakran A károsodás polineuronális jellegű, gyakran

bilaterális, szimmetrikusbilaterális, szimmetrikus• A tünetek progressziója a kemoterápia befejezését A tünetek progressziója a kemoterápia befejezését

követően is progrediálhat („coasting”) – vinca-követően is progrediálhat („coasting”) – vinca-alkaloidok, taxánok, platinákalkaloidok, taxánok, platinák

• Rizikófaktorok: dózis-intenzitás, dózis-frekvencia, Rizikófaktorok: dózis-intenzitás, dózis-frekvencia, kumulatív dózis, terápia tartama, egyéb neurotoxikus kumulatív dózis, terápia tartama, egyéb neurotoxikus szerek alkalmazása, más, neuropátiát okozó szerek alkalmazása, más, neuropátiát okozó betegségek (DM)betegségek (DM)

• Oxalisplatin: Glutation-S-transzferáz polimorfizmus Oxalisplatin: Glutation-S-transzferáz polimorfizmus (homozigótaság: CIPN 5×)(homozigótaság: CIPN 5×)

A tumorellenes gyógyszerek okozta A tumorellenes gyógyszerek okozta neuropátianeuropátia

GYÓGYSZERGYÓGYSZER NP NP incidencia %incidencia %

NP jellegeNP jellege Kumulatív Kumulatív dózis dózis

(mg/m2(mg/m2

Reverz Reverz

- - irreverzirreverz

megjegyzésmegjegyzés

CisplatinCisplatin 57-9257-92 S S S-M, ? S-M, ?AA

300300 R: 66%R: 66% Demyelinizáció, axonvesztés a Demyelinizáció, axonvesztés a hátsógyökér ggl-banhátsógyökér ggl-ban

CarboplatinCarboplatin 13-4213-42 S S S-M S-M

OxaliplatinOxaliplatin 82-92 (GrIII:7-82-92 (GrIII:7-19)19)

S (ac/chr)S (ac/chr) 750-800750-800 R:74%R:74% ?”voltage gated channelopthy” ?”voltage gated channelopthy” – kalcium-kelátok tönkreteszik – kalcium-kelátok tönkreteszik a Na-csatornákat- a Na-csatornákat- hyperexcitabilitáshyperexcitabilitás

PaclitaxelPaclitaxel 59-78 (Gr.III: 59-78 (Gr.III: 10-20)10-20)

S-?MS-?M 14001400 részlegerészleges Rs R

Hátsógyökér ggl; Hátsógyökér ggl; mikrotubulus-mediálta mikrotubulus-mediálta axonális transzport gátlás, axonális transzport gátlás, Nab: 33%-kal kevesebb CINPNab: 33%-kal kevesebb CINPNab-paclitaxelNab-paclitaxel 7171 S-?MS-?M R 50%R 50%

DocetaxelDocetaxel 20-60 (Gr.III: 20-60 (Gr.III: 5)5)

S-?MS-?M

VincristinVincristin 5757 S-M, AS-M, A 66 R: 66%R: 66% mikrotubulus-mediálta mikrotubulus-mediálta axonális transzport gátlásaxonális transzport gátlás

VinblastinVinblastin <VCR<VCR S-M, AS-M, A

VinorelbinVinorelbin 7-317-31 S-M, AS-M, A

ProcarbazinProcarbazin 10-2010-20 SS

CytarabinCytarabin ritkaritka Főleg Fludarabinnal Főleg Fludarabinnal kombinálvakombinálva

EtoposidEtoposid 1-21-2 SS

Bortezomib Bortezomib (proteosoma (proteosoma inhibit)inhibit)

3535 S, ??MS, ??M R:71%R:71% DemyelinizációDemyelinizáció

ThalidomidThalidomid 25-81 (Gr.III: 25-81 (Gr.III: 7)7)

400400

Köszönöm a figyelmet!Köszönöm a figyelmet!