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Traitement des candidémiessuspectées ou documentées
M. Wolff
Hôpital Bichat-Claude BernardUFR Paris Diderot, Paris 7
1Avril 2017
Liens d’intérêt
Type de lien Compagnies
Expertises ponctuelles Menarini
Orateur réunion scientifique Gilead, MSD, Pfizer
« Boards scientifiques » Basilea, MSD, Sanofi
Partenariat réunions scientifiques(Journée Hôpital Claude Bernard & Journée Scientifique Fédération de
Transplantation, Paris 7)
Astellas, MSD, Pfizer, Gilead, GSK, Novartis, Roche, Sanofi (Pasteur)
« Chairman » DMC MedImmune (AstraZeneca)
2
FongémiesContexte (hémocultures+)
Candida sp Réanimation/chirurgie/ID
C. neoformans ID++++
H. capsulatum ID+++
Levures émergentes ID++++
Aspergillus sp Très rare ID+++ (neutropéniques)
Mucor Très rare
Filamenteux émergents Rares ID++++
ID: immunodéprimés
Candidoses invasivesEn guise de plan
1. Données épidémiologiques et de
pronostic
2. Quelles stratégies (en réanimation)?
3. Le bon usage des antifongiques
Amarcand 2 : candidoses en réanimation avec TAF
291 patientsTAF documenté
CandidémieN =141 *
Péritonite àCandida
N = 129 *
Infection profondeN = 45 *
* Total > 291 car overlap Avec l’aimable autorisation du Dr O. Leroy
35876 IFI
All patients
ICU patients
OL: Caractéristiques des patientsCaractéristiques Réanimation
(n=1206)Non réanimation
(n=1301)p
Hommes (%) 62 52 0,084
Age moyen 60+17 60+17 0,75
KTVC (%) 78 71 0,7
KTA 33 3 < 0,0001
Chirurgie dans les 30 j (%) 48 30 < 0,0001
Pas de néoplasie (%) 69 32 < 0,0001
Hémopathie maligne (%) 11 22 < 0,0001
Tumeur solide (%) 20 46 < 0,0001
Transplantation OS (%) 10,5 3 < 0,0001
Infection VIH (%) 4 3.8 0,44
Toxicomanie IV (%) 0,75 1,3 0,16
2017
3417 patients entre 2002 et 2014
JP Gangneux J2I 2016
AMARCAND 2
ICU patients: p = 0.003
All patients : NS
2017
3417 patients entre 2002 et 2014
40
2527
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0
Mortalité avec TAF % M
ortalité
Candidémies Candidoses IA Candidoses profondes
n=160
n= 193 n=74
Mortality from invasive Candida infections
29,3
47,651,1
47,6
34,4
43,5
0
10
20
30
40
50
60
Surgery ICU Internal Med. Hematology SOT Overall
%
Chocs septiques: bactériémies et fongémies acquises en réanimation
Bactéries(n=1060)
Champignons(n=96)
p
Choc septique 45,5% 50% NS
Score SOFA > 8 49% 57% NS
Paiva et coll. Crit Care 2016
Candidemia in the ICU: a high mortality: why?
Yes but not all patients !
Severely-illpatients
Post sepsis immunosuppression
Steroïds: 39%
Puig-Asensio M et al. Crit Care Med 2014
DC Angus et al. NEJM 2013
CINS: critically-ill non sepsisCNSI: candida bloodstream infection
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
0-1hour
1-6hours
6-11hours
11-16hours
16-24hours
24-48hours
48-72hours
72-96hours
96-168hours
>168 ornever
treated
% with appropriate treatment in the time elapsed
Candidaemia
Bacteremia
Candidaemia is treated later than bacteraemia
p<0.001
Tabah A, et al. Intensive Care Med 2012;38:1930–45 and personal data
Candida septic shock: role of early AFT and source control
Kollef M et al. Clin Infect Dis. 2012 Jun;54(12):1739-46
Antifungal therapy in internal medicine wards
2% 5%11%
69%
13%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
within 24 h 24-48 h 48-72 h After 72 h No treatment
• From January 2008 to December 2010, 38 % (133/348) of the pts with candidemia were admitted to IMW
Bassetti M et al. Clin Microbiol Infect 2013: in press
ICU patients: p = 0.003
All patients : NS
MAIS
- IFI:10 fois < infections bactériennes
- TAF souvent infondé- Quête désespérée pour
identifier tôt ceux qui ont vraiment besoin d’un TAF
- Diverses stratégies ont été évaluées avec des succès variables
- Et la résistance aux AF?
Only a minority of patients receivingSAT has invasive candidiasis
Bailly S et al. AJRCCM 2015
Candidoses invasives: en guise de plan
1.Données épidémiologiques et de pronostic
2.Quelles stratégies (en réanimation)?3.Le bon usage des antifongiques
Population très spécifique de chirurgie abdominale
Certainement mais souvent tard
Des frontières floues
Fluconazole: 800 mg vs placebo during 2 weeks if:
> 18 yrs
ICU LOS > 96h
Apache II > 16
Temperature > 38°3C within 72 h
Broad spectrum antibioticsduring > 4 days within 6 days
CVC
2008
Résultat négatif sur un critère composite (échec)
L Lagunes & J Rello, Eur J Clin Microb Infect Dis 2016
L Lagunes & J Rello, Eur J Clin Microb Infect Dis 2016
5-10%50-80%
5- 30% of colonized patients
From Leon C et al. ICM 2014
Tout est dans la colonisation?
Only 29 patients!
Leon et al - Crit Care Med 2006; 34:730–737 and Crit Care Med 2009; 37:1624 –1633
PPV (Candida score)=Proba (Dis+/CS +) = 13.8%…PPV (Colonization index)=Proba (Dis/CI+) = 8.7%…
Candida score ≥3 (95% CI)
Colonization index ≥0.5(95% CI)
Area under ROC curve 0.774 (0.715-0.832) 0.633 (0.557-0.709)
Sensitivity 77.6 (66.9-88.3) 72.4 (60.0-83.9)
Specificity 66.2 (63.0-69.4) 47.4 (44.0-50.8)
Positive predictive value 13.8 (10.0-17.5) 8.7 (6.2-11.3)
Negative predictive value 97.7 (96.4-98.9) 96.1 (94.2-98.0)
Relative risk for invasive candidiasis 5.98 (3.28-10.92) 2.24 (1.28-3.93)
Candida score
• Construction n =1699 pts (Leon CCM 2006)– Parenteral nutrition 1pt OR = 2,48 IC95:1,16 - 5,31– Surgical admission 1pt OR = 2,71 IC95:1,45 - 5,06– Multiple Colonization 1pt OR = 3,04 IC95:1,45 - 6,39– Severe sepsis 2pts OR = 7,68 IC95:4,14 - 14,22
• External Validation n =1107 pts (Leon CCM 2009)
Clinical scores : Yes but…
From Leon C et al. ICM 2014
ALI
VE
Wo
IC a
t D
28
35
MICAFUNGIN: 100 mg ODD x 14 d
PLACEBO: ODD x 14 d
Inclusion criteria IFI → standard AFT
- ICU > 5 d, - Sepsis, - Mechanical ventilation > 4 d, - CVKT- ATB > 4 d previous week, - > 1 extra-digestive site
colonized with Candida sp, -If concomitant bacterialinfection: appropriate ATB, - > 1 organ failure (SOFA > 2)
Main end-point
October 5th 2016
Exclusion criteria- Proven invasive fungal infection at randomization
- Moribund patients
- Echinocandin > 24h or any other AFT > 72 h beforerandomization
- Known intolerance to echinocandins
- Neutropenia (< 500 PMN/mm3)
- Immunosuppresive molecules (other than CS < 2 mg/kg/d)
- SOT or HCST
- Pregnancy36
Characteristics at inclusion (1)Micafungin
(n=128)Placebo(n=123)
Age, yr, mean +SD 63+28 64+27
Male/female 82/46 81/42
BMI 28+7 31+7
Type of patients
Medical,n (%) 94 (73.5) 92 (75)
Emergent surgery, n (%) 31 (24) 29 (23.5)
Elected surgery, n (%) 3 (2.5) 2 (1.5)
Cardiothoracic surgery,n 25 25
Characteristics at inclusion (2)Micafungin
(n=128)Placebo(n=123)
SAPS 2, mean + SD 50 + 15 49+16
Mechanical ventilation, n (%) 128 (100) 123 (100)
RTT, n (%) 40 (31) 42 (34)
Use of vasopressors, n(%) 71 (56) 70 (57)
Central venous KT ,n (%) 125 (98) 122 (99)
Candida colonization at inclusionCandida colonization Micafungin
(n=128)Placebo(n=123)
n positive sites 3.1+1.3 3.3+1.4
Tracheal, n (%) 102 (80) 99 (80.5)
Oropharyngeal, n (%) 98 (77) 101 (82)
Rectal, n (%) 81 (63) 74 (60)
Cutaneous, n (%) 58 (45) 62 (50)
Urinary, n (%) 41 (32) 40 (32.5)
Other, n (%) 16 (12.5) 22 (18)
41
Primary endpoint: death or IC at D28
*HR = 0.74 [0.48 ; 1.15], p=0.1858
49 (39.8)
41 (32)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Placebo Micafungine
Perc
en
atg
e
* Cox model stratified by center and adjusted to imbalances at inclusion
Placebo Micafungin
IFI at follow-up
Results
Candida: biomarkers and DNA detection
1,3-β-d-glucan Ag mananneAc anti-mannane
CAGTA*
DNA detection
Combinations
T2 MR
* Candida albicans germ tube antibodies
Leon C et al. ICM 2014
Discrimination between colonisation-invasive candidiasis
M. Bassetti et al.
Candidoses invasives: en guise de plan
1.Données épidémiologiques et de pronostic
2.Quelles stratégies (en réanimation)?3.Le bon usage des antifongiques
Bon usage des antifongiques
Bassetti M et al. JAC 2016
Les échinocandines en 1ère position
1. Un spectre large sur Candida2. Peu de problèmes de résistance à ce jour3. Effet fongicide4. Activité sur le biofilm5. Peu d’ effets secondaires6. Peu d’interactions médicamenteuses7. Une supériorité/fluconazole dans une étude (Reboli et al. NEJM
2007) et sur une méta-analyse (Andes et al. CID 2012)
Traitement initial
Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017
Traitement initial
Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017
Amarcand 2: nature du TAF probabiliste (présomption de candidose invasive) n=544
541
5
244
4
252
35 10
100
200
300
400
500
600
Monothérapie
AmB & dérivés
FlucoVorico
CaspoMica
Anidula
Avec l’aimable autorisation du Dr O. Leroy
Amarcand 2: nature du TAF documenté n=291
287
6
100
1
160
20
0
50
100
150
200
250
300
Monothérapie
AmB & dérivés
FlucoVoric
oCaspo
Mica
Avec l’aimable autorisation du Dr O. Leroy
Choc septique
Echinocandine
HR: 0.46 [0.19;1.07];
(p=0.07)
Bailly S et al. J Infect 7 janvier 2017
Impact du traitement initial
Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017
Anti-fongiques: activité in vitro
Isolates (Lipid)Amb
Fluco Vorico Candines
C.albicans + + + +
C. tropicalis + + + +
C. parapsilosis + + + +*
C. glabrata +* - (I/R) +* +
C. krusei +* - + +
* Souches possiblement moins sensibles ou résistantes
Amarcand 2: Pourcentages de résistances (données centres)
Avec l’aimable autorisation du Dr O. Leroy
FLUCO VORI CASPO MICA
Peut-on « prévoir » l’espèce ?
Délai de positivité des hémocultures: utile pour le choix du TAF?
Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017
Facteurs de risque spécifiques aux espèces non albicans?
C. glabrataAge > 80 ans
Tumeur digestivePréexposition : fluco ou candines
C. kruseiTumeurs non digestives
Leucémies aigues/ lymphomesPréexposition: fluco ou candines
C. parapsilosisCathéter veineux centralPréexposition: candines
C. tropicalisHémopathies malignes hors
lymphomes
C. kefyrAge entre 65 et 79 ans
Leucémie aiguë
Plusieurs espèces
Toxicomanie IV
Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017
RecordedNot recorded
C. albicansC. glabrataC. parapsilosisC. tropicalisC. neoformansC. kruseiC. kefyr
Influence of recent (≤30 days) exposure to caspofungin on the distribution of species responsible for BSI (French YEASTS group, n = 1685)
P=0.001
2.0
%
11.9%
9.9%
17.3%
50.8%33.3%
21.2%
27.3%
12.1%
Lortholary O. et al. AAC 2011;55:532
Bailly S et al.
Candidose invasive
Candines dans les 30 jours
Oui
AmB liposomale:3 mg/kg
ou fluconazole
Non
Caspofungine ou micafungineCaspofungine ou micafungine
Oui: fluco après: 3-5 j
Utiliser les bonnes posologies
Molécule Dose de charge Dose d’entretien
Fluconazole 12mg/kg 6 mg/kg/j
AmB liposomiale Non 3 mg/kg/j
Caspofungine 70 mg 50mg/j (> 80 kg: 70mg)
Micafungine Non 100 mg/j
Anidulafungin 200 mg 100 mg/j
8/9/2016
C. Bonnal DURPI 2016
74 sur 1400 candidémies (5,3%), mortalité à J30: 42%Résistance: FLUCO: 58%, AMB: 13,5%, CASPO: 9,5%
74 sur 1400 candidémies (5,3%), mortalité à J30: 42%Résistance: FLUCO: 58%, AMB: 13,5%, CASPO: 9,5%
Arrêt précoce et désescalade?
La pression de sélection reste avant tout liée aux traitements empiriques/préemptifs qui représentent 80% des traitements
Traitement empirique/préemptif a rediscuter à J5
IDSA 2016
Candidose invasive
Candines dans les 30 jours
Oui
AmB liposomale:3 mg/kg ou fluconazole
Non
Caspofungine ou micafungineCaspofungine ou micafungine
S au fluconazole (espèce/CMI)
Oui: fluco après: 3-5 j Non: Ambisome ou candine
79
835 Patients inclus
Vivant et en USI à J5N=647 (77.5%)
Décès ou sortis vivants avant J5N = 188 (22.5%)
Groupe désescaladeN=142 (22 %)
Groupe non désescaladeN=505 (78 %)
Décès J28N=42 (29%)
VivantsN=100 (71 %)
Décès J28N=131 (26%)
VivantsN=374 (74 %)
Bailly S et al. Intensive Care Med 2015
80
Pas d’effet significatif de la désescalade précoce sur la mortalité à J28 pour les différents sous groupes
Pas d’effet significatif de l’arrêt précoce du traitement sur la mortalité à J28
Bailly S et al. Intensive Care Med 2015
Candida septic shock: role of early AFT and source control
Kollef M et al. Clin Infect Dis. 2012 Jun;54(12):1739-46
Impact of treatment strategy on outcomes
Andes DR, et al. Clin Infect Dis 2012;54:1110–22
P=0.05
P=0.01
P=0.002
P=NS
CVC retained
CVC removed
Catheter removal
JFT07
Candidémies: durée de traitement AF
Sans complications Complications
Non neutropéniques
14 j après dernière H +
Switch oral précoce
4-8 semaines
Discuter
ETT/ ETO ( 8% d’endocardites) : signes cliniques d’EI, H+ soutenues
FO ( 16% de choriorétinites): malade non conscient ou symptomatique ?
Conclusions
Bassetti M et al. JAC 2016