xii

DAFTAR ISI

Halaman

Halaman Sampul .......................................................................................... ii

Lembar Persetujuan ..................................................................................... iii

Penetapan Panitian Penguji ......................................................................... iv

Surat Pernyataan Bebas Plagarisme ............................................................. v

Ucapan terimakasih ...................................................................................... vi

Abstrak ......................................................................................................... x

Abstract ....................................................................................................... xi

Daftar isi ....................................................................................................... xii

Daftar Tabel ................................................................................................. xvi

Daftar Gambar .............................................................................................. xvii

Daftar Singkatan ........................................................................................... xix

Daftar Lampiran .......................................................................................... xxiii

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................ 1

1.1 Latar Belakang ..................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ................................................................................ 8

1.3 Tujuan Penelitian ................................................................................. 9

1.3.1 Tujuan umum ......................................................................... 9

1.3.2 Tujuan khusus ........................................................................... 9

1.4 Manfaat Penelitian ............................................................................... 9

1.4.1 Manfaat akademik ....................................................................... 9

1.4.2 Manfaat praktis ........................................................................... 10

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................. 11

2.1 Pre-eklampsia ...................................................................................... 12

2.1.1 Terminologi dan klasifikasi......................................................... 12

2.2 Epidemiologi........................................................................................ 13

2.3 Faktor Risiko Preeklampsia ................................................................ 15

2.4 Patogenesis .......................................................................................... 16

xiii

2.4.1 Plasenta . .................................................................................... 16

2.4.1.1 Anatomi Plasenta ............................................................... 17

2.4.1.2 Anatomi makroskopik plasenta .......................................... 19

2.4.1.3 Anatomi mikroskopik plasenta .......................................... 20

2.4.1.4 Perubahan fisiologis arteri spiralis pada kehamilan normal 22

2.4.2 Plasenta merupakan peran sentral dalam patogenesis pre-

eklampsia ..................................................................................... 24

2.5 Stres Oksidatif Pada Pre-eklampsia .................................................... 27

2.5.1 F2-Isoprostane sebagai petanda stres oksidatif .......................... 28

2.6 Peran Dislipidemia Pada Pre-eklampsia .............................................. 31

2.6.1 Jalur biosintesis lipid ................................................................. 36

2.6.2 Metabolisme kolesterol ............................................................. 37

2.6.2.1 Jalur metabolism eksogen ................................................ 37

2.6.2.2 Jalur metabolisme endogen............................................ 39

2.6.2.3 Jalur reverse cholesterol transport ................................ 40

2.6.3 Kadar lipid normal ..................................................................... 42

2.6.4 Metabolisme lipid selama kehamilan ....................................... 45

2.6.5 Peran homeostasis lipid oleh faktor transkripsi sterol

regulatory element binding protein (SREBP) ..................... ....... 48

2.6.5.1 Struktur molekul SREBP-2 .......................................... 52

2.7 Peran estrogen pada pre-eklampsia ................................................... 55

2.7.1 Biosintesis 2-Methoxyestradiol ................................................ 57

2.7.2 Peran 2- Methoxyestradiol pada pre-eklampsia ........................ 59

BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ..... 62

3.1 Kerangka Berpikir ................................................................................ 62

3.2 Konsep Penelitian ................................................................................ 64

3.3 Hipotesis Penelitian .............................................................................. 65

BAB IV METODE PENELITIAN ............................................................. 66

4.1 Rancangan Penelitian............................................................................ 66

xiv

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ................................................................ 67

4.2.1 Lokasi penelitian ......................................................................... 67

4.2.2 Waktu penelitian .......................................................................... 67

4.3 Populasi, Sampel dan Besar Sampel ..................................................... 67

4.3.1 Populasi target ............................................................................ 67

4.3.2 Populasi terjangkau ..... ............................................................... 67

4.3.3 Sampel penelitian ....................................................................... 67

4.3.3.1 Kriteria inklusi dan eksklusi ............................................ 68

4.3.3.1.1 Kasus … ....................................................................... 68

4.3.3.1.2 Kontrol ........................................................................ 68

4.3.4 Besar sampel .............................................................................. 69

4.3.5 Cara pemilihan sampel ............................................................... 70

4.4 Identifikasi Variable, Hubungan Antar Variable, dan Definisi

Operasional Variable ............................................................................ 70

4.4.1 Identifikasi Variabel .................................................................. 70

4.4.1.1Variabel bebas ............................................................... 70

4.4.1.2Variabel tergantung ........................................................ 70

4.4.1.3Variabel kendali ............................................................ 71

4.4.2 Hubungan antar variabel ............................................................. 71

4.4.3 Definisi operasional variabel ..................................................... 71

4.5 Bahan dan cara pengumpulan data ...................................................... 75

4.5.1 Bahan ......................................................................................... 75

4.5.2 Instrumen penelitian ................................................................... 75

4.5.3 Cara pengumpulan data ............................................................. 76

4.5.4 Alur Penelitian dan prosedur pengambilan sampel .................. 76

4.5.4 1 Persiapan penelitian ................................................... 76

4.5.4.2 Alur penelitian ........................................................... ... 76

4.5.5 Prosedur pemeriksaan imunohistokimia ……………………… 77

4.5.5.1 Pemeriksaan F2-Isoprostan dan SREBP-2…………... 77

4.5.5.2 Pemeriksaan 2-Methoxyestradiol ......……………….. 80

4.6 Analisis data ………………………………………………………… 82

xv

BAB V HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ............................ 83

5.1 Distribusi Karakteristik Umur Ibu,Paritas dan Usia Kehamilan .......... 84

5.1.1 Pembahasan karakteristik umur ibu ............................................ 84

5.1.2 Pembahasan karakteristik usia kehamilan .................................. 88

5.1.3 Pembahasan karakteristik paritas ................................................. 89

5.2 Risiko Pre-eklampsia pada Ekspresi F2-Isoprostan Tinggi ................. 90

5.3 Risiko Pre-eklampsia pada ekspresi SREBP-2 Tinggi ........................ 98

5.4 Risiko Pre-eklampsia pada kadar 2-ME Rendah ................................. 116

5.5 Derajat Pembeda F2Isoprostan, SREBP-2 dan 2-ME terhadap

risiko terjadinya Pre-eklampsia ........................................................... 124

5.6 Kebaharuan (Novelty) Penelitian ........................................................ 128

5.6.1 Peran ekspresi F2-Isop,SREBP-2 dan 2-ME

pada mekanisme terjadinya pre-eklampsia ....................................... 128

5.7 Skema Mekanisme baru terjadinya pre-eklampsia .............................. 129

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ......................................................... 132

6.1 Simpulan ............................................................................................ 132

6.2 Saran .................................................................................................. 132

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................... 134

LAMPIRAN ................................................................................................. 146

x

ABSTRAK

EKSPRESI F2-ISOPROSTAN TINGGI,STEROL REGULATORY ELEMENT

BINDING PROTEIN-2 TINGGI, DAN 2-METHOXYESTRADIOL RENDAH

PADA JARINGAN PLASENTA SEBAGAI FAKTOR RISIKO

TERJADINYA PRE-EKLAMPSIA

Sampai saat ini, pre-eklampsia (PE) masih merupakan masalah Kedokteran

Fetomaternal terkait dengan insiden, morbiditas dan mortalitas ibu dan bayi. Pre-

eklampsia disebabkan oleh kehamilan; akan tetapi mekanisme terjadinya belum

disepakati sehingga masih merupakan disease of theories. Hal ini berkaitan

dengan perbedaan dalam penanganan yang pada akhirnya terdapat perbedaan cara

pencegahan dan luaran PE itu sendiri.

Pada akhir-akhir ini, peran F2-IsoP, SREBP-2 dan 2-ME diduga sangat

penting pada mekanisme terjadinya PE. Sementara, plasenta berperan sebagai

produksi protein regulasi sehingga bahan penelitian ini diambil dari jaringan

plasenta. Tujuan penelitian adalah untuk membuktikan ekspresi F2-IsoP tinggi,

SREBP-2 tinggi dan 2-ME rendah pada plasenta sebagai faktor risiko terjadinya

PE.

Telah dilakukan penelitian kasus kontrol di Bagian Obstetrik dan Ginekologi

RSUP Sanglah Denpasar tahun 2015 terhadap 62 sampel. Kelompok kasus adalah

31 ibu PE dan kelompok kontrol adalah 31 ibu non PE. Bahan penelitian adalah

jaringan plasenta. Pemeriksaan ekspresi F2-IsoP dan SREBP-2 dilakukan dengan

teknik imunohistokimia dan 2-ME dengan tehnik ELISA di Lab Pathobiologi

Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Udayana Denpasar. Data dianalisis

dengan SPSS yang dilakukan untuk Uji chi-square dan diskriminan. Hasil uji

statistik disajikan dalam bentuk tabel dan narasi.

Pada penelitian ini didapatkan bahwa ekspresi F2-IsoP yang tinggi

meningkatkan risiko PE 4 kali lebih tinggi (OR=4,44; IK 95% = 1,53-12,94;

p=0,005); ekspresi SREBP-2 yang tinggi meningkatkan risiko PE 8 kali lebih

tinggi (RO=8,19, IK95% = 2,311-29,073;p=0,001) dan ekpresi 2-ME yang rendah

meningkatkan risiko PE 5 kali lebih tinggi (RO=5,23; IK95% = 1,75-15,55; p =

0,002). Pada uji diskriminan didapatkan kontribusi faktor risiko terhadap

terjadinya pre-eklampsia secara berurutan adalah SREBP-2, F2-IsoP dan 2-ME

(p=0,002).

Simpulan, ekspresi F2-IsoP yang tinggi dan SREBP-2 yang tinggi serta

ekspresi 2-ME yang rendah pada plasenta merupakan faktor risiko terjadinya PE.

Faktor risiko yang paling dominan dalam mekanisme terjadinya pre-eklampsia

adalah SREBP-2.

Kata kunci: Pre-eklampsia, F2-Isoprostane, Sterol Regulatory Element Binding

Proein-2, 2-Methoxyestradiol.

xi

ABSTRACT

HIGH F2-ISOPROSTANE, HIGH STEROL REGULATORY ELEMENT

BINDING PROTEIN-2, AND LOW 2-METHOXYESTRADIOL EXPRESSION IN

PLACENTAL TISSUE AS RISK FACTORS OF PRE-ECLAMPSIA

To date, pre-eclampsia (PE) still a problem of Maternal Fetal Medicine

related to high incidence, maternal and neonatal morbidity and mortality. Pre-

eclampsia is caused by pregnancy, however, the mechanism has not been

established so it is still a disease of theories. This relates to differences in

treatment, resulting in different ways of prevention and output of PE itself.

Recently, the role of F2-IsoP , SREBP-2 and 2-ME was suspected to be very

important in the mechanism of the PE. Meanwhile, the placenta acts as a source

regulatory protein production, so that the material of this study was taken from

placental tissue. The study objective was to prove the high F2I-soP, high SREBP-

2 and low 2-ME expression in the placenta as a risk factors for PE

Case control study has been conducted in the department of obstetrics and

gynecology Sanglah Hospital with 62 samples in 2015. The case group consisted

of 31 mother with PE and control groups consisted of 31 non-PE mother. The

study material is a placental tissue. F2-IsoP and SREBP-2 expression study was

performed using immunohistochemistry and 2-ME with ELISA techniques in

Pathobiology Laboratory Faculty of Veterinary Medicine Udayana University.

Data were analyzed with chi square test and discriminant using SPSS. The

statistical test results are presented in tabular form and narrative.

In this study, it was found that high expression of F2-IsoP increased the risk

of PE 4 times higher (OR = 4.44; 95% CI = 1.53 to 12.94; p = 0.005) ; high

expression of SREBP-2 increased the risk of PE 8 times higher (OR = 8.19,

CI95% = 2,311 to 29.073; p = 0.001) and low exspression of 2-ME increased the

risk of PE 5 times higher (OR = 5.23; CI95% = 1.75 to 15.55; p = 0.002). On the

discriminant test, we obtained contributing risk factor for the occurrence of PE

were SREBP-2, F2-Isop and 2-ME (p = 0.002) respectively.

Conclusion, high F2-IsoP expression, high SREBP-2 expression and low 2-

ME expression in placenta were a risk factors for PE. The most dominant risk

factor of PE mechanism was SREBP-2.

Keywords: Pre-eclampsia, F2-Isoprostane, Sterol Regulatory Element Binding

Proein-2, 2-Methoxyestradiol.

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Pre-eklampsia (PE) merupakan patologi kehamilan dengan manifestasi klinis

multisistem yang ditandai oleh hipertensi dan proteinuri pada umur kehamilan

≥20 minggu. Patologi kehamilan ini merupakan masalah kesehatan reproduksi

berkaitan dengan insiden, angka kematian ibu (AKI) dan angka kematian perinatal

(AKP) yang masih tinggi.Sampai saat ini belum ada bukti tentang penyebab pasti

dari pre-eklampsia sehingga terapi yang efektif untuk pre-eklampsia pun masih

bersifat simtomatis. Pemberian obat-obatan dapat mengurangi terjadinya

komplikasi, tetapi belum ada bukti yang kuat tentang manfaat positip untuk

keselamatan ibu dan anak. Dengan belum diketahuinya penyebab pasti pre-

eklampsia maka strategi pencegahan kejadian dan penanganan pre-eklampsia

sampai saat ini belum efektif.

Sejak dilaporkan pertamakali oleh Francois Mauriceau pada abad ke 17 atau

sekitar tahun 1637 tentang adanya seorang wanita hamil yang mengalami kejang-

kejang yang disebut dengan “eclampsia”, etiopatogenesis pre-eklampsia sampai

saat ini belum diketahui. Pada abad selanjutnya penelitian dan pengamatan

terhadap penyebab dan patogenesis terus dilakukan oleh para ahli. Penjelasan

tentang etiologi dan mekanisme patogenesis pre-eklampsia mengalami

perkembangan dan perubahan dari tahun ke tahun hingga akhirnya diyakini bahwa

1

2

plasenta menjadi penyebab dari pre-eklampsia dengan berbagai mekanisme

patogenesis yang masih menjadi perdebatan, oleh karena itu pre-eklampsia masih

digambarkan sebagai sebuah “disease of theories” (Reynolds dkk., 2003; Habli

dan Sibai, 2008). Berbagai teori tentang mekanisme patogenesis pre-eklampsia

yang disepakati sampai ini bahwa pre-eklampsia berkaitan dengan tidak

adekuatnya invasi sel-sel tropoblas kedalam arteria spiralis maternal sehingga

menyebabkan berkurangnya aliran darah maternal ke plasenta dan fetus (Duttaroy,

2006; Huppertz, 2009; Bell, 2010).

Di seluruh dunia insiden pre-eklampsia (PE) berkisar antara 3-5%, cenderung

meningkat secara fluktuatif sebesar 5-10%. Dilaporkan terdapat kurang lebih

500.000 kematian ibu dan 900.000 kematian perinatal per tahun dan sebagian

besar terjadi di negara sedang berkembang (Gupta dkk., 2005; Powe dkk., 2011;

Cassandra,2014). Sedangkan di Indonesia insiden PE lebih tinggi yaitu berkisar

antara 5-10 % dan meningkat dari tahun ke tahun. Di RSUP Sanglah Denpasar,

insiden PE pada tahun 2005 adalah 5,83% (Oka dan Surya, 2005), pada tahun

2006 adalah 6,06% (Sudarmayasa dan Surya, 2006) dan pada tahun 2013 sebesar

9,23 % (Lidapraja dkk., 2013).

Dari sisi patogenesis diduga pre-eklampsia disebabkan oleh interaksi

berbagai macam faktor risiko seperti faktor genetik, maladaptasi sistem imunitas

ibu, faktor anti angiogenik pada plasenta, kehamilan pertama, umur ibu lebih dari

35 tahun, hiperplasentosis, riwayat pre-eklampsia sebelumnya, hipertensi kronik,

dislipidemia, hormonal, stres oksidatif dan penyakit sistemik pada ibu. Faktor-

faktor tersebut saling terkait satu dengan lainnya sehingga muncul berbagai

3

macam teori untuk menjelaskan patogenesis pre-eklampsia (Aziz dan Mahbood,

2007; Powe dkk., 2011; Casandra, 2014)

Penelitian mengenai faktor risiko, etiologi maupun intervensi pada pre-

eklampsia telah banyak dilakukan, tetapi konsensus yang ada masih dianggap

kurang (Gupta dkk., 2009). Teori-teori patogenesis tersebut di antaranya adalah:

(1) teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel; (2) teori

intoleransi imunologik antara ibu dan janin; (3) teori kelainan pada vaskularisasi

plasenta; (4) teori adaptasi kardiovaskular; (5) teori inflamasi; (6) teori defisiensi

gizi; dan (7) teori genetik (Angsar, 2008).

Walaupun belum diketahui penyebab pasti pre-eklampsia namun para ahli

sepakat bahwa pre-eklampsia bermula dari plasenta yang mengalami hipoksia

akibat dari tidak adekuatnya invasi sitotrofoblas ke dalam arteri spiralis yang

menyebabkan terjadinya stres oksidatif dan disfungsi endotel secara menyeluruh.

Hal ini berhubungan dengan menghilangnya manifestasi klinis apabila plasenta

dilahirkan dan tidak bergantung pada ada atau tidaknya janin (Cunningham dkk.,

2005; Cindrova, 2009; Powe dkk., 2011; Servitje dkk., 2012 ).

Plasenta manusia disebut sebagai plasenta hemokorial, oleh karena adanya

kontak langsung antara darah ibu dengan darah janin melalui vili korealis. Di

dalam vili korealis terdapat sel-sel tropoblas yang mengivasi uterus dan pembuluh

darah maternal (arteria spiralis) sehingga endotelial dan muskular arteria spiralis

digantikan oleh sel-sel tropoblas dengan demikian maka vili korealis dikelilingi

oleh darah maternal yang memungkinkan pertukaran gas, nutrien dan metabolit

lainnya dari darah ibu ke darah janin (Duttaroy, 2006; Huppertz, 2009).

4

Plasenta pada kehamilan dengan pre-eklampsia diduga mengalami stres oksidatif

dan menghasilkan radikal bebas sehingga menunjukan ekspresi protein-protein

yang berperan pada munculnya sindroma klinik pre-eklampsia.

Stres oksidatif adalah suatu kondisi dimana terjadi ketidakseimbangan antara

produksi radikal bebas dan sistem pertahanan antioksidan yang menyebabkan

meningkatnya produk lipid peroksidasi (Toescu dkk., 2002). Lipid peroksidasi

tersebut diduga kuat berperan penting menyebabkan gangguan fungsi endotel dan

timbulnya gejala klinis pre-eklampsia (Hung dan Bruton, 2006; Borekci dkk.,

2009; Gupta dkk., 2009). Peningkatan lipid peroksidasi tersebut dapat diukur

dengan pengukuran produk lipid peroksidasi dalam darah, yaitu F2-Isoprostan

(F2- IsoP) (Patrignani dan Tacconelli, 2005; Dalle-Donne dkk., 2006).

F2-IsoP merupakan petanda stres oksidatif atau lipid peroksidasi in vivo yang

tergolong baru, paling baik, sangat stabil, dan secara signifikan lebih akurat

daripada petanda lainnya (Patrignani dan Tacconelli, 2005; Dalle-Donne dkk.,

2006). F2-IsoP ditemukan hampir di seluruh cairan biologis, namun darah (plasma

ataupun serum) dan urin merupakan sampel penelitian yang paling umum

digunakan karena paling mudah didapatkan, paling tidak invasif, dan memberikan

hasil yang sama akurat sebagai marker stres oksidatif. Isomer 8-isoprostan dari

F2-IsoP merupakan isomer F2-IsoP yang paling banyak dihasilkan dan paling

sering diteliti (Dalle-Donne dkk., 2006; Janicka dkk., 2010). Penelitian

menunjukkan bahwa kadar total F2-IsoP dalam plasma (bebas dan yang terikat

dengan fosfolipid) belum dapat menggambarkan keadaan stres oksidatif yang

sebenarnya (Barden dkk., 2001; Hung dan Bruton, 2006).

5

Walaupun pelbagai penelitian terhadap hubungan lipid peroksidasi dengan

pre-eklampsia menggunakan pelbagai petanda telah banyak dilakukan, namun

masih terdapat pertentangan mengenai hasilnya. Sementara itu penelitian yang

menggunakan petanda F2-IsoP sebagai petanda lipid peroksidasi pada plasenta

saat ini masih kurang dan lebih banyak dilakukan pada sampel darah atau plasma

(Henriksen, 2000; Gupta dkk., 2005; Kaur dkk., 2008). Sebagian besar penelitian

lipid peroksidasi pada pre-eklampsia, seperti yang juga dilakukan oleh Barden dkk

(2001), Harsem dkk (2007), dan Tanto (2008), mendapatkan kadar plasma

maupun serum F2-IsoP lebih tinggi secara signifikan pada penderita pre-

eklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. Tetapi hasil penelitian

tersebut tidak sepenuhnya didukung secara universal (Henriksen, 2000; Gupta

dkk., 2009). Misalnya pada penelitian Ishihara dkk (2004), mereka menyimpulkan

tidak terbukti adanya stres oksidatif dengan tidak didapatkannya perbedaan kadar

plasma dan urin F2-IsoP pada penderita pre-eklampsia dibandingkan dengan

kehamilan normal (Ishihara dkk., 2004)

F2-Isoprostan (F2-IsoP) menyebabkan disfungsi endotel dengan akibat

menurunnya produksi Nitric Oxide (NO) yang bersifat vasodilator dan

meningkatnya endothelin-1 (ET-1) yang bersifat vasokonstriktor (Lam dkk., 2005;

Powe dkk., 2011). Sejak Morrow menemukan F2-IsoP, pengukuran F2-Iso P

sebagian besar dilakukan pada plasma dan urin tidak menggambarkan kadar F2-

Isop yang sebenarnya karena dipengaruhi oleh volume plasma dan kapasitas

ekskresi oleh ginjal serta memiliki keterbatasan deteksi (Fam dan Morrow, 2003).

Sementara itu pada pre-eklampsia proses stres oksidatif terjadi di plasenta

6

sehingga diduga terdapat ekspresi F2-IsoP pada jaringan plasenta sebagai sumber

munculnya sindroma klinik akibat disfungsi endotel.

Di sisi lain saat ini mekanisme patogenesis pre-eklampsia diduga terkait

dengan faktor hormonal dan dislipidemia. Estrogen (E) dalam bentuk 17-β

estradiol merupakan hormon kehamilan yang sebagian besar dihasilkan oleh

plasenta. Studi beberapa tahun terakhir menyatakan bahwa 17-β estradiol

diperlukan dalam vaskulogenesis maternal sejak awal kehamilan, sehingga pada

saat itu diduga penurunan kadar estrogen berhubungan dengan kejadian pre-

eklampsia. Namun dari penelitian tentang perbedaan kadar plasma 17β Estradiol

pada kehamilan normal, pre-eklampsia dan pre-eklampsia berat mendapatkan

hasil adanya penurunan kadar plasma 17β estradiol sebanyak 50% sesuai dengan

beratnya pre-eklampsia pada usia kehamilan 25-35 minggu. Hal tersebut

menunjukan bahwa tidak semua pre-eklampsia mengalami penurunan kadar 17 β

estradiol (Hertig dkk., 2010). Demikian juga penelitian yang dilakukan oleh Troisi

dkk (2003), tidak dapat membuktikan adanya perbedaan yang bermakna kadar

estrogen plasma antara wanita hamil dengan pre-eklampsia dan tidak pre-

eklampsia (Troisi dkk., 2003). Telah diketahui bahwa estrogen mengalami

konversi menjadi metabolit yang dikenal dengan 2-Methoxyestradiol/2-ME

(Kanasaki, 2009). Belum diketahui apakah metabolit 2-ME tersebut mempunyai

peran dalam patogenesis pre-eklampsia dan terekspresi pada plasenta.

Dalam hubungannya dengan dislipidemia, hormon estrogen pada awal

kehamilan menyebabkan aktivasi enzim lipase hepatik sehingga menyebabkan

perubahan kadar lipid plasma ke arah kondisi dislipidemik. Wanita dengan pre-

7

eklampsia dikatakan memiliki perbedaan dalam parameter lipid dan peningkatan

kerentanan terhadap oksidasi lipoprotein serta penyakit kardiovaskuler (Jayante

dan Saha, 2006; Dalle-Donne dkk., 2006; Aziz dkk., 2007; Borecki dkk., 2009).

Namun hal sebaliknya dinyatakan oleh Bar dkk, pada tahun 2002 bahwa

peningkatan lipoprotein tidak terbukti dapat dipakai sebagai prediktor pre-

eklampsia (Bar dkk., 2002). Di sisi lain para ahli menyatakan ada analogi antara

aterosklerosis vaskuler pada penderita dislipidemia dengan aterosis pada vasculer

bed plasenta yang terdiri dari deposit fibrin, thrombosis dan infark pada plasenta

wanita pre-eklampsia yang dislipidemia (Harsem dkk., 2007; Isezuo dan Ekele,

2008). Sehingga diduga ada kesamaan patogenesis antara pre-eklampsia dengan

aterosklerosis yang berkaitan dengan kondisi dislipidemia melalui mekanisme

yang belum diketahui. Secara teoritis seharusnya tidak terjadi kondisi dislipidemia

oleh karena adanya homeostasis lipid yang diatur faktor transkripsi yang dikenal

dengan Sterol regulatory element binding protein (SREBP).

SREBP merupakan keluarga dari basic helix-loop-helix-leucine zipper

(bHLH-Zip) yang disintesis dalam bentuk prekursor in aktif yang terikat pada

membran retikulum endoplasma pada sel. SREBP secara langsung akan

mengaktifkan 30 gen yang menyandi pembentukan enzim untuk sintesis lipid,

khususnya SREBP-2. Diduga kondisi hipolidiemia terutama hipokolesterolemia

berperan dalam peningkatan aktifitas SREBP-2 (Horton dkk., 2002). Sejauh ini

belum diketahui apakah kondisi stres oksidatif dapat mengaktifkan SREBP-2

sehingga protein tersebut terekspresi di plasenta. Sampai saat ini belum ada

8

penelitian pada plasenta yang dapat menjelaskan bagaimana hubungan antara

kondisi dislipidemi dengan peningkatan ekspresi SREBP-2 pada pre-eklampsia.

Berdasarkan uraian di atas, ekspresi F2-IsoP, faktor transkripsi SREBP-2 dan

2-ME di plasenta sangat penting dalam mekanisme patogenesis pre-eklampsia,

walaupun demikian sampai saat ini belum diketahui alur mekanisme yang

menyebabkan munculnya sindroma pre-eklampsia terkait dengan ekspresi ketiga

protein tersebut pada plasenta. Pengungkapan lebih mendalam tentang peran

ekspresi F2-IsoP, SREBP-2 dan 2-ME di plasenta yang menyebabkan munculnya

pre-eklampsia memberi harapan besar tentang alur utama mekanisme pre-

eklampsia. Sampai saat ini belum terdapat penelitian yang mempelajari

bagaimana ekspresi F2-IsoP tinggi, ekspresi SREBP-2 tinggi, dan ekspresi 2-ME

rendah pada plasenta meningkatkan risiko pre-eklampsia.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui peran ekspresi F2-IsoP, ekspresi

faktor transkripsi SREBP-2 dan ekpresi 2-ME pada plasenta wanita hamil dengan

pre-eklampsia dan tanpa pre-eklampsia dalam alur patogenesis pre-eklampsia.

Dengan diketahuinya ekspresi faktor-faktor tersebut diharapkan dapat dipakai

untuk menambah ilmu dan teori tentang faktor risiko dalam patogenesis pre-

eklampsia dan dapat digunakan sebagai acuan dalam upaya mencegah

progresivitas pre-eklampsia di masa mendatang.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang masalah tersebut di atas dapat dirumuskan

masalah sebagai berikut:

9

1. Apakah ekspresi F2-IsoP plasenta yang tinggi merupakan faktor risiko

terjadinya pre-eklampsia ?

2. Apakah ekspresi SREBP-2 plasenta yang tinggi merupakan faktor risiko

terjadinya pre-eklampsia ?

3. Apakah ekspresi 2-ME plasenta yang rendah merupakan faktor risiko

terjadinya pre-eklampsia ?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan umum

Secara umum penelitian ini bertujuan untuk menjelaskan faktor risiko

ekspresi F2-IsoP, SREBP-2 dan 2-ME di plasenta dalam alur patogenesis pre-

eklampsia.

1.3.2 Tujuan khusus

1. Membuktikan ekspresi F2-IsoP tinggi pada plasenta memiliki risiko lebih

tinggi untuk menjadi PE dibandingkan dengan ekspresi F2-IsoP rendah

2. Membuktikan ekspresi SREBP-2 tinggi pada plasenta memiliki risiko lebih

tinggi untuk menjadi PE dibandingkan dengan ekspresi SREBP-2 rendah

3. Membuktikan ekspresi 2-ME rendah pada plasenta memiliki risiko lebih

tinggi untuk menjadi PE dibandingkan dengan ekspresi 2-ME tinggi

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat akademik

10

1. Memberikan sumbangan pemikiran dalam dunia kedokteran mengenai

peranan F2-IsoP, SREBP-2 dan 2-ME sebagai faktor risiko terjadinya pre-

eklampsia.

2. Sebagai informasi yang bermanfaat bagi pengembangan kelimuan dengan

memantapkan pengertian tentang patogenesis pre-eklampsia yang

berhubungan dengan tingginya ekspresi F2-IsoP, tingginya SREBP-2 serta

rendahnya ekspresi 2-ME.

1.4.2 Manfaat praktis

1. Ekspresi F2-IsoP, SREBP-2 dan 2-ME pada jaringan plasenta dapat dijadikan

salah satu parameter proses patologis pada plasenta dalam mekanisme

munculnya sindroma pre-eklampsia.

2. Jika terbukti ekspresi F2-IsoP yang tinggi,ekspresi SREBP-2 yang tinggi dan

ekspresi 2-ME yang rendah pada plasenta,maka hasil penelitian ini

diharapkan dapat menjadi bahan kajian baru bagaimana perannya pada

mekanisme terjadinya pre-eklampsia