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Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye

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Cytokin und TGF-ß Rezeptoren

Gernot Desoye

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Cytokin-Rezeptoren

JAK-STAT-Pathway

Homodimere Rezeptoren:

aktivieren bevorzugt JAK 2

Heterodimere Rezeptoren:

aktivieren v.a. JAK 1, JAK 3, Tyk 2

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JAKs (Janus kinasen)

Intrazelluläre TYR-Kinasen

•Bindungsdomäne für Rezeptor (N-Terminus)•2 Kinase Domänen (C-Terminus)

Bindungsmotive am Rezeptor bzw JAKs unklar

JAKs werden P durch Wachstumsfaktoren. Bedeutung unklar

Substrate: STATsTyr-Phosphatasen SHP-1, SHP-2Raf-1 (GF stimulation of MAPK)Rezeptoren

Kinasen

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STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription)

Familie: 7 gene human, mammalsAktivatoren: * Cytokine

* EGF, PDGF, CSF1

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STATs binden an Tyr-P Rezeptor über ihre SH-2 Domäne.

Welches STAT bindet hängt vom Rezeptor bzw. Tyr-P Motiv ab:

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Nach Bindung an Tyr-P des Rezeptors mit SH-2 Domäne werden STATs ebenfalls Tyr-P durch JAKs evtl. auch Ser-P

Dimerisierung der STATs

Translokation in den Kern

STAT-Dimere können

• andere STAT-Dimere (Oligomerisierungsdomäne)

• andere TFs

binden.

Ran (GTP-binding Protein) kontrolliert Import in den Kern und ist auch in STAT Translokation involviert.

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STAT Bindungsstellen an DNA sind oft in Nähe zu Bindungsmotiven anderer TFs.

Jeder dieser TFs könnte die Transkriptionsaktivität der STATs modulieren

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•TGFß-Superfamilie

- TGFß 1-5inhibieren Proliferation; ECM-

SyntheseKnochenbildung; Chemotaxis

- Bow morphogenetic proteins Knochenbildung

- Activine

induzieren Mesodermbildung während der Entwicklung der Wirbeltiere

SER/THR Kinase Rezeptoren

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TGF-ß-receptor family

• Liganden fungieren als Dimerisierungsfaktoren

Heterotetramerer Komplex: Je 2 Typ I & Typ II Rezeptoren

durch Bindung aktiviert.

• Typ-II-R P Typ I-R in GS-Region

Typ-I-R P SMAD 1-3 die das Signal weitertragen.

(R-SMADS: Receptor Phosporylated SMADS)

• SMAD: im nicht aktivierten Zustand gebunden an Proteine wie z.B. SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation)

• P von SMADS Affinität für SARA Affinität für Co-SMADS (SMADS 4-7)

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• Bildung von Heterodimeren (R-SMAD/Co-SMAD)

• Translokation d. Heterodimeren in Nucleus

NLS-importin α ???

• Bindung an DNA im Komplex mit

DNA-binding Co-faktoren (JUN, CREB)

Co-Aktivatoren (p300, CBP)

Gene expression

oder Co-Repressoren (TGIF u.a.)

Gene expression

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Abschalten d. TGF-ß Signals:SMAD Ubiquitinylierung + Abbau in Proteasomen

Komplex

Basale SMAD-Level kontrolliert durch

Ubiquitinylierung durch SNURF 1

(SMAD Ubiquitinylation Regulatory Factor)

! = De- P von SMAD-P NICHT BESCHRIEBEN

GEN-AKTIVIERUNG/REPRESSION determiniert durch:

R-SMADs, Co-SMADs, Co-Factoren, Co-Aktivatoren

+ Co-Repressoren u.v.a. durch LIGAND

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CROSSTALK

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TGF-ß & BMPs wirken auch über bzw reguliert durch MAP Kinase Signaltransduktionswege:

RAS-ERK-Weg: * TGFß Rezeptor Menge

* schwächt R-SMAD/Co-SMAD

Akkumulation im Kern ab

* Menge an SMAD-Co-Repressor TGIF

JNK, p38-Weg: * aktiviert durch TGF-ß

vermittelt durch Proteine wie

XIAP, HPK1, TAK1

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