KLINISCHE WOCHENSCHRIFT 30. JAHRGANG, HEFT 47/48 15. DEZEMBER 1952

ORIGINALIEN. C Y T O S T A S E D U R C H T R I ~ T H Y L E N M E L A M I N (TEM) B E I LYMPHOGRANULOMATOSE

UND C H R O N I S C H E N L E U K A M I E N .

Von CHARLOTTE N E u ~ A . ~ .

Aus der IL ~Iediz~nisehen Klinik der Universit~t ~finchen (Direkt~r: Prof. Dr. G.v. B ~ N ~ ) .

Wiede r eine Bere ichcrung fiir die Therap ie maIigne en t a r t e t e r Zellen s te l l t der Stoff Tri /~thylenmelamin dar , f iber den C. P. R~OA~S ~ 1950 e rs tmal ig ber ichte te . Ursprf ingl ieh in Deu t sch l and hergeste l l t , fund er w/ih- r end des zwei ten Wel tk r ieges zur Kni t t e rp r f i fung yon Text i l i en Verwendung, sein ey tos ta t i seher Ef fek t wurde ers t in A m e r i k a en tdeck t . Chemisch is~ or 2 ,g ,6-Tri / i thylenimino-sym.-Triazin . Vergleicht m a n daneben die F o r m e l yon St iekstoff lost , so f/illt auf, dab der ~ t h y l e n i m i n o r i n g sich /ihnlich im Stickstoff- lost wiederf indet .

H~CTN--N/CI~ I II~CCl C1CH~

C ~ C

TEiK S~iekstofflos~

1950 stellten Ros~, HENDt~¥ and WALPOnE lest, dal3 bei intraperitonealen oder intravenSsen Gaben yon TEE in den ersten 10--12 Tagen des Experiments das Walker Carcinom bei Ratten in seinem ]¥aehstum um 90% gehemmt wurde. ~'ber eime Iebensverlangernde Wirkung des TEM bei experi- mentellen Mauseleukamien berichten BURCHEN~J~, C~OSSLE¥, STOCK und R~oA]~s. P~LtPS und Tm]mscn, die die pharma- kologischen Eigenschaften des TEE untersuchten, fanden beim VergMeh mit Stiekstofflost auffaUende Obereinstimmun. gen in der Wirkung. Gab man Hunden und Katzen leta]e Dosen yon Stickstofflost und TEM, so zeigte die Autopsie in beiden Fallen Aplasie des Knochenmarks und Atrophic des lymphatisehen Systems. In einem sehr wiehtigen Punkt untersehieden sic sieh jedoch voneinander: bei TEH wurden nieht die cholinergisehen Wi~kungen wie bei Stickstofflost beobaehtet; manche Tiere, die sehr hohe, oft t6d]iche Dosen yon TEM bekamen, zeigten keinerlei Erbreehen, wahrend kleinste Dosen yon Stickstofflost, die nicht einmal eine Leuko- penie verursaehten, schon zu schwerem Erbrechen fiihrten. Dureh diesen Umstand rfickte TEM mehr in den Mittelpunk~ des therapeutisehen Interesses.

Die ersten klinischen Beobachtungen ver5ffentliehten 1951 JC~ARNOFSKY, BURCttENAL, ARMISTEAD, SOUTHAN, BERNSTEIN und R~OADS. Sic erreiehten durch TEM temporare Remissio- nen bei Patienten mit Lymphogranulom, Lymphosarkom, ehronischer lymphatiseher Leukamie, chronischer myeloischer Leukamie und Mycosis fungoides; ahnlich wie sic bei Stick- stofflost schon beobachtet worden waren. Die Vertraghchkeit war jedoch wesentlich besser, es ~raten nur him und wieder leichte Ubelkei~ anf, selten Erbreehen, so gut wie hie Dutch- Nlle. Die bei Stickstofftost so lastigen Venenthrombosen wurden bei TEM kaum beobachtet, allerdings erhielten die meisten Patienten das Mittel peroraL Kin groger Teil wurde sogar ambulant behandelt! Eime fortlaufende Kontrolle der Leukoeyten war jedoch nStig, da TEN genau wie Sticks~off- lost die Granulopoese hemmt. HANSSN und BICHEL be- sehrieben sogar eimen Fall yon totaler aplastischer Amamie nach TEM. L. und I. H ~ I L ~ Y ~ sind der Ansicht, dab unter sorgfaltiger Kontrolle des Blutbildes die Gefahren bei TEE nieht grSBer sind als die bei Urethan oder RSntgenbestrahlung.

x ¥ortrag yon C. P. R~OADS, gehalten tm/~Iai 1950 vet der Association of American Physicians.

L. T, WRIGHT, J . C . WRIGHT, A. PRIGOT und S. W~IN- TgA~rB sahen unter der Behandlung yon TEM eine Besserung bei Lymphosarkom, Fibrosarkom, Retothelsarkom, Lympho- granutomatose, chronischer myeloiseher Leukamie und My- cosis fungoides. Nicht beeinflugt wurden ein anaplastisohes Sarkom, osteogenes Sarkom und Careinom.

SILVERBERG und DAMESI~EK konnten mit TEE die besten Erfolge bei der ehronischen lymphatisehen Leukamie erzielen. Von 10 Patienten zeigten 7 unter kleimen Dosen yon TEI~I lunge Remissionen. Bei generalisierten und rSntgen- resistenten Fallen yon Lymphogranulomatose kam es bei 30 % der Falle zu Remissionen, die bis zu 164 Tagen anhielten. Sehr gfinstig waren auch die Ergebnisse bei Polycythamia vera, vor a]lem gimgen die Thrombocytensteigerungen zurtick, we- dutch bei eimem Patienten schlagartig keine Thrombosen mehr auftraten.

Da nie vorauszusehen ist, inwleweit ma]igne entsrtete Zellen durch TE?¢I beeinfluBt werden, maehten I. WamHT, A. PRIGOT, L. WRmnT and I. AA~oNs folgende interessante Untersuchungen: Vor der Behandtung wurden den Patienten kleime Probeexcisionen aus dem Tumor entnommen, zweeks histologiseher Untersuehung und zum Anlegen einer Gewebs- kultur. Letzterer wurde TElV[ zugesetzt; wurde das Gewebs- wachstum entscheidend gehemmt, so reagierte auch der Pa- tient gfinstig auf TEM, ebenso wie im umgekehrten Fall eine geringgradige Hemmung in der Kultur parallel der Wirkung beim Patienten ging.

In Deutschland wird fiber TEM erstmalig yon L. und I. H~IL~ErgE~ berichtet (Juni 1952). Sic behaudetten mye- loische, Iymphatisehe und ~yeloblastenleukamien mit TE~I, insgesamt 49 Falle, und verfiigen damit im VergMch zum auslandischen Schrifttum fiber die weitaus grSgte Erfahrung bei den Leukamien. Neu ist bei ihnen die teilweise sehr viel h6here Dosierung als bisher beschrieben wurde und die Abkfirzung der Behandlungszeit. Die Erfolge sind in der l~Iehrzahl der F~lle gut, sic erreiehten Remissionen, die zwisehen wenigen Wochen bis zu 8 Monaten lagen. Bei den vielen Fallen kam die auBerordentlich verschiedene indi- viduelle Anspreehbarkeit auf das Mittel besonders deutlich zum Ausdruek: es gab Fatle, die auf 15 mg und 30 mg TEll[ him sehon monatelange Remissionen zeigten, andere benStigten 100--200 rag, bei eimem Patienten ffihrten 370 mg noch nicht zum gewiimschten Erfolg. Wenn TEE allein nicht gentigend wirksam war, bewahrten sieh in einigen Fallen zusatzliehe kleine RSntgendosen oder Urethangaben.

Eine kombinierte Therapie empfehlen vor allem DUBOIS- FER~I~gE and SA~ASI~¢. Sic s~hen die besten Erlolge, wenn sic gMchzeitig TEE, Cortison oder ACTH und Spurenelemente (Mang~n, Kupfer, Kobalt, Magnesium, Zink, Nickel) gaben. Ihrer Ansicht naeh verstarken die Hormone den Angriff des T E ~ gegen die malignen Zellen, wahrend die Spurenelem~nte als wiehtige biologisehe Katalysatoren regulierend in den gest5rten Fermenthaushalt der Zellen eingreifen. Sic beob- achteten, wenn sic nur die Spurenelemente allein gaben, eim Absimken der leukamischen Zellen und Ansteigen der Erythro- c~eYI.

A n unserer K l i n i k wurden insgesamt 9 F£t le mi~ T E M behande l t : 3 L y m p h o g r a n u l o m a t o s e n , 2 chro- nisehe myeto ische Leukamien , 1 chronische l ym pha - t i sche Leuk~.mie, 1 a k u t e l ympha t i s che Leuk/ imie und 2 ~¢Iyelome. Unbeeinf luBt b l ieben die be iden/v iye lome und die a k u t e l ympha t i s che Leuk/imie.

Es lohn t sich, fiber die 3 L y m p h o g r a n u l o m a t o s e n e twas ausf t ihr l icher zu ber ieh ten .

Fr~uJeim C. W., 21 gahre, ~tihlt sieh sei~ I Jahr sehr ma~t und elend, hat 20 kg an Gewicht verloren. Sic war ein s/~ Jahr

1106 C~A~5~r~r N v . v g ~ : Cytostase dutch Tri~thylenmelamin (TEM) bei Lymphogranulomatose. Klinisehe • Wochensehrif~

in einem Lungensanatorium, da die Hflusdriisen verbreiterg sind, links ist ein PleuraerguB; troekener Husten, nie Tuberkel- bacillen gefunden. Suit einigen Monaten hohe Temperaturen, die nieht auf Penicillin, PAS und Streptomycin ansprechen. Seit einigen Wochen starker Juekreiz. - - Am 12. 1.52 Auf- nahme in die Klinik. Stark reduzierter A]lgemeinzustand. RBntgenverbreiterung des Mediastinalschattens, massive Ver- schattung im linken Mittel- bis Untergesehog dutch einen groBen pleuralen ErguB. Knapp kirschgroBe Drfise in der Tiefe der linken Snprae]avieulargrube zu fasten, verschieblich. Einige kleine derbe Drfisen in beiden Leistengegenden. Die Mflz iiberragt den Rippenbogen um 1 Querfinger, die Leber um ll/e Querfinger. Im Blutbild leiehte Anemic, Leukoeytose, L~mphopenie, Eosinophilie. - - Die histologisehe Untersuehung der Drfise in der Supraelavieulargrube ergibt: Lymphogranu- lomatose, vielMeht im Ubergang zu polymorphzelligem Sar- kern. - - Es werden ]etzt 4 Tege hintereinander morgens 1 Std vor dem Frtihstiiek 2,5 mg TEM gegeben. Am 3. Tag ~belkeit und Erbrechen. Daraufhin zum TEM 60 mg Benadon. Von d a a b erbrieht die Patientin nieht mehr. Innerhalb yon 8 Woehen nahm die Patientin 40 mg TEM und nahm in dieser Zeit 8,3 kg an Gewieht zu! Der Juekreiz war vSIIig ver- schwunden, Appetit und subjektives Befinden waren gut, rSntgenologiseh im VergMeh mit der 1. Aufnahme deut]ieher Riickgang der tumorSsen Verbreiterung des Mediastinums und des pleuralen Ergusses. Die Milz ist nur noah eben unter dem Rippenbogen zu fasten, die Leber unver~ndert. Rotes Blut- bfld etwas angestiegen, Leukoeyten 4200, Lymphoeytose von 48%. Thrombocyten unver~ndert. Keine Eosinophilen. Die Menstruation, die seit 6 Monaten ausgesetzt hatte; war wieder- gekommen. In den n~ehsten 41/2 Wochen subfebrile Tempe- raturen, Mattigkei~, 2,5kg Gewichtsabnahme, wieder Zu- nahme des pleuralen Ergusses, keine Ver~nderung am Media- stinalschatten, soweit zu beurteilen.

Epilcrise. Eine 21j/~hrige Pa t i en t in , d ie 1 J a h r lung bei einer n ich t d iagnos t iz ie r ten L y m p h o g r a n u l o m a t o s e 20 kg an Gewieht ver loren ha t t e , erh~l t fiber 14 Wochen ver te i t t 55 mg T E N . Sic nimm~ dabe i zun/~chs~ 8,3 kg an Gewicht zu, die ve rb re i t e r t en Hilusdrf isen, der P leurae rgug und der Mflz tumor gehen zurfick, der Juekre iz verschwindet , d ie vorher sehr hohen T e m p e r a t u r e n verschwinden ffir 8 Wochen und sind die le tz ten 3~/~ Woehen subfebril . I n dieser Zei t wieder leiehte Zunahme des P leuraergusses u n d 2 kg Ge- wich tsabnahme. Naeh einigen f ieberfreien Tagen wird die P a t i e n t i n auf eigenen Wunsch entlassen. A m 3. und 4. Tag der TE~i -Med ika t ion t r a t e n le iehte ~be lke i t , Kopfschmerzen , A10petitlosigkeit, e inmal E r . brechen auf, S y m p t e m e , die nach Benadongaben ver- sehwanden. Das ro te Blu tbf ld h a t t e sieh gebesser~ (allerdings waren w~hrend der Behand lung 4 Trans- fusionen gemach t worden). Die Lenkocy ten sanken ab und er re ieh ten v o m 6 . - -14 . Tag naeh T E M ihren T ie fpunk t , der t iefs te W e r t war 2900. I n Zei ten des bes ten Wohlbef indens war die L y m p h o p e n i e einer L y m p h o c y t o s e yon 4 0 - 4 8 % gewichen, die Eosino- philie war verschwunden. Leichte Epigheldefekte am Zungenrand , die 3mal w/~hrend des TEM-StoBes auf- ge t re ten waren, heil~en a m rasehes ten u n t e r Leuko- Vorin x (Ci t rovorum F a k t o r ) ' a b , yon dem jeweils 2 A m p u l l e n intramuskul/~r gegeben wurden.

Herr W.F . , 53 Jahre air. 1949 Beginn einer Lympho- granulomatose mi$ kMner Drfise unter der rechten Achsel- h6hle und Hautjueken. Bisher nieht behandelt. Am 21.1. 52 Eintritt in die Klinik. - - Stark reduzierter Allgemeinzustand. Haut auffallend blaB, troeken, Hyperkeratosen. Beiderseits zahlreiche derbe, bis kastaniengroge Kieferwinkeldrfisen. In tier rechten Supraelaviculargrube weiehe Sehwellung yon Faus~grSBe, diisterrot verfarbt. GreBe kraterfOrmige Ulce- ration eines apfelgroBen Drfisenpaketes in der reehten Aehsel- hShle. In der linken Axilla und in beiden Leisten Lymph- drfisen versehiedener GrS$e. Da der Patient nur 53% Hb und 2,06 Mill. Erythroeyten hat, erh~lt er in den ersten beiden Wochen nur Bluttransfusionen und Arsen. Des Blutbild

yon LEDi~RLE Laboratories Division, American Cyanamid Company, Pearl :River, l~'ew York, wurden uns freundli¢herweise Tri~thylenmclamin nnd Leukovorin zur Verffigung ges~ellt.

besser~ sieh, die meist bis 390 gehenden Temperaturen bleiben unver~ndert. Naeh 25 mg TEM an ~ aufeinanderfolgenden Tagen keine Temperaturen mehr, Besserung des Juckreizes, Verkleinerung der Lymphdrfisen, Riickgang der Leukocyten yon 11300 auf 3600. Naeh 17 Tagen erneuter Temperatur- anstieg. Nachdem in 2 Woehen 4 Tabletten TE/¢I gegeben worden waren, wieder kein Fieber mehr, Besserung des All- gemeinzustandes, weiterer Riickgang der Lymphknoten. Bei der letzten Tablette TEM betrugen die Leukoeyten 3600, 12 Tage sparer waren sic auf 500 abgefallen, obgMeh in der Zwisehenzeit 4 Bluttransfusionen gegeben worden waren. Der Patient bekommt eine Bronehopneumonie und kommt nach 4 Tagen ad exitum. Die Leukoeyten waren unter L~ufenden Transfusionen in den 4 Tagen wieder ahf 4500 angestiegen.

Zum Vergleieh der histologische Beflmd einer Probe- excision aus dem ulcerierten Drtisenpaket aus der AehselhShle vor der Behandlung und tier histologisehe Sektionsbefund (Prof. Hm~o]~):

I. Die mikroskopische Untersuchung des iibersandten Hautstfickes ergibt einen oberfl~chlieh ulcerierten Ze]llmoten, der die Struktur einer t)20isehen Ls~mphogranulomatose er- kennen 1/~gt, die nur eine starke Kernpolymorphie zeigt und daher auf ein sarkomartiges Wachstum verdgchtig ist. AuBer einer frisehen Blutung an einem Randteil des St/iekehens (operatives Kunstprodukt ?) linden sieh keine auffglligen Be~ sonderheiten.

2. Sektionsbefund. Halslymphknoten: GroBenteils Ne- krose (Therapeutiseher Effekt ?). Am Rand sind stellenweise noch zellreiche Wucherungen mit starker Durchblutung er- halten. Es finden sich darhl STEI~BERGsehe Riesenzellen. Kaum Eosinophile. Meist sind es reticulate und spindelige endothelartige Zel]formen. Bi/urkationslympMcno~en: Aus- gedehnte Vernarbung. In GefgBen bzw. Lymphspalten Bak- terienansiedlung. Milz: Im Bereich einzelner Lymphfo]likel Narbengewebsentwieklung: D-berreste lymphogranulomat6ser Infiltrate ? Des Trabekelgerfist erseheint im ganzen vermehrt, GefgBe gewunden. Hyperamie der lngBig entwickelten Pulpa.

Epikrise. Bei e inem 53jghrigen angmischen, kachek t i schen P a t i e n t e n mi t e iner genera l is ier ten L y m p h o g r a n u l o m a t o s e wird mi t 25 mg T E M zungchst eine 14 Tage anha l t ende f ieberfreie Per iode mi t Besse- rung yon Juckre iz und Al lgemeinbef inden u n d eine Verkle inerung der L y m p h k n o t e n erreicht . E in er- neu te r F iebe rans t i eg geh t m i t 20 mg TEM wieder zurfick, 17 Tage nach der l e tz ten T a b l e t t e T E M sind die Leukocy ten jedoch yon 3600 auf 500 abgefal len, de r P a t i e n t b e k o m m t eine Bronchopneumonie , an de r er s t i rb t . Bei dem his tologisehen Sek t ionsbefund fal len die grogen Nekrosen im Ha l s lymphkno ten , die Verna rbung an B i f u r k a t i o n s l y m p h k n o t e n und in der Milz die Narbengewebsen twick lung im Bereieh ein- zelner Lymphfo l l ike l auf, die m6glicherweise Ausd ruck des the rapeu t i sehen Effektes shld. Wahrsche in l ich wurde des Auf t r e t en der Bronchopneumonie du tch den Leukocy tens tn rz begfinst igt . T E M war ohne Nebenwi rkungen ve r t r agen worden.

Frau L. E., 41 Jahre, suit 1947/48 Lymphogranulomatose. Zuerst Behandlung mit Urethan, die sehr sehlecht vertragen wurde, dana RSntgenbestrahlungen. Die letzten Bestrahlun- gun strengten sic besonders an, dabei immer starke l~{fidigkeit~, ~belkeit, Erbreehen. Sic fragt, ob es keine sehonendere Be- handlungsmSgliehkeit ggbe. Am 29.1.52 Einweisung in die Klinik. Unterhalb des reehten Kieferwinkels egwa kastanien- grebe Lymphdr/isensehwellung, die hart und druekempfindlieh ist. Die Haut fiber der Drfise ist ger6tet, aber verschieblieh. Sonst keine deutlieh vergrSBerten Lymphdriisen. Rgntgen- ologiseh massive Verdiehmng in der Gegend des recht~n Hilus. Keine Temperaturen. BKS 20/40. Die Patientin erhielt inner- halb yon 6 Woehen 50 nag TEM in 3 StSBen. Dabei ging die Drtisensehwellung unter dem reehten Ohr vollst~ndig zurfick, die Verdiehtnng am IIilus war aueh nahezu versehwamden. Der qu/~lende Husten hat ganz aufgehSrt. BKS 3/10. Die Leukoeyten waren 16 Tage nach der letzten Tablette TEM auf 1400 abgesunken, naeh Transfusionen hietten sic sieh auf 3000. Vorfibergehendes Absinken der Thromboeyten yon 180480 auf 24720. Die Patientin ffihlte sich an den Tagen, an denen sie TEM bekam, manehmal etwas matt und sehwind- lig, titt an leichter Lrbelkeit, mul~e einmat erbreehen. Sic fend diese Behandlung jedoch bedeutend weniger anstrengend ats

$g. 3o, Heft47/48 CH&RLOTTE N~,g~L~N~: Cytostase du_rch Tri/~thylenmelamin (TE~I) bei Lymphogranulomatose. 1107 15, Dezember 1952

die R6ntgenbestrahlungen und die Urethanbehandiung. Am 29. 3.52 wurde die Patientin entlussen, ffihlte sich zu Hause sehr gut, konnte in beschr~iaktem Umf~ng ihrer Hausarbei~ naehgehen. Am 15. 5. 52 kommt sie ambulant herein, da sie sieh etwas matt ffihlt; es finden sich 3 cm unterh~lb der alten ganz zurfiekgegangenen Dr/isensehwellung rechts am H~ts 2 neue kleinkirsehgroBe harte Drfisen. Der Hilus ist rSntgen- o]ogiseh un~er/~ndert gut. Sic kommlb jetzt alle 14 Tage ambu- lant herein und unter laufender Kontrolle der Leukocyten nimmt sic im Durehsehnitt je Woehe 1/~ Tablet~e TENI, das sehr gut vertragen wird. In den letzten 3 Ylonaten haben sieh dabei die beiden Driisen am Hals nieht welter vergrSBert nnd es sind keine neuen aufgetreten. Seit 21/2 Monaten ist die l~Ienstruation ausgeblieben.

E~kr~se. Eine 41j/~hrige Patientin, die seit 1947/48 an einer Lymphogranulomatos e leidet, and die bisher mi t Urethan und RSntgenbestrahtungen behandelt worden war, erhglt im Laufe yon 6~/e Monaten 75 mg TEM. Naeh 50 mg (in 6 Wochen) sind ein kastanien- groBer Hals lymphknoten und die verbreiLer~en l~iedia- stinaldrfisen vollst/~ndig zurfiekgegangen, der I/~stige Husten ist verschwunden, die BKS ist normal. Sechs Wochen spgter sind am Hals wieder 2 kleine Dr/isenschwellungen aufgetreten, die sieh in den ngchsten 3 Monaten unter wSehentlich 1/s Tablette TEM (ambulant) nieht vergr5gern. Kein Husten mehr. Sie kann leiehte gausa rbe i t verriehten. Die Pa- t ientin gibt an, dab sic diese Behandlung unvergleich- lich angenehmer empfunden habe als Urethan und RSntgenbestrahlungen. 18. 11.52. Die Patientin, die frtiher alle 3 ~ 4 Mona~e rSntgenbestrahlt werden mugte, wird jetzt seit 10 Monaten mit TEI~{ be- handelt, ffihlt sich zur Zeit sehr leistungsf~hig, es sind keine neuen Drfisensehwellungen aufgetreten.

Keine Wirkung zeigte T E N bei einer akuten iymphatischen Leukgmie bei einem 3jahrigen Kind, das t/~glich ~/~ Tablet te 5 Tage ]ang erhielt. Das Kind starb naeh t4 Tagen.

Eine Patientin mit chronischer lymphatiseher Leu- k/~mie muBte leider aus dringenden hguslichen Grfinden die Behandlung unterbrechen, die Lymphoeyten waren naeh 20 mg TE~I yon 228000 auf 186000 abgesunken.

Nine myeloisehe Leukgmie wird bei einem 56jghrigen Pa- tienten (W. S.) diagnostiziert, der sich sehon seit l~/e ffahren rdeht mehr recht leistungsf~hig filhlt. Im Blutbild 183000 Gr~- nulocyten, davon 22% unreife Zellformen. Die Milz fiberragg den Rippenbogen um 2 Querfinger. Er erhglt in 2~/s Woehen 2 StSBe TEM (an 4 Tagen je 5 rag), die gut vertragen werden. 11 Tage nach der letzten Tablette TEM sind die Leukoeyten anf 19900 abgefallen, naeh 10 weiteren Tagen, bei der Ent- lassung betragen sie 18900, unreife Zellformen 12%. Die Milz ist um einen Querfinger zurfiekgegangen. Der Patient gibt an, sieh friseher zu f/ihlen, besseren Appetit zu ha.ben. Naeh 5 Wochen kommt er wieder, die Leukoeyten sind wieder auf 200000 angestiegen. Er erhglt ambulant 20 mg TEM~, naeh 12 Tagen sind die Leukocyten auf 12500 abgefallen. Naeh 5 Woehen betragen die Leukoeyten 10200, das rote Blutbild, clas sieh wghrend der Behandlung praktisch nieht gegndert hatte, ist jetzt angestiegen (vorher Hb 63, Erythro- eyf~n 3,19, jetzt Hb 76, Erytln'oeyten 4,06). Das Allgemein- befinden ist sebr gut. Nach weiteren 4 Wochen sind die Leuko. cyten wieder auf 96100 angestiegen, auf 5 mg TNM hin gehen sic auf 26400 zur~ck. Die Milz ist eben unter dem Rippen- bogen zu fasten. Das rote Blutbild ist wieder etwas abgesun- ken. Wghrend der Behandlung waren 2 Sternalpunktate ge- maeht worden, die sieh in ihrer Zusammensetzung niehg wesentlich yon dem ersten Markausstrieh untersehieden. Bet dam zweiten Sternalpunktat war ledigtieh eine Zunahme der bei Leukgmie an sich typisehen degenerativen Entartung der Kerne (bizarre Formen, Verldumpung des Chromatins, Va- euolen in den Kernen) zu beobachten, was bei dem letzten i~{arkausstrieh in dieser verst~rkten Form nicht mehr zu sehen.

Epil~rise. Bei einem 46j~i, hrigen Patienten mit ehro- niseher myeloischer Leuk/~mie sinken auf 40 mg T E ~ bin die Leukocyten yon 183000 auf 18900, der 1VIilz-

tumor geht zuriick, das Allgemeinbefinden bessert sich. l~ach 7Wochen 200000 Leukocyten, diesmal sehon nach 20 mg TEI~ Remission, die 5 Woehen lang anh~lt. Weitere 4 Wochen sp/~ter 96100 Leuko- eyten, nach 5 mg TEM 26400. Fast vollstgndiger Riiekgang des Milztumors. TEI~ wurde ohne Neben- wirkungen vertragen.

Ein zweiter 39j/~hriger Pat ient (F. W.) mit ehro- niseher myeloiseher Leuk/~mie reagiert weit weniger auf TEM als der vorhergehende. Er ffihlt sich schon seit 1 Jah r sehr mfide, die Leuk/imie wird erst jetzt diagnostiziert. Er erh/~lt in 5 Woehen 77,5 mg TEM, die Leukoeyten sind dabei yon 365000 nut auf 125000 abgesunken. Da zeitweise reichlieh E r y t h r o e ~ e n im Harn gefunden wurden und an den Oberschenkeln mehrere kleine t t~matome auftraten, wagten wir keine gr5Beren Dosen zu geben. Die Thrombocyten waren yon 138000 auf 86000 abgesunken. Das rote Blutbfld hat sieh nicht verschleehtert. Der ~-~lztumor, der bis zu 3 Querfinger unter den Nabel reiehte, vergr5Berte sich unter der Behandlung, er ist jetzt handbreit unter dem Nabel zu fasten. Wir fangen jetzt mit RSntgen- bestrahlungen an. TEM wurde ohne ~Nebenwirkungen vertragen, das Allgemeinbefinden des Pat ienten ist besser.

Bei 2 Patienten mit multiplem Myelom war der eine (W. K., 43 Jahre) schon in sehleehtem Allgemein- zustand, l~ach 10 mg TEM tra ten heftige Durchf~lle auf, so dab das Mittel abgesetzt werden muBte, der Pat ient kam 3 Wochen sp/iter ad exitum.

Der andere Pat ient mit multiplem Myelom, A.H., 71 Jahre air, erhielt insgesamt 35 mg TEM, ohne dab sich die Serumeiweil3kSrper dabei / inder ten, oder die Schmerzen versehwanden oder sonst eine Besserung eintrat. Das Mittel muBte abgesetzt werden, da die Leukoeyten yon 4400 auf 1400 und die Thromboeyten yon 22360 ~uf 3370 gefatlen waren. Unter RSntgen- bestrahlung und Stilbamidin fiihlte sieh der Pat ient bald wohter, die Schmerzen besserten sich, der Re- fraktometer sank yon 10,22 auf 8,52.

K~lqOFSKr sah bei der Behandlung eines Myeloms mit TEI~I ebenfalls keine Beeinflussung.

Zusammen~assung. Es wird fiber ein neues, noeh nicht im Handel befindliches Cytostaticum, Tri/~thy- lenmelamin, berichtet, das ein Mitosegift (Ruhekern- gift) wie Stiekstofflost ist und bei ~hnlichem thera- peutischen Effekt wesentlich besser vertrEglieh ist. Es wurde bei 9 Patienten g e p r ~ t und erwies sieh als wirksam bei Lymphogranulomatose, ehroniseher mye- loischer Leuk~mie und ehroniseher lymph atiseher Leu- k/~mie. VSllig unbeeinfluBt blieben 2 Myelome und eine akute lymphatisehe LeukEmie. GewShnlich wird das Mittel als Tablet te 1 Std vor dem Friihst/ick gegeben. Man gibt stoBweise 1/~--1--2 Tabletten 1--4 Tage hintereinander, dann 10--14 Tage Pause oder als Erhaltungsdosis 1/~--1 Tablette jede Woehe oder jede 2. Woche. Bei Leuk/~mien kann man oft 1/ingere Zeit t~glieh 1--2 Tablet ten geben. Die Leuko- cyten pflegen oft bis zu 16 Tage nach 1 Tablette noeh abzusinken, auch vorfibergehende Thrombopenien wurden beobaehte~. Das rote Blutbild blieb im End- effekt unver/~ndert, bisweilen ging es nach TEtV[ vor- fibergehend etwas zur/ick. Die individue]]e Ansprech- barkeit auf TEN[ ist auBerordentlieh verschieden. Kaehektischen und sehr an/~mischen Pat ienten sollte man es nur unter besonderen Vorsiehtsmal]nahmen geben, da hier die Gefahr der Agranulooytose und h/imorrha~ischen Diathese groB ist. Die meisten

1108 G. V ~ , L ~ : Beitrag zur Serodiagnose der Tuberkulose. :Kllnische Woehensehrift

Patienten vertrugen TEM sehr gut, einige hatten dabei etwas ~belkeit und Kopfschmerzen, Erbrechen und Durchfall t raten selten auf. Diese Behandlung wurde sehonender empfunden als die mit Urethan und l~Sntgenstrahlen.

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BEITRAG ZUR SERODIAGNOSE DER TUBERKULOSE. (Ein neues Tuberkuloseantigen zur Komplementbindungsreaktion.)

V o n

G. VrL~tA~. Aus der Universit~ts-Hau~klinik Bonn (Direktor: Ih'of. Dr. O. OR~TZ).

Bald naeh der Erkermung der Tuberkulose Ms Infektionskrankheit setzten zahlreiche Versuche ein, fiir diese Erkrankung/~hnlich wie ffir die Lues, sero- logisehe Reaktionen auszuarbeiten, dureh de ren An- wendung man aueh bei der Tuberkulose wertvolle Hinweise ffir die Diagnose und den klinischen Verlauf der Erkrankung zu erhalten hoffte. Je naeh dem Grade ihrer Vollkommeuheit soll uns eine serologisehe diagnostische Methode mehr oder weniger zuverli~ssig dureh ihre Spezifit~it in der Diagnose und der differen- tialdiagnostischen Abtrennung gegenfiber anderen Krankheitsbildern unterstfitzen, ihr postiver Ausfall k6nnte uns ferner besonders bei mehffaeher ~Vieder- holung der Untersuchung, Ausdruck ffir die wech- selnde Aktivit~t des Krankheitsprozesses sein, und zugleich die M6glichkeit bieten, sich fiber die Immuni- tgtslage des Patienten und damit die Prognose der Krankheit zu orientieren. Wenn sich auch diese an eine ideale Seroreaktiou zu stellenden Anforderungen bisher nicht ganz verwirklichen liel~en, so sind die spezifisehen serologischen Reaktiouen zur Feststelltmg einer Tuberkulose durch eine st~ndige Verbesserung der Nfethodik sowohl als auch der Antigene im Laufe der gahre verfeiuert wordeu mad stellen heute eine brauchbare Erg~nzung der sonstigen Untersuchungs- methoden dar, die sogar in besonderen F/~llen ffir die Diagnose und ffir die Beurteflung des ganzen Krank- heitsbildes yon ausschlaggebender Bedeutung werden kann. Im al]gemeinen mfissen wit jedoch trotz aller Fortschritte in der Serologie der Tuberkulose zugeben, dal3 diesen Reaktionen im Gegensatz zur Serodia- gnostik der Lues noeh wesentliche Mi~ngel anhaften, die der restlosen Erffillung der oben genannten For- derungen bis heute im Wege stehen.

Die STezifit~t einer Seroreaktion wird im wesent- lichen durch die Eigenschaften und den Charakter des Antigens bestimmt. Dieses besteht in den meisten F/~llen - - abgesehen yon den unspezifisehen Lipoidex- trakten zur Wa.R. - - aus verschiedenen Komponenten, dem im immunbiologischen Sinne spezifischen, wahr- scheinlieh an die Globuline gebundenen Antigen und eben den unspezifischen Lipoiden, deren reichliches Vor- handensein gerade im Tuberkelbaeillus als eine Ursache fiir die unzureichende Spezifit/~t dieser Reaktionen angesehen wird. Der klinische Weft der Spezifit/it wird einerseits danach beurteflt, in welchem Prozent- satz trotz Vorliegen einer Tuberkulose die serologische Reaktion ein negatives Ergebnis zeitigt, er wird andererselts dadurch bestimmt, inwieweit diese Ser0- reaktion auch be i Gesunden bzw. anderen Erkran- kungen positive Befunde ergibt.

Welche Bedeutung den spezifischen Seroreaktionen der Tuberkulose in der Klinik zum Tell schon zu- kommt und wie wichtig ihre Vervollkommnung durch eine weitere Verbesserung der Antigene zur Erh6hung der Spezifit/~t ist, mSgen wir uns im folgenden an einigen klinischen Beispielen vergegenw/~rtigen.

Wir wissen, d a b sich die Pneumokoniosen und die Lungentuberkulosen gegenseitig beeinftussen k6nnen. Bei einer bereits bestehenden Lungentuberkuloso kommt es schneller und in st~rkerem Umfang als gew6hnlich zu manifesten klinischen Erscheinungen der Staublungenerkrankungen, ebenso wie umgekehrt eine vorliegende Pneumokoniose seKr h~ufig die sekun- d/ire Ansiedlung yon Tuberkelbacfllen begfinstigt, so dab oft beide Erkrankungen nebeneinander vorliegen. Es ist hierbei in vielen F/~tlen weder auf Grtmd der klinischen Untersuchungsmethoden noch durch das RSntgenbild mSglich, das Vorliegen einer Lungen- tuberkulose neben einer Pneumokoniose festzustellen. Gerade bei diesen Patienten sol1 abet, wie H~I~E durch seine Untersuchungen naehzuweisen versucht, die Serodiagnostik der Tuberkulose durch den Nachweis yon spezifischen AntikSrpern im Serum wichtige Hin- weise auf das Vorliegen eines tuberkulSsen Krankheits. prozesses neben der vorhandenen Pneumokoniose geben k6nnen. Er konnte nicht nur in 176 yon 178 durch das Kulturverfahren bestgtigten Tuberkulose- erkrankungen spezifische AntikSrper im Serum naeh- weisen, sondern er land auch bei 69 F/~llen yon ,,Sflikose" und 14 Fgllen yon ,,Verdacht auf Silikose" in 12 Seren AntikSrper gegeniiber Tuberkelbaeflten. Alle 12 durch die Serodiagnostik als Tuberkulose er- kannten F/~lle win'den in der Folgezeit klinisch und bakteriologisch als Lungentuberkulosen besti~tigt. Auf der anderen Seite war die Zahl der unspezifischen Reaktionen bei alleiniger Staublungenerkrankung seN" goring. Durch die Serodiagnostfl~ konnte also hier frfiher als dutch das Kulturverfahren und h~ufiger als dureh alle anderen Methoden der Nachweis einer Lungentuberkulose gefiihrt werden. Wenn auch ZORn auf Grtmd seiner Untersuchungen an 478 Fi~llen yon Silikose und Siliko-Tuberkulose diese sehr gfinstigen Ergebnisse nicht best/~gigeu konnte, so scheint uns doeh hier ein wichtiges und erfolgversprechendes Anwendungsgebiet der spezifischen serologischen ge- aktionen vozuliegen.

Weniger erfolgreieh waren bisher alle Versuche, die beiden grogen chronischen Infektionskrankheiten, die Tuberkulose und die Lues serologisch vonefiaander zu trennen. In einem groBen Prozentsatz reagieren die wassermannpositiven Syphilitiker-Seren mit den