Cushing Syndrome 1

8/11/2019 Cushing Syndrome 1

1/34


2/34

Page | 2

neurohipofisis. Diantara kedua bagian ini terdapat daerah kecil yang disebut sebagai

pars intermedia yang pada manusia hampir tidak ada.1

Secara embriologis, kedua bagian hipofisis berasal dari dua sumber yang

berbeda, hipofisis anterior berasal dari kantong Rathke yang merupakan invaginasi

epitel faring sewaktu pembentukan embrio, dan hipofisis posterior berasal dari

penonjolan jaringan saraf hipotalamus.1

Enam hormon peptida yang penting ditambah beberapa hormon yang kurang

penting disekresikan oleh hipofisis anterior, dan dua hormon peptida penting

disekresikan oleh hipofisis posterior. Hormon yang dikeluarkan oleh hipofisis anterior

berperan penting dalam pengaturan fungsi metabolik diseluruh tubuh.

Hampir semua sekresi kelenjar hipofisis diatur baik oleh hormon atau sinyal

saraf yang berasal dari hipotalamus. Beberapa hormon pelepas dan penghambat

hipotalamus yang akan mengatur sekresi kelenjar hipofisis anterior. Neuron khusus di

dalam hipotalamus mensintesis dan mensekresi hormon pelepas (RH/realising

hormon) dan hormon penghambat hipotalamus yang mengatur sekresi hormon


3/34

Page | 3

hipofisis anterior. Salah satu hormon pelepas (RH) yang disintesis di hipotalamus

adalah CRH (corticotropin realising hormon) yang menyebabkan pelepasan

adrenocortikotropin hormon (ACTH) oleh hipofisis anterior yang akan menstimulasi

sintesis dan sekresi hormon adrenokortikal pada kelenjar adrenal.1

Kelenjar Adrenal dan Mekanisme Pengeluaran Hormon-hormon Adrenal

Kelenjar adrenal terletak di kutub superior dari kedua ginjal, kelenjar adrenal

masing-masing mempunyai berat kira-kira 4 gram. Tiap kelenjar terdiri atas dua

bagian yang berbeda, yakni medula adrenal dan kortek adrenal. Medula adrenal secara

fungsional berkaitan dengan sistem saraf simpatis yang menyekresi hormon-hormon

epinefrin dan norepinefrin sebagai respon terhadap rangsangan simpatis.1

Kortek adrenal

menyekresi kelompok

hormon yang berbeda

sama sekali, yakni

kortikosteroid. Hormon

ini seluruhnya disintesis

dari kolesterol steroid

dan semuanya

mempunyai rumus kimia

yang sama. Akan tetapi,

perbedaan yang sangat

sedikit dalam struktur molekulnya memberikan beberapa fungsi penting yang

berbeda.1

Katekolamin

Kortikosteroid

Kelenjar

Medula

Korteks Kortisol

Aldosteron

Hormon Seks

Glukokortikoid

Mineralokortikosteroid

Androgen Estrogen


4/34

Page | 4

Kortek adrenal menyintesis dan menyekresi tiga kelompok utama hormon

steroid yang berasal dari kolesterol :1,2

1. Medula Adrenal

Perangsangan saraf simpatis yang menuju medula adrenal menyebabkan

pelepasan sejumlah besar epinefrin dan norepinefrin ke dalam darah sirkulasi, dan

kedua hormon ini kemudian dibawa dalam sirkulasi darah ke semua jaringan

tubuh.Rata-rata, hampir 80 persen hormon yang disekresikanadalah epinefrin dan

20 persennya adalah noreepinefrin, walaupun dapat terjadi perubahan proporsi

yang relatifbergantung pada bermacam-macam kondisi fisiologis.1

Seperti halnya perangsangan serabut simpatis, epinefrin dan norepinefrin

yang beredar dalam darah sirkulasi mempunyai efek yang sama terhadap berbagai

organ, kecuali bahwa efek ini berlangsung 5 sampai 10 menit karena hormon-

hormon ini dipindahkan dari tubuh secaralambat dalam waktu 2 sampai 4 menit.

Norepinefrin yang ada dalam darah sirkulasi menyebabkan konstriksi

seluruh pembuluh darah tubuh, hal inijuga menyebabkan peningkatan aktivitas

jantung, penghambat saluran gastrointestinal, pelebaran pupil mata dan

sebagainya.1

Epinefrin menimbulkan efek yang kurang lebih samadengan norepinefrin,

tetapi efeknya berada dalam beberapa hal berikut ini: pertama, epinefrin, karena

efeknya yang lebih besar dalam merangsang reseptor beta, memberi efek yang

lebih besar pula terhadap perangsangan jantungdaripada norepinefrin. kedua, bila

dibandingkan dengan noreepinefrin, efek epinefrin dalam mengonstriksikan

pembuluh darah dalam otot lebih lemah. Karenapembuluh darah otot merupakan

segmen utama daripembuluh darah tubuh maka perbedaan ini sangatlah penting

sebab norepinefrin sangat meningkatkan tahanan perifer total dan tekanan arteri,

sedangkan epinefrin meningkatkan tekanan arteri lebih sedikit tetapi

meningkatkan curah jantung lebih besar lagi.1

Perbedaan ketiga antara kerja epinefrin dan norepinefrin berkaitan dengan

afeknya terhadap metabolisme jaringan. Epinefrin mempunyai efek metabolik 5

sampai 10 kali lebih besar daripada norepinefrin. Tentu saja, epinefrin yang

disekresikan oleh medula adrenal dapat meningkatkan kecepatan metabolisme di

seluruh tubuh sampai 100 persendi atas aktivitas normal, sehingga dengan cara ini

meningkatkankecepatan aktivitas metabolik lainnya, seperti glikogenolisisdalam

hati dan otot serta pelepasan glukosa ke dalam darah.1


5/34

Page | 5

Ringkasannya, perangsangan medula adrenal menyebabkan pelepasan

hormon epinefrin dan norepinefrin, yang bersama-sama mempunyai efek hampir

sama ke seluruh tubuh seperti padaperangsangan langsung serabut simpatis,

hanya saja efek yang ditimbulkan lebih lama, berlangsung 2 sampai 4 menit setelah

perangsangan selesai.1

2. Korteks Adrenal

Kortek adrenal terdiri atas tiga lapisan yang relatif berbeda, yakni :

1) Zona Glomerulosa, lapisan tipis sel-sel yang terletak tepat dibawah kapsul,

membentuk sekitar 15 % korteks adrenal. Pada kelenjar adrenal, sel-sel tersebut

merupakan satu-satunya yang menyekresi aldosterondalam jumlah yang berarti

karena sel-sel tersebut mengandung enzim aldosteron sintase, yang dibutuhkan

untuk sintesis aldosteron. Sekresi sel-sel tersebut diatur terutama oleh

konsentrasi angiotensin II dan kalium cairan ekstrasel, yang keduanya

merangsang sekresi aldosteron.1

2)

Zona Fasikulata, yakni lapisan tengah dan terlebar, membentuk sekitar 75 %

korteks adrenal dan menyekresi glukokortikoid kortisol dan kortikosteron, dan

sejumlah kecil androgen dan estrogen adrenal. Sekresi sel-sel tersebut diatur

sebagian besar oleh sumbu hipotalamus-hipofisis lewat hormon

adrenokortikotropik (ACTH).1

3) Zona Retikularis, yang merupakan lapisan terdalam dari korteks adrenal,

menyekresi androgen adrenal dehidroepiandrosteron (DHEA) dan

androstenedion, juga sejumlah kecil estrogen dan beberapa glukokortikoid.

ACTH juga mengatur sekresi sel-sel tersebut, walaupun faktor seperti hormon

perangsang-androgen korteks, yang disekresi oleh hipofisis juga terlibat.

Meskipun demikian mekanisme pengaturan produksi androgen adrenal tidak

terlalu dimengerti seperti glukokortikoid dan mineralokortikoid.1


6/34

Page | 6

Sekresi aldosteron dan kortisol diatur oleh mekanisme yang berdiri sendiri.

Faktor-faktor seperti angiotensin II yang secara spesifik meningkatkan keluaran

aldosteron dan menyebabkan hipertrofi zona glomerulosa tidak memberikan pengaruh

pada kedua zona lain. Begitu juga faktor-faktor seperti ACTH yang meningkatkan

sekresi kortisol dan adrenal androgen yang menyebabkan hipertrofi zona fasikulata

dan zona retikularis hanya sangat sedikit atau sama sekali tidak mempengaruhi zona

glomerulosa.1

Semua hormon steroid manusia, termasuk yang diproduksi oleh korteks

adrenal, dibentuk dari kolesterol. Walaupun sel-sel korteks adrenal dapat mensintesis

secara de novo sejumlah kecil kolesterol dari asetat, sekitar 80% kolesterol yang

digunakan untuk sintesis steroid disediakan oleh LDL dalam plasma yang

bersirkulasi. LDL, yang mempunyai kolesterol dalam konsentrasi tinggi, berdifusi

dari plasma ke cairan intersitisial dan melekat kereseptor spesifik yang terdapat dalam

struktur yang disebut Coated pits (cekungan berselubung) pada membran sel

adrenokortikal. Coated pits tersebut kemudian masuk ke dalam melalui proses

endositosis, membentuk vesikel yang akhirnya bersatu dengan lisosom sel dan

melepaskan kolesterol yang dapat digunakan untuk sintesis hormon steroid adrenal.1

Pengangkutan kolesterol ke dalam sel-sel adrenal diatur oleh mekanisme

umpan balik yang dapat secara bermakna mengubah jumlah kolesterol yang tersedia

untuk sintesis steroid. Sebagai contoh ACTH, yang merangsang steroid adrenal,

meningkatkan jumlah reseptor sel adrenokortikal untuk LDL dan juga aktivitas enzim

yang membebaskan kolesterol dari LDL.1


7/34

Page | 7

Selain aldosteron dan kortisol, masih ada steroid lain yang mempunyai

aktivitas mineralokortikoid dan glukokortikoid, atau keduanya. Normalnya

disekresikan dalam jumlah yang sedikit oleh korteks adrenal. Dan beberapa hormon

steroid kuat lainnya yang normalnya tidak dibentuk dalam kelenjar adrenal telah

disintesis dan digunakan di berbagai bentuk terapi.1

Beberapa hormon-hormon kortikosteroid dan steroid sintetik yang memiliki

efek mineralokortikoid dan glukokortikoid adalah : 1

Mineralokortikoid

o Aldosteron (sangat kuat, mencakup kira-kira 90 persen dari seluruh aktivitas

mineralokortikoid)

o Desoksikortikosteron (1/30 kekuatan aldosteron tetapi sangat sedikit

disekresikan)

o Kortikosteron (aktivitas mineralokortikoidnya sangat lemah)

o 9-Fluorokortisol (sintetik, sedikit lebih kuat daripada aldosteron)

o Kortisol (aktivitas mineralokortikoidnya sangat lemah, tetapi disekresikan

dalam jumlah banyak)

o Kortison (sintetik, aktivitas mineralokortikoidnya lemah)

Glukokortikoid

o

Kortisol (sangat kuat, mencakup kira-kira 95 persen dari seluruh aktivitas

glukokortikoid)

o Kortikosteron (kira-kira 4 persen seluruh aktivitas glukokortikoid, namun

jauh lebih lemah daripada kortisol)

o Kortison (sintetik, hampir sekuat kortisol)

o Prednison (sintetik, empat kali lebih kuat daripada kortisol)

o Metilprednison (sintetik, lima kali lebih kuat daripada kortisol)

o

Deksametason (sintetik, 30 kali lebih kuat daripada kortisol)

Hormon adrenokortikal kortison sekitar kira-kira 90-95 persennya berikatan

dengan protein plasma dalam darah, terutama globulin yang disebut globulin

pengikat-kortisol atau transkortin, dan dalam jumlah yang lebih kecil, berikatan

dengan albumin. Derajat pengikatan ke plasma protein yang tinggi memperlambat

eliminasi kortisol kplasma; oleh karena itu kortisol mempunyai waktu 60 sampai 90

menit. Hanya sekitar 60 persen aldosteron yang beredar berikatan dengan protein

plasma, sehingga 40 persennya berada dalam bentuk bebas; hasilnya aldosteron

mempunyai waktu paruh yang relatif pendek sekitar 20 menit. Hormon hormon ini,


8/34

Page | 8

baik dalam bentuk terikat atau dalam bentuk bebas, diangkut melewati kompartemen

cairan ekstrasel.1

Steroid adrenal terutama dipecahkan dihati dan dikonjugasi terutama dalam

bentuk asam glukoronida, dan sedikit sulfat. Zat-zat tersebut bersifat tidak aktif dan

tidak memiliki aktivitas mineralokortikoid dan glukokortikoid. Kira-kira 25 persen

konjugat tersebut diekskresikan kedalam empedu dan selanjutnya ke dalam feses. Sisa

konjugat yangdibentuk di hati memasuki sirkulasi darah namun tidak berikatan

dengan protein plasma, bersifat sangat larut di dalam plasma, dan oleh karena itu siap

difiltrasi oleh ginjal dan diekskresikan melalui urun. Penyakit pada hati secara

bermakna menekan proses inaktivasi hormon adrenokortikal, dan penyakit ginjal

menurunkan ekskresi konjugat inaktif tersebut.1

Konsentrasi normal aldosteron dalam darah adalah kira-kira 6 nanogram

(seperempat milyar gram) per 100 mililiter, dan kecepatan sekresinya mendekati 150

g/hari (0,15 mg/hari). Konsentrasi kortisol dalam darah rata-rata 12g/100 ml, dan

kecepatan sekresinya 15 sampai 20 mg/hari.1

Kortikosteroid yang dihasilkan oleh korteks adrenal :

1) Mineralokortikoid

Dinamakan mineralokortikoid karena hormon ini terutama

mempengaruhi elektrolit (mineral) cairan ekstrasel terutama natrium (Na) dan

kalium (K). Aldosteron merupakan mineralokortikoid yang paling utama, yang

disintesin pada zona glomerulosa.1

Sedikitnya 90 persen aktivitas mineralokortiokoid yang disekresi oleh

adrenokortikal terdapat dalam aldosteron, namun demikian kortisol, yang

merupakan glukokortikoid utama yang disekresi oleh korteks adrenal, juga

mempunyai sejumlah aktivitas mineralokortikoid yang bermakna. Aktivitas

mineralokortikoid aldosteron adalah sekitar 3000 kali lebih besar daripada

kortisol, namun konsentrasi kortisol plasma mendekati 2000 kali dari

konsentrasi plasma aldosteron.

Fungsi mineralokortikoid-Aldosteron:

Efek Aldosteron pada Gin jal dan Sir kulasi

a. Aldosteron meningkatkan reabsorbsi natrium dan sekresi kalium di tubulus

ginjal.

Aldosteron meningkatkan absorpsi natrium dan secara bersamaan

meningkatkan sekresi kalium oleh sel epitel tubulus ginjal, terutama sel


9/34

Page | 9

prinsipal di sel tubulus kolektivus dan sedikit di tubulus distal dan duktus

koligentes. Oleh karena itu, aldosteron menyebabkan natrium disimpen

dalam cairan ekstrasel sementara meningkatkan ekskresi kalium di dalam

urine.

Bila konsentrasi aldosteron dalam plasma tinggi maka keadaan ini akan

mengurangi jumlah natrium yang hilang secara sementara ke dalam urine

sedemikian kecil sehingga hanya beberapa miliekuevalen tiap hari. Pada saat

yang sama, kalium yang hilang dalam urine meningkat beberapa kali lipat.

Oleh karena itu, hasil akhir efek aldosteron dalam plasma adalah untuk

meningkatkan jumlah total natrium dalam cairan ekstrasel sementara

menurunkan jumlah kalium.

Sebaliknyam tidak disekresikannya aldosteron samasekali dapat

menyebabkan natrium yang hilang dalam urine mencapai 10-20 gram/hari,

jumlah yang sesuai dengan seperepuluh sampai seperlima dari jumlah

seluruh natrium dalam tubuh pada saat yang sama, kalium akan disimpan

secara kuat dalam cairan ekstrasel.

b. Aldosteron yang berlebihan meningkatkan volume cairan ekstrasel dan

tekanan arteri tetapi hanya sedikit mempengaruhi konsentrasi natrium

plasma.

Walaupum aldosteron memiliki efek yang poten dalam menurunkan

kecepatan ekskresi ion natrium oleh ginjal, konsentrasi natrium di dalam

cairan ekstrasel seringkali hanya meningkat beberapa miliekuilaven.

Alasannya adalah karena ketika natrium direabsorbsi oleh tubulus, secara

bersamaan terjadi absorbsi air dalam jumlah yang hampir sama melalui

proses osmotik. Sedikit peningkatan konsentrasi natrium cairan ekstrasel juga

merangsang rasa haus dan meningkatkan asupan air, jka tersedia air. Oleh

karena itu, volume cairan ekstrasel meningkat hampir sama banyaknya

dengan natrium yang tertinggal terapi tanpa banyak mengubah konsentrasi

natrium.

Walaupun aldosteron di dalam tubuh merupakan hormon penahan

natrium yang paling kuat, hanya sedikit natrium saja yang sementara tertahan

saat natrium tersebut disekresikan dalam jumlah yang besar. Peningkatan

volume cairan ekstrasel yang diperantarai aldosteron yang berlangsung

selama lebih dari 1 sampai 2 hari djuga dapat mengarah kepada peningkatan


10/34

Page | 10

tekanan arteri. Peningkatan tekanan arteri kemundian meningkatkan ekskresi

garam (disebut natriuresis tekana) dan air (disebut diuresis tekanan). Jadi,

setelah voluma cairan ekstrasel meningkat kira-kira 5 sampai 15 persen di

atas normal, tekanan arteri juga meningkat sampai 25 mmHg, dan

peningkatan tekanan darah ini mengembalikan keluaran garam dan air oleh

ginjal kembali ke normal walaupun ada kelebihan aldosteron.

c. Aldosteron berlebihan menyebabkan hipokalemia dan kelemahan otot; terlalu

sedikit aldosteron menyebabkan hiperkalemia dan keracunan jantung.

d. Aldosteron berlebihan meningkatkan sekresi ion hidrogen tubulus, dan

menyebabkan alkalosis ringan.

Aldosteron Merangsang Transport Natr ium dan Kali um di Kelenjar ker ingat,

Kelenjar L iur , dan Sel Epitel Usus

2) Glukokortikoid

Disebut glukokortikoid karena hormon ini mempunyai efek yang penting

untuk meningkatkan konsentrasi glukosa darah. Glukokortikoid juga

mempunyai efek tambahan pada metabolisme protein dan metabolisme lemak

yang sama pentingnya untuk fungsi tubuh seperti efek glukokortikosteroid pada

metabolisme karbohidrat.1

Kortisol merupakan glukokortikoid utama yang disintesi di zona

fasikulata. Sedikitnya 95 % aktivitas glukokortikoid dari sekresi adrenokortikal

merupakan hasil dari sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortison.

Yang terutama bermakna adalah selain aktivitas glukokortikoid kortisol juga

mempunyai aktivitas mineralokortikoid yang lemah sebab pada beberapa

sindrom dengan sekresi kortisol yang berlebihan dapat timbul efek

mineralokortikoid yang bermakna, bersama efek glukokortikoid yang lebih

kuat.1

KORTISOL

Dalam keadaan normal kadar kortisol plasma sesuai dengan irama sikardian

atau periode diurnal, yaitu pada pagi hari kadar kortisol plasma mencapai 5-25

Ug/dl (140-160 mmol/L) dan pada malam hari turun menjadi kurang dari 50%.4


11/34

Page | 11

Kortisol memiliki beberapa efek terhadap metabolisme didalam tubuh,

antara lain :

Efek Kor tisol Terhadap Metaboli sme Karbohidrat

a)Perangsang glukoneogenesis

Sejauh ini efek metabolik yang paling terkenal dari kortisol danglukokortikoid lainnya terhadap metabolisme adalah kemampuan kedua

hormon ini untuk merangsang proses glukoneogenesis (reaksi yang merubah

senyawa bukan karbohidrat menjadi karbohidrat) oleh hati, seringkali

meningkatkan kecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat.

Keadaan ini terutama disebabkan oleh dua efek kortisol : 1

-

Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibutuhkan untuk mengubah

asam-asam amino menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan

dari efek glukokortikoid untuk mengaktifkan transkripsi DNA di dalam

inti sel hati, disertai dengan pembentukan RNA messenger yang

selanjutnya dapat dipakai untuk menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan

dalam proses glukoneogenesis.1

-

Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam amini dari jaringan

ekstrahepatik, terutama dari otot. Akibatnya,semakin banyak asam

amino tersedia dalam plasma untuk masuk dalam proses glukoneogenesis

di hati dan oleh karena itu akan meningkatkan pembentukan glukosa.1


12/34

Page | 12

b)Penurunan pemakaian glukosa oleh sel

Kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian glukosa

oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebab penurunan ini belum

diketahui, sebagian besar ahli fisiologis percaya bahwa pada suatu tempat

yang terletak diantara tempat masuknya glukosa ke dalam sel dan tempat

pecahnya yang terakhir, kortisol secara langsung memperlambat kecepatan

pemakaian glukosa. Dugaan mekanisme ini didasarkan pada pengamatan

yang menunjukkan bahwa glukokortikoid menekan proses oksidasi

nikotinamid-adenin-dinukleotida (NADH) untuk membentuk NAD+. Karena

NADH harus dioksidasi agar menimbulkan glikolisis, efek ini dapat berperan

dalam mengurangi pemakaian glukosa oleh sel.1

c)

Peningkatan konsentrasi glukosa darah, dan diabetes adrenal

Peningkatan kecepatan glukoneogenesis dan berkurangnya kecepatan

pemakaian glukosa oleh sel-sel dapat menimbulkan konsentrasi glukosa

darah. Peningkatan glukosa darah selanjutnya merangsang sekresi insulin,

sehingga terjadi peningkatan kadar plasma insulin. Meskipun demikian,

kadar insulin menjadi tidak efektif dalam menjaga glukosa plasma seperti

ketika dalam kondisi normal. Karena alasan yang belum sepenuhnya jelas,

tingginya kadar glukokortikoid menurunkan sensitivitas banyak jaringan,

terutama otot rangka dan jaringan lemak, terhadap efek perangsang insulin

pada ambilan dan pemakaian glukosa. Satu penjelasan yang mungkin adalah

bahwa kadar asam lemak yang tinggi akibat dari pengaruh peningkatan

glukokortikoid yang mengakibatkan mobilisasi lipid dari simpanan lemak,

dapat merusak kerja insulin pada jaringan. Peningkatan konsentrasi gula

darah kadangkala cukup besar (50 persen atau lebih diatas normal) yang

merupaakan suatu keadaan yang disebut diabetes adrenal. Pada diabetes

adrenal, pemberian insulin hanya sedikit menurunkan tingginya konsentrasi

glukosa darah karena jaringan bersifat resisten terhadap pengaruh insulin.1

Efek Korti sol Terhadap Metaboli sme Protein

a)Pengurangan protein sel

Salah satu efek utama kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh

adalah kemampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel

tubuh kecuali protein dalam hati. Keadaan ini disebabkan oleh berkurangnya


13/34

Page | 13

sintesis protein dan meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di

dalam sel. Kedua efek ini mungkin akibat dari berkurangnya pengangkutan

asam amino ke dalam jaringan ekstrahepatik. Keadaan ini mungkin bukan

merupakan satu-satunya penyebab, oleh karena kortisol juga menekan

pembentukan RNA dan sintesis protein selanjutnya di sebagian besar

jaringan ekstrahepatik, terutama di otot dan jaringan limfoid. Bila kelebihan

kortisol sangat banyak, otot dapat menjadi begitu lemah sehingga orang

tersebut tidak dapat berdiri dari posisi jongkok dan fungsi imunitas dari

jaringan limfoid dapat menurun hingga sedikit kurang dari normal.1

b)Kortisol meningkatkan protein hati dan protein plasma

Bersamaan dengan berkurangnya protein diseluruh tubuh, ternyata

protein di dalam hati justru meningkat. Selanjutnya, protein plasma (yang

dihasilkan oleh hati dan kemudian dilepaskan ke dalam darah) juga akan

meningkat. Peningkatan ini merupakan pengecualian untuk pengurangan

protein yang terjadi di bagian tubuh yang lain. Diyakini bahwa perbedaan ini

dihasilkan oleh suatu efek kemungkinan dari kortisol dalam meningkatkan

pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel hati (tetapi bukan ke dalam

sebagian besar sel-sel lain) dan dalam meningkatkan jumlah enzim-enzim

hati yang dibutuhkan untuk sintesis protein.1

c)Peningkatan asam amino darah, berkurangnya pengangkutan asam amino ke

sel-sel ekstrahepatik, dan peningkatan pengangkutan asam amino ke sel-sel

hati

Penelitian terkini pada jaringan yang diisolasi menunjukan bahwa

kortisol menekan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel otot dan

mungkin juga ke sel=sel ekstrahepatik lainnya. Berkurangnya asam amino

yang diangkut ke sel-sel ekstrahepatik akan mengurangi konsentrasi asam

amino intrasel dan akibatnya akan mengurangi sintesis protein. Namun,

proses katabolisme protein yang terjadi di dalam sel terus melepaskan asam

amino dari protein yang sudah ada, dan asam amino ini akan berdifusi keluar

dari sel-sel untuk meningkatkan konsentrasi asam amino dalam plasma. Oleh

karena itu, karena kortisol memobilisasi asam amino dari jaringan-jaringan

nonhepatik akan mengurangi simpanan protein di dalam jaringan.1

Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam plasma

meningkatkan pengangkutan asam amino oleh kortisol ke dalam sel-sel hati


14/34

Page | 14

dapat juga berperan dalam meningkatkan pemakaian asam amino oleh hati

yang menyebabkan timbulnya pengaruh seperti; 1) peningkatan kecepatan

deaminasi asam amino oleh hati, 2) peningkatan sintesis protein dalam hati,

3) peningkatan pembentukan protein plasma dalam hati, dan 4) peningkatan

perubahan asam amino menjadi glukosa yaitu meningkatkan

glukoneogenesis. Jadi, mungkin sebagian besar efek kortisol terhadap sistem

metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol untuk

memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu ang

sama meninvkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan

efek hepatik.1

Efek Korti sol Terhadap Metaboli sme Lemak

a)Mobilisasi asam lemak

Dengan pola yang sangat mirip dengan pola yang dipakai oleh

kortisol untuk meningkatkan mobilisasi asam amino dari otot, kortisol juga

meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak. Peristiwa ini akan

meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma, yang juga

akan meningkatkan pemakaiannya untuk energi. Kortisol tampaknya juga

memiliki efek langsung untuk meningkatkan oksidasi asam lemak di dalam

sel.1

Mekanisme apa yang di pakai oleh kortisol untuk meningkatkan

mobilisasi asam lemak masih belum sepenuhnya diketahui. Akan tetapi

sebagian efek itu mungkin dihasilkan dari berkurangnya pengangkutan

glukosa kedalam sel-sel lemak. Perlu diingat bahwa -gliserofosfat, yang

berasal dari glukosa dibutuhkan untuk penyimpanan dan mempertahankan

jumlah trigliserida di dalam sel-sel lemak, dan bila bahan ini tidak ada maka

sel-sel lemak itu akan mulai melepaskan asam-asam lemaknya.1

Peningkatan mobilisasi lemak oleh kortisol digabungkan dengan

peningkatan oksidasi asam lemak di dalam sel, membantu menggeser sistem

metabolisme sel dari penggunaan glukosa untuk energi menjadi penggunaan

asam lemak. Peningkatan penggunaan asam lemak untuk energi metabolisme

merupakan faktor yang penting untuk penyimpanan glukosa tubuh dan

glikogen jangka panjang.1

b)Obesitas akibat kortisol berlebihan


15/34

Page | 15

Walaupun kortisol dapat menyebabkan timbulnya mobilisasi asam

lemak secukupnya dari jaringan lemak, banyak pasien yang kelebihan sekresi

kortisol seringkali menderita kegemukan yang khas dengan penumpukan

lemak yang berlebihan di daerah dada dan daerah kepalanya sehingga

badannya seperti sapi dan wajah bulat. Walaupun penyebabnya tidak

diketahui, ada pendapat mengatakan bahwa kegemukan ini disebabkan oleh

rang sangan asupan bahan makanan secara berlebihan disertai pembentukan

lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat dari pada

mobilisasi dan oksidasinya.1

Efek pada Fungsi dan Jaringan-Jaringan Lain

A. Jaringan Ikat : Glukokortikoid dalam jumlah yang berlebihan menghambat

fungsi fibroblas, yang akan menyebabkan kehilangan jaringan kolagen dan

jaringan ikat, sehingga mengakibatkan penipisan kulit, mudah mengelupas,

pembentukan striae dan kesulitan penyembuhan luka.

B. Tulang : Glukokortikoid secara langsung menghambat pembentukan tulang

dengan menurunkan proliferasi sel dan sintesis RNA, protein, kolagen dan

hialuronat. Glukokortikoid secara langsung juga menstimulasi sel-sel yang

meresorbsi di tulang, menyebabkan osteolisis dan meningkatkan ekskresi

hidroksiprolin di urin. Sebagai tambahan, juga memperkuat efek PTH pada

tulang, dan hal tersebut akan berpengaruh lebih lanjut pada resorpsi akhir pada

tulang.

C. Metabolisme Kalsium : Glukokortikoid juga mempunyai efek utama pada

homeostasis mineral. Glukokortikoid jelas akan mengurangi absorpsi kalsium

dari usus, yang menyebabkan penurunan kadar kalsium serum. Hal ini

menyebabkan peningkatan sekunder sekresi PTH, yang akan mempertahankan

kadar kalsium serum dalam batasbbatas normal dengan menstimulasi resorpsi

dari tulang. Glukokortikoid juga meningkatkan ekskresi kalsium di urin. Juga

mengurangi reabsorpsi fosfor di tubulus, yang menyebabkan fosfaturia dan

penurunan kadar fosfor dalam serum. Jadi, glukokortikoid berlebihan

menyebabkan keseimbangan kalsium yang negatif, dengan penurunan absorpsi

dan peningkatan ekskresi di urin. Kadar kalsium dalam serum tetap bertahan

normal, tetapi ini akan merugikan karena terjadi resorpsi dari tulang. Penurunan

pembentukan tulang dan peningkatan resorpsi akhirnya akan menyebabkan


16/34

Page | 16

osteopenia yang mungkin menjadi komplikasi utama dari glukokortikoid

berlebihan spontan ataupun iatrogenik .

D. Pertumbuhan dan Perkembangan : Glukokortikoid mempercepat

perkembangan sejumlah sistem dan organ-organ pada fetus dan jaringan-

jaringan yang berdiferensiasi. Contoh dari efek-efek yang mempercepat

pertumbuhan ini adalah peningkatan produksi surfaktan di paru-paru pada fetus

dan peningkatan perkembangan sistem-sistem enzim pada hepar dan

gastrointestinal. Glukokortikoid dalam jumlah yang berlebihan a kan

menghambat pertumbuhan pada anak-anak, dan efek yang merugikan ini

merupakan komplikasi utama terapi dengan obat tersebut. Hal ini mungkin

terjadi sebagai akibat adanya efek langsung pada sel-sel tulang, walaupun disini

juga dipengaruhi oleh penurunan sekresi hormon pertumbuhan (GH) dan

pembentukan somatomedin .

E. Fungsi Kardiovaskular : Glukokortikoid mungkin dapat meningkatkan

curah jantung, dan juga meningkatkan tonus vaskular di perifer, mungkin

dengan meningkatkan efek vasokonstriktor-vasokonstriktor lain misalnya:

katekolamin. Glukokortikoid juga mengatur ekspresi reseptor adrenergik. Jadi,

dapat terjadi syok refraktori bila individu yang mengalami defisiensi

glukokortikoid terkena stres. Glukokortikoid yang berlebihan sendiri dapat

menyebabkan hipertensi yang berasal dari efek mineralokortikoidnya.

Walaupun insidens dan penyebab yang pasti problem ini masih belum jelas,

tampaknya mekanisme yang terlibat dalam sistem renin-angiotensin;

glukokortikoid mengatur subtrat renin, prekursor angiotensin I.

F. Fungsi Ginjal: Steroid-steroid akan mempengaruhi keseimbangan cairan dan

elektrolit dengan bekerja melalui reseptor-reseptor mineralokortikoid (retensi

natrium dan air, hipokalemia, dan hipertensi) atau melalui reseptor

glukokortikoid (meningkatkan kecepatan filtrasi glomerulus d engan

meningkatkan curah jantung atau dengan efek langsung pada gnijal).

Kortikosteroid seperti betametason atau deksametason mempunyai aktivitas

mineralokortikoid ringan, meningkatkan ekskresi natrium dan air. Penderita

penderita defisiensi glukokortikoid mengalami penurunan kecepatan filtrasi

glomerulus dan tidak mampu mengekskresi beban cairan yang berlebihan. Hal

ini dapat dipengaruhi dari akibat peningkatan sekresi ADH, yang dapat terjadi

pada defisiensi glukokortikoid.


17/34

Page | 17

G. Fungsi Susunan Saraf Pusat: Glukokortikoid dapat masuk ke dalam otak,

dan walaupun peranan fisiologis pada pada susunan saraf pusat belum diketahui,

kelebihan dan defisiensinya jelas dapat mempengaruhi fungsi kognitif dan

tingkah laku.

3) Steroid seks

Selain mensintesis mineralokortikoid dan glukokortikoid korteks adrenal

juga mensintesis sebagian kecil hormon seks seperti androgen dan estrogen

yang disintesis di zona retikularis.1,2

a)Androgen

b)Estrogen

3. Definisi

Sindrom Cushing (Cushing Sydrome) adalah sekumpulan gejala dan tanda

klinis yang disebabkan oleh efek metabolik gabungan akibat dari meningkatnya kadar

glukokortikoid (kortisol) dalam darah.2,4,6

Sindrom Cushing adalah pola khas obesitas yang disertai dengan hipertensi,

adalah akibat dari rumatan kadar kortisol darah yang tinggi secara abnormal karena

hiperfungsi korteks adrenal.3

4. Etiologi dan Klasifikasi

Pada bayi sindrom Cushing paling sering terjadi disebabkan oleh tumor

adrenokorteks yang sedang berfungsi, biasanya karsinoma maligna tapi kadang-

kadang adenoma benigna. Lebih dari 50 % tumor korteks terjadi pada anak berusia 3

tahun atau lebih muda, dan 85 % terjadi pada anak berusia 7 tahun atau lebih muda.

Penderita tumor korteks sering menunjukkan bentuk campuran hiperkortisolisme

karena kelebihan produksi steroid lain seperti androgen, estrogen, dan aldosteron.3

Berdasarkan pengaruh hormon adrenokortikotropik terhadap terjadinya

hipersekresi glukokortikoid, maka sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua

kelompok yaitu tergantung ACTH (ACTH-dependent) dan tidak tergantung ACTH

(ACTH-independent).1,2,3,4,5


18/34

Page | 18

Dependent ACTH (Tergantung ACTH)

Penyakit Cushing (Adenoma Hipofisis)

Sindrom ACTH ektopik

Independen ACTH (Tidak tergantung ACTH)

Hiperplasia korteks adrenal autonom

Hiperfungsi korteks adrenal tumor

o Adenoma

o Karsinoma

Iatrogenik

Klasifikasi Sindrom Cushing2,5

4.1Sindrom Cushing tergantung ACTH (ACTH-dependent).

Pada tipe ini hipersekresi glukokortikoid disebabkan oleh hipersekresi

ACTH. Hipersekresi kronik ACTH menyebabkan hiperplasia zona fasikulata dan

zona retikularis korteks adrenal. Akibat dari hiperplasia ini mengakibatkan

hipersekresi hormon adrenokortikal yaitu glukokortikoid dan androgen, sehingga

pada tipe ini ditemukan peningkatan kadar hormon adrenokortikotropik dan kadar

glukokortikoid dalam darah. Yang termasuk dalam sindrom ini adalah :4

Adenoma hipofisis (penyakit Cushing)

Penyakit cushing atau adenoma hipofisis merupakan tipe sindroma cushing

yang paling sering ditemukan dan berjumlah kira-kira 70% dari kasus yang

dilaporkan. Penyakit cushing kebih sering pada wanita dari pada pria (rasio wanita

daripada pria 8:1) dan umur saat didiagnosis biasanya antara 20 dan 40 tahun.5

Pada adenoma hipofisis, sel-sel kortikotropik secara spontan mensekresi

hormon-hormon adrenokortikotropik (ACTH) secara berlebihan. Keadaan ini

mengakibatkan hiperplasia adrenal bilateral yang selanjutnya menyebabkan

hipersekresi glukokortikoid. Keadaan tersebut berbeda dengan gangliostoma

hipotalamus benigna yang mengakibatkan hiperplasia sel-sel kortikotropik

hipofisis dan selanjutnya menyebabkan hipersekresi ACTH dan hipersekresi

glukokortikoid.4


Sindrom ACTH ektopik merupakan sindrom Cushing yang penyebab

primernya berupa tumor jaringan nonendokrin yang mensekresi ACTH atau zat

yang mempunyai aktivitas seperti ACTH secara berlebihan.4 ACTH ini dapat


19/34

Page | 19

disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki

kapasitas untuk mensintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara

kimia maupun secara fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan

ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh

korteks adrenal, dan terjadi penekaan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar

ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari

kelenjar hipofisisnya.2

Tumor-tumor penyebab sindroma ACTH ektopik :5

1. Karsinoma small cell di paru-paru (sekitar 50% kasus)

2. Tumor-tumor sel pulau-pulau pankreas

3. Tumor-tumor karsinoid (paru-paru, timus, usus, pankreas, ovarium)

4.

Karsinoma modular ACTH tiroid

5. Feokromositoma dan tumor-tumor yang berkaitan

Kadang-kadang tumor jaringan nonendokrin ini ada yang mensekresi CRH

(Corticotropin Releasing Hormon) secara berlebihan, sehingga mengakibatkan

hipersekresi ACTH sehingga menyebabkan hipersekresi glukokortikoid oleh

kelenjar adrenal. Ini disebut sebagai sindrom CRH ektopik.4

4.2

Sindrom Cushing tidak tergantung ACTH (ACTH-independent).

Pada tipe ini tidak ditemukan adanya pengaruh ACTH terhadap hipersekresi

glukokortikoid, atau hipersekresi glukokortikoid tidak berada di bawah pengaruh

jaras hipotalamus-hipofisis.4

Pada tipe ini ditemukan peningkatan kadar glukokortikoid di dalam darah,

sedangkan kadar ACTH menurun karena mengalami penekanan. Yang termasuk

dalam sindrom ini adalah tumor adrenokortikal, hiperplasia adrenal nodular yang

mempunyai kemampuan untuk mensekresi kortisol secara autonomi dalam korteks

adrenal, dan iatrogenik.2,4

Tumor korteks adrenal yang akhirnya menjadi sindroma caushing dapat

jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma). Adenoma korteks adrenal dapat

menyebabkan sindrom cushing berat, namun biasanya berkembang secara lambat,

dan gejala dapat timbul bertahun-tahun sebelum diagnosis ditegakkan. Sebaliknya,

karsinoma adrenokortikal berkembang secara cepat dan dapat menyebabkan

metastasis serta kematian.2

Tumor adrenokortikal


20/34

Page | 20

Tumor adrenokortikal primer seperti adenoma ataupun karsinoma yang

mensekresi glukokortikoid secara berlebihan, menyebabkan kadar glukokortikoid

plasma meningkat.4

Hiperplasia adrenal nodular

Yang dapat menyebabkan keadaan ini antara lain, primary pigmented

nodular adrenocortica diseasedan sindrom McCune Albright.4

Iatrogenik (Eksogen)

Pemberian obat-obatan glukokortikoid dalam jangka waktu lama dapat

menyebabkan meningkatnya kadar glukokortikoid dalam darah.4

5. Manifestasi Klinis

Sebagaimana gangguan endokrin yang lain, sindrom Cushing menimbulkan

perubahan pada banyak sistem tubuh. Tanda dan gejalanya bergantung pada derajat

dan durasi hiperkortisolisme, ada tidaknya kelebihan androgen dan efek tambahan

yang berkaitan dengan tumor.7Efek dari glukokortikoid dapat mempengaruhi hampir

semua sel didalam tubuh, sehingga dampak dari peningkatan kortisol dapatmempengaruhi banyak sistem fisiologis didalam tubuh, seperti misalnya peningkatan

glukoneogenesis, lipolisis, katabolisme protein dan lain-lain.9

Sindrom Cushing hendaknya dipertimbangkan jika seorang pasien

memperlihatkanHabitus Cushingoid(wajah bulat dan badan tak berpinggul), diabetes

militus dan/atau hipertensi. Ciri-ciri tambahan yang membuat diagnosis lebih

mungkin antara lain ekimosis, kelemahan otot, hipokalemia dan osteoporosis.6

Perjalanan sindrom Cushing bervariasi. Awitan sindrom ini ada yang timbul

secara tiba-tiba dan ada yang perlahan-lahan. Gejala dan tanda klinis ada yang segera


21/34

Page | 21

tampak jelas dan ada yang samar. Gejala klinis pada bayi tampak lebih berat dan lebih

jelas dibandingkan pada anak.4 Gejala dapat mulai pada masa neonatus dan telah

dikenali setidaknya pada 35 bayi yang berusia kurang dari satu tahun. Pada awal

kehidupan anak perempuan melebihi anak laki-laki 3:1. Kelainannya tampak lebih

berat dan tanda-tanda klinis lebih jelek pada bayi daripada bila mulainya terjadi pada

anak yang lebih tua. Muka bulat, dengan pipi menonjol dan tampak kemerahan (moon

facies). Dagu berdekik, ada punuk kerbau (buffalo hump), dan obesitas menyeluruh.

Tanda-tanda maskulinisasi abnormal karena produksi androgen tumor sering terjadi,

karenanya, mungkin ada hipertrikhosis (pertumbuhan rambut yang berlebihan pada

tempat atau bagian yang tidak semestinya) pada muka dan batang tubuh, rambut

pubis, jerawat, suara mendalam, pembesaran klitoris pada anak perempuan.

Hipertensi lazim ada dan dapat menyebabkan gagal jantung.3

Pada anak yang lebih tua hiperplasi adrenal bilateral merupakan lesi yang

paling lazim dan insiden jenis kelamin adalah sama. Selain obesitas perawakan

pendek merupakan tanda lazim yang tampak. Mulainya obesitas bertahap dan

melambat atau berhentinya pertumbuhan mungkin satu-satunya manifestasi awal.

Striae agak ungu pada pinggul, abdomen dan paha lazim ada. Perkembangan pubertas

mungkin terlambat, atau amenorhea dapat terjadi pada anak perempuan setelah

minarkhe.3 Pada masa bayi dan anak dapat ditemukan urolitiasis. Dapat ditemukan

gangguan psikologis, antara lain gangguan emosi, insomnia, euforia.4

Gejala umum yang ditemukan pada semua usia adalah obesitas dengan

distribusi lemak sentripetal. Gejala ini ditandai bentuk wajah yang bulat dan dagu

ganda, serta sifat pletorik yang khas, dan dapat ditemui adanya punuk kerbau (Buffalo

hump).4

Tanda dan gejalanya dapat berupa :1, 9

a)

Lemak tubuh (Body Fat)

Kenaikan berat badan

Obesitas sentral

Moon face

Buffalo hump

Dalam jaringan adiposa pengaruh utama adalah peningkatan lipolisis

dengan pembebasan gliserol dan asam lemak bebas. Sebagian disebabkan oleh

stimulasi langsung lipolisis oleh glikokortikoid, tetapi juga atas pengaruh


22/34

Page | 22

penyerapan glukosa yang berkurang dan peningkatan oleh glukokortikoid terhadap

pengaruh hormon lipolitik. Walaupun glukokortikoid bersifat lipolitik, terjadi

peningkatan penimbunan lemak yang merupakan manifestasi klasik dari kelebihan

glukokortikoid. Keadaan yang paradoksal ini dapat diterangkan dengan

meningkatnya selera makan yang disebabkan oleh karena kadar steroid yang tinggi,

dan karena pengaruh lipogenikdari keadaan hiperinsulinemia yang terjadi pada

keadaan ini.

Pada penderita sindrom Cushing terjadi gangguan distribusi lemak tubuh

yang khas. Lemak akan terkumpul secara berlebihan pada depot lemak seperti yang

disebutkan di atas, sebaliknya lemak didaerah ekstremitas akan menghilang.

Hipotesis yang menerangkan hal tersebut adalah bahwa jaringan adiposa yang

mengalami hipertrofi bereaksi terhadap efek lipogenik dan antilipolotik insulin

yang kadarnya meningkat akibat hiperglikemia yang ditimbulkan oleh

kortikosteroid. Sedangkan, sel lemak diekstremitas kurang sensitif terhadap insulin

dan lebih sensitif terhadap efek lipolitik hormon lain.4

b)Kulit (Skin)

Facial plethora

Kulit tipis dan rapuh

Mudah memar

Stretch marks (tanda peregangan) yang luas dan berwarna ungu/striae

Jerawat

Hirsutisme (Tumbuhnya rambut yang tidak seharusnya pada wanita)

Glukokotikoid mempunyai efek katabolik dan antianabolik pada protein,

menyebabkan penurunan kemampuan sel-sel pembentuk protein untuk mensintesis

protein. Sebagai akibatnya terjadi kehilangan protein pada jaringan seperti kulit,

otot, pembuluh darah dan tulang. Secara klinis kulit mengalami atrofi dan mudah

rusak; luka-luka sembuh dengan lambat. Ruptur serabut-serabut elastis pada kulit

menyebabkan tanda regang berwarna ungu, atau striae. Otot-otot juga mengalami

atrofi dan menjadi lemah. Penipisan dinding pembuluh darah dan melemahnya

jaringan penyokong perivaskular menyebabkan mudah timbul luka memar.

Keadaan ini dapat cukup parah sehingga menimbulkan petekie atau ekimosis yang

luas pada lengan atas bila pasien diukur tekanan darahnya.2


23/34

Page | 23

Glukokortikoid dalam jumlah yang berlebihan menghambat fungsi

fibroblas, yang akan menyebabkan kehilangan jaringan kolagen dan jaringan ikat,

sehingga mengakibatkan penipisan kulit, mudah mengelupas, pembentukan striae

dan kesulitan penyembuhan luka.11

c)Tulang (Bone)

Osteopenia (Berkurangnya kepadatan tulang)

Osteoporosis

Penurunan pertumbuhan linier pada anak-anak

Penggunaan kortikosteroid pada anak untuk jangka panjang atau kelebihan

hormon ini dapat menghambat pertumbuhan karena efek antagonisnya terhadap

kerja hormon pertumbuhan di perifer. Kortikosteroid dapat menghambat maturitas

dan proses pemanjangan tulang yang disebabkan oleh berbagai faktor. Antara lain

hambatan somatomedin oleh hormon pertumbuhan, hambatan sekresi hormon

pertumbuhan, berkurangnya proliferasi sel di kartilago epifisis, dan hambatan

aktivitas osteobas di dalam tulang.4

d)Otot (Muscle)

Kelemahan otot

Miopati proksimal (atrofi menonjol dari gluteal dan otot kaki bagian atas)

e)Kardiovaskuler (Cardiovascular System)

Hipertensi

Hipokalemia

Edema

Aterosklerosis

f) Metabolisme (Metabolism)

Intoleransi glukosa / diabetes

Intoleransi glukosa / diabetes terjadi karena kortisol memiliki

kemampuan untuk merangsang proses glukoneogenesis (reaksi yang merubah

senyawa bukan karbohidrat menjadi karbohidrat) oleh hati, seringkali

meningkatkan kecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat.

Keadaan ini terutama disebabkan oleh dua efek kortisol :

1.Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibutuhkan untuk mengubah asam-

asam amino menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan dari efek


24/34

Page | 24

glukokortikoid untuk mengaktifkan transkripsi DNA di dalam inti sel hati,

disertai dengan pembentukan RNA messenger yang selanjutnya dapat

dipakai untuk menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan dalam proses

glukoneogenesis.

2.Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam amini dari jaringan

ekstrahepatik, terutama dari otot. Akibatnya,semakin banyak asam amino

tersedia dalam plasma untuk masuk dalam proses glukoneogenesis di hati

dan oleh karena itu akan meningkatkan pembentukan glukosa.

Selain itu kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian

glukosa oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebab penurunan ini tidak

diketahui, sebagian besar ahli fisiologis percaya bahwa pada suatu tempat yang

terletak diantara tempat masuknya glukosa kedalam sel dan tempat pecahnya

yang terakhir, kortisol secara langsung memperlambat kecepatan pemakaian

glukosa.

Oleh karena itu, dengan meningkatnya kecepatan glukoneogenesis dan

ditambah dengan berkurangnya kecepatan pemakaian glukosa oleh sel-sel dapat

meningkatkan konsentrasi glukosa darah.

Dislipidemia

g)

Sistem reproduksi

Penurunan libido

Pada wanita aminorhea (karena kortisol menghambat pelepasan gonadotropin)

h)Sistem saraf pusat

Iritabilitas

Emosi labil

Depresi

Kadang-kadangcacat kognitif pada kasus yang berat psikoparanoid

i) Darah dan sistem imun

6. Diagnosa

Diagnosa sindroma cushing memerlukan tiga tahapan :4

a. Kecurigaan berdasarkan tanda dan gejala pasien

b.

Ditemukan adanya hiperkortisolemia

c. Menentukan penyebabnya


25/34

Page | 25

Sindroma cushing hendaknya dipertimbangkan kalau seorang pasien

memperlihatkan habitus cushingoid (wajah bulat dan badan tak berpinggul), diabetes

melitus, dan/atau hipertensi. Ciri-ciri tambahan yang membuat diagnosis lebih

mungkin adalah antara lain ekimosis, kelemahan otot, hipokalemia dan osteoporosis.6

Membedakan obesitas biasa dari sindroma cushing ringan sering sulit. Banyak pasien

dengan obesitas mengalami hipertensi, mempunyai kulit yang halus, menderita

amenore, dan mudah terkena gangguan psikiatri. Diabetes melitus dapat juga timbul

pada pasien-pasien itu. Obesitas pada lengan atau tungkai tidak cocok dengan

diagnosis sindroma cushing.6

7. Pemeriksaan penunjang4

Untuk menegakkan diagnosa dan menentukan penebab sindrom cushing,

diperlukan pemeriksaan klinis serta serangkaian pemeriksaan laboratorium. Langkah

pertama pmeriksaan laboratorium ditunjukkan untuk menguji apakah diagnosis

sindrom cushing sudah benar. Beberapa pemeriksaan yang dapat digunakan yaitu :

a.

Pemeriksaan kadar kortisol plasma

Dalam keadaan normal kadar kortisol plasma sesuai dengan irama sikardian

atau periode diurnal, yaitu pada pagi hari kadar kortisol plasma mencapai 5-25

Ug/dl (140-160 mmol/L) dan pada malam hari turun menjadi kurang dari 50%.

Bila pada malam hari kadarnya tidak menurun atau tetap berarti irama sikardian

sudah tidak ada, dengan demikian sndrom Cushing sudah dapat ditegakkan.

Namun pemeriksaan ini tidak dapat digunakan pada anak berusia kurang dari 3

tahun, karena irama sikardian belum dapat ditentukan pada usia kurang dari 3

tahun.

b.

Pemeriksaan kadar kortisol bebas atau 17-hidroksikortikosteroid urin 24 jam

Pada sindrom Cushing kadar kortisol bebas dan 17-hidroksikortikosteroid

dalam urine 24 jam meningkat.

c.

Tes supresi adrenal (tes supresi deksametason dosis tunggal)

Deksametason 0,3 mg/m2diberikan per oral pada pukul 23.00, kemudian

pada pukul 08.00 esok harinya kadar kortisol plasma diperiksa. Bila kadar

kortisol plasma kurang dari 5 g/dl maka telah terjadi penekanan terhadap

sekresi kortisol plasma dan kesimpulannya normal. Pada sindrom Cushing

kadar kortisol plasma > 5 g/dl.


26/34

Page | 26

Langkah kedua adalah menelusui kemungkinan penyebabnya. Banyak macam

pemeriksaan yang dapat digunkan, dan dibawah ini merupakan salah satu

rangkaian pemeriksaan yang bisa dipakai.

1) Pemeriksaan supresi deksametason dosis tinggi

Pemeriksaan ini ditujukan untuk membedakan sindrom Cushing yang

disebabkan oleh kelainan hipofisis atau non hipofisis. Deksametason per oral

diberikan dengan dosis 20 mg/kgBB setiap 6 jam selama 2 hari berturut-turut.

Kemudian diperiksa kadar kortisol plasma, kadar kortisol bebas, dan kadar 17-

hidroksikortikosteroid dalam urine 24 jam. Bila kadar kortisol plasma kurang

dari 7 g/dl, dan kadar kortisol bebas serta kadar 17-hidroksikortikosteroid

turun sampai di bawah 50% maka telah terjadi penekanan dan berarti terdapat

kelainan pada hippfisis.

2) Pemeriksaan kadar ACTH plasma

Pemeriksaan ini menggunakan alat yang dikenal sebagai

immunoradiometric assay (IRMA). Pemeriksaan ini ditujukan untuk

membedakan sindrom Cushing yang tergantung ACTH dengan yang tidak

tergantung ACTH. Bila kadar ACTH plasma kurang dari 5 pg/ml maka

penyebabnya adalah tipe tidak tergantung ACTH. Bila kadar ACTH lasma

lebih dari 10 pg/ml, maka penyebabnya adalah tipe tergantung ACTH.

Kesimpulan pemeriksaan langkah kedua ini dapat dilhat pada tabel berikut :

Tes Supresi

Deksametason

Immunoradiometric

Assay

Kemungkinan

Penyebab

Penekanan (-)

Penekanan (-)

Penekanan (+)

< 5 pg/ml

> 10 pg/ml

> 10 pg/ml

Kelainan adrenokortikal


Kelainan hipofisis

Pemeriksaan selanjutnya adalah untuk menentuka lokasi penyebab primer.

Pada kelainan hipofisis, diperlukan pemeriksaan lanjutan menggunakan MRI

(Magnetic Resonance Imaging)dan CT Scan kelapa. Apabila masih dicurigai

adenoma hipofisis tetapi beum ditemukan dalam pemeriksaan maka perlu

dilakukan evaluasi secara periodik.


27/34

Page | 27

Pada sindrom ACTH ektopik dilakukan pemeriksaan lanjutan berupa CT Scan

toraks dan abdomen untuk menemukan lokasi tumor non endokrin yang

menyebabkan peningkatan kadar ACTH plasma.

Pada kelainan adrenokortikal dilakukan pemeriksaan CT Scan adrenal.

8. Penatalaksanaan

Membedakan penyebab hipofisis, adrenal, atau ektopik pada hiperkortisolisme

merupakan tindakan esensial bagi pelaksanaan terapi yang efektif dan spesifik untuk

mengatasi penyebab kelebihan kortisol serta meliputi medikasi, radiasi dan

pembedahan. Terapi yang mungkin dilakukan meliputi :7

Pembedahan bagi tumor adreal dan kelenjar hipofisis atau jaringan lain (seperti

paru)

Terapi radiasi (tumor)

Terapi obat yang dapat meliputi pemberian ketokonazol, metirapon, dan

aminoglutethimid untuk menghambat sintesis kortisol; mitotane untuk

menghancurkan sel-sel korteks adrenal yang menyekresi kortisol; dan

bromokriptin serta siproheptadin untuk menghambat sekresi kortikotropin.7

Pada dasarnya tatalaksana sindrom Cushing disesuaikan dengan penyebab,

sarana dan sumberdaya yang tersedia, itulah mengapa sangat penting bagi kita

mengetahui penyebab dari sindrom Cushing ini.4

a. Adenoma Hipofisis

Pengobatan sindrom Cushing dependent ACTH tidak sama, bergantung

pada sumber ACTH apakah hipofisis atau ektopik.jika dijumpai tumor hipofisis,

sebaiknya diusahakan reseksi tumor transfenoidal. Tetapi jika terdapat bukti

hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan, dapat dilakukan radiasi

kobalt pada kelenjar hipofisis. Modalitas pengobatan sangat efektif, erutama pada

orang muda dengan sindrom Cushing.2

Obat-obat kimia yang mampu menyekat (ketokonazol, aminoglutetimid)

atau merusak sel-sel korteks adrenal penghasil kortisol (mitotane) juga mampu

mengontrol kelebihan kortisol.2

b. Sindrom ACTH Ektopik

Pengobatan sindrom ACTH ektopik berdasarkan pada (1) reseksi

neoplasma yang menyekresi ACTH atau (2) adrenalektomi atau supresi kimia

fungsi adrenal seperti yang dianjurkan pada pasien dengan hipofisis jenis

dependent ACTH.


28/34

Page | 28

Penyembuhan sindroma ACTH ektopik Penyembuhan sindroma ACTH

ektopik hanya dapat dilakukan pada tumor-tumor yang bersifat lebih "benigna"

seperti karsinoid-karsinoid bronkial atau timus, atau feokromositoma. Terapi

dipersulit oleh adanya tumor-tumor metastase yang maligna dan disertai dengan

hiperkortisolisme yang berat. Terapi yang ditujukan terhadap tumor primer

biasanya tidak berhasil, dan tindakan-tindakan lain harus dilakukan untuk

mengoreksi keadaan steroid berlebihan.5

Hipokalemia berat mungkin membutuhkan penggantian kalium dalam dosis

besar serta spironolakton untuk memblokade efek mineralokortikoid. Obat-obat

yang memblokade sintesis steroid (ketokonazol, metirapon, dan aminoglutetimid)

bermanfaat, tetapi obat-obat ini dapat menyebabkan hipoadrenalisme, dan sekresi

steroid harus dimonitor dan diberikan steroid pengganti bila perlu. Dosis

ketokonazol ialah 400-800 mg/hari terbagi dalam dosis dan biasanya ditoleransi

dengan baik. Adrenalektomi bilateral jarang dibutuhkan, tapi mungkin dibutuhkan

jika hiperkortisolisme sulit dikontrol.5

c. Hiperplasia korteks adrenal autonom

Bila ketergantungan ACTH hipofisis dapat diperlihatkan, hiperplasia

makronodular dapat diobati seperti kasus-kasus penyakit Cushing lainnya. Ketika

ketergantungan tidak ada, seperti hiperplasia mikronodular dan pada beberapa

kasus hiperplasia makronodular, maka adrenalektomi bilateral dapat dilakukan.5

d.

Hiperfungsi korteks adrenal tumor (adenoma/karsinoma)

Bila diagnosis adenoma atau karsinoma lebih doitegakkan, dilakukan eksplorasi

adrenal dengan eksisi tumor. Oloh karena kemungkinan atrofi kontra lateral,

pasien diobati pre dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila

disangka lesi unilateral, rutin menjalani tindakan bedah elektif.8

Adenoma-adenoma adtenal

Pasien-pasien dengan berhasil diterapi dengan adrenalektomi unilateral,

hasilnya sangat baik, karena aksis hipotalamushipofisis dan adrenal

kontralateral tersupresi oleh adanya sekresi kortisol yang berlangsung lama,

penderita-penderita ini dapat mengalami insufisiensi adrenal pada masa

postoperatif dan membutuhkan terapi glukokortikoid selama maupun sesudah

tindakan pembedahan sampai adrenal yang tersisa pulih berfungsi kembali.5

Karsinoma-karsinoma adrenal


29/34

Page | 29

Terapi pada karsinoma adrenokortikal kurang memuaskan, sebagian besar

penderita telah mengalami metastasis pada saat diagnosis dibuat, biasanya ke

retroperitoneum, hepar dan paru-paru.3,5,8

Terapi operatif- Jarang terjadi penyembuhan dengan tindakan pembedahan,

tetapi eksisi bermanfaat untuk mengurangi massa tumor dan derajat

hipersekresi steroid. Sekresi steroid yang menetap tidak dapat disupresi segera

setelah periode operasi menunjukkan adanya sisa metastasis tumor.

Terapi medis- Mitotan merupakan obat pilihan. Dosisnya 6-12 g/hari peroral

dibagi 3-4 dosis. Dosis ini sering harus dikurangi karena timbulnya efek

samping pada 80% penderita (diare, nausea, muntah-muntah, depresi,

somnolen)semua pasien yg diobati dengan mitotan harus menjalani terapi

pemeliharaan jangka panjang, dan pada beberapa pasien dbutuhkan

penggantian mineralokortikoid.8 Sekitar 70% penderita berhasil mencapai

reduksi sekresi steroid, tetapi hanya 35% yang berhasil dikecilkan ukuran

tumornya. Ketokonazol, metirapon dan aminoglutetimid (tunggal atau

dikombinasi) berguna untuk mengontrol hipersekresi steroid pada penderita-

penderita yang tidak berespons terhadap mitotan. Radioterapi dan kemoterapi

konvensional tidak berguna pada penyakit ini.5

e.

Iatrogenik

Penatalaksanaan penderita yang sedang mengalami adrenalektoimi

memerlukan terapi pengganti dengan kortikosteroid yang cukup prabedah dan

pascabedah.tumor yang menghasilkan kortikosteroid biasanya menyebabkan atrofi

jaringan adrenal yang normal, dan penggantian dengan kortisol dan ACTH

diperlukan.3

Pertimbangan Khusus

Pasien sindrom Cushing perlu dikaji dengan sangat teliti dan perlu mendapat

perawatan suportif yang intensif :7

Pantau tanda-tanda vital dengan sering, khususnya tekanan darah. Amati dengan

cermat keadaan pasien hipertensi yang juga memiliki penyakit jantung.

Periksa laporanlaboratorium untuk hipernatremia, hipokalemia, hiperglikemia

dan glikosuria.

Karena pasien cushingoid kemungkinan besar mengalami retensi natrium dan

cairan, lakukan pemeriksaan untuk mendeteksi gejala edema dan pantau setiap


30/34

Page | 30

hari berat badan pasien serta asupan dan pengeluaran cairan dengan cermat.

Untuk meminimalkan kenaikan berat badan, edema, dan hipertensi, minta

bagian gizi untuk menyediakan makanan yang kaya protein dan kalium, tetapi

rendah kalori, karbohidrat dan natrium.

Awasi timbulnya infeksi yang merupakan masalah khusus pada sindrom

Cushing.

Jika pasien menderita osteoporosis dan harus berbaring total, lakukan latihan

rentang pergerakan sendi (RPS) pasif dengan hati-hati karena pasien beresiko

tinggi mengalami fraktur patologis.

Ingat, sindrom Cushing menimbulkan ketidakstabilan emosi. Catatlah kejadian

yang membuat pasien jengkel dan upayakan agar situasi tersebut tidak terulang

kembali. Bantu pasien menjalani istirahat fisik maupun mental menurut

kebutuhannya-yang jika diperlukan, bisa dengan pemberian obat-obat sedatif.

Beri dukungan kepada pasien yang emosinya labil selama melewati periode

pemeriksaan yang sulit.

Sesudah adrenalektomi bil ateral dan pembedahan hi pofisis :7

Jangan lupa laporkan cairan drainase luka atau kenaikan suhu tubuh dengan

segera kepada dokter yang merawat pasien tersebut. Gunakan tehnik steril

dengan ketat ketika mengganti kasa pembalut.

Berikan obat-obat analgetik dan terapi sulih steroid sebagaimana diinstruksikan.

Pantau pengeluaran urine dan cek tanda-tanda vital dengan cermat, awasi

timbulnya tanda-tanda syok (penurunan tekanan darah, peningkatan frukuensi

denyut nadi, gejala pucat, dan kulit yang dingin serta basah). Untuk mengatasi

syok, berikan obat vasopresor dan tingkatkan kecepatan pemberian cairan infus

sebagaimana diinstruksikan dokter. Karena mitotan, aminoglutethimid, dan

metirapon menurunkan kesadaran dan menimbulkan kelemahan fisik, periksa

status neurologi serta perilaku, dan ingatkan pasien tentang efek samping obat

yang merugikan pada SSP, dan juga awasi kemungkinan nausea berat, vomitus

dan diare.

Periksa laporan laboratorium untuk menemukan keadaan hipoglikemi akibat

pengangkatan sumber kortisol, yaitu hormon yang mempertahankan kadar

glukosa darah.

Periksa distensi abdomen dan pulihnya bising usus sesudah adrenalektomi.


31/34

Page | 31

Cek secara teratur tanda-tanda hipofungsi adrenal (hipotensi ortostatik, keadaan

apatis, kelemahan, rasa cepat lelah) yang menunjukkan bahwa terapi sulih

steroid tersebut belum memadai.

Pada pasien yang menjalani pembedahan hipofisis, periksa tanda-tandapeningkatan tekanan intrakranial (bingung, berontak-berontak, perubahan

tingkat kesadaran, mual dan muntah) dan segera laporkan jika timbul tanda-

tanda ini. Awasi kemungkinan hipopituitarisme.

Beri kan pengajaran komprehensif untuk membantu pasien beradaptasi terhadap

terapi jamgka panjang :7

Nasehati pasien agar menggunakan steroid bersama antasid atau sesudah makan

untuk mengurangi iritasi lambung. (Biasanya keadaan ini dapat diatasi dengan

pemberian dua pertiga dosis steroid pada pagi hari dan sepertiga sisanya pada

sore hari untuk meniru sekresi adrenal diurnal).

Beritahu kepada pasien agar selalu membawa kartu identifikasi medis dan

segera melaporkan semua situasi yang secara fisiologis menimbulkan stres,

seperti infeksi yang memerlukan peningkatan dosis steroid.

Instruksikan pasien agar mengawasi dengan ketat tanda-tanda pemberian steroid

yang dosisnya kurang memadai (keluhan mudah lelah, rasa lemah, pusing) atau

yang dosisnya berlebihan (edema berat, kenaikan berat badan). Dengan

menunjukkan empati, ingatkan agar tidak menghentikan pemakaian steroid

secara tiba-tiba karena tindakan ini dapat menimbulkan krisis adrenal yang fatal.

9. Prognosis

Sindrom Cushing yang tidak diobati biasanya fatal. Hal ini bisa disebabkan oleh

tumor penyebabnya sendiri seperti pada sindro ACTH ektopik dan karsinoma adrenal,

atau oleh hiperglukokortioid beserta penyulitnya seperti hipertensi, tromboemboli,

dan keadaan mudah terinfeksi.


32/34

Page | 32


33/34

Page | 33


34/34

Daftar Pustaka

1. Guyton AC, Hall JE. Hormon Adrenokortikal. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi

sebelas. Jakarta: EGC; 2007. h. 964-967, 992-1009.

2. Price SA, Wilson LM. Gangguan Hipersekresi Adrenal. Patofisiologi Konsep Klinis

Proses-proses Penyakit. Edisi enam. Jakarta: EGC; 2005. h. 1237-1253.

3. Behram RE, Kligman RM, Arvin AM. Sindrom Cushing. Ilmu Kesehatan Anak

Nelson. Vol. I. Edisi Lima Belas. Jakarta: EGC; 1999. h. 1977-1981.

4.

Pulungan AB, Siregar CD, dkk. Korteks Adrenal dan Gangguanya. Dalam: Batubara

JR, dkk. Buku Ajar Endokrinologi Anak. Edisi satu. Jakarta: Ikatan Dokter Anak

Indonesia; 2010. h. 278-293.

5.

Anwar Ruswana. Kelainan-kelainan Adrenokortikal. Fakultas Kedokteran Universitas

Padjajara. 2005. h. 16-31.

6.

Speicher CE, Smith JW. Pemilihan Uji Laboratorium Yang Efektif. Jakarta: EGC;

1996. h. 254-258.

7. Kowalak JP, Welsh W, Mayer B. Buku Ajar Patofisiologi. Jakarta: EGC; 2011. h.

514-517.

8. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. Dalam: Sudoyo AW, dkk. Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam. Jilid III. Edisi Lima. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam.

2009. h. 2062-2068.

9. Disorders of the Adrenal Cortex. In Principle of Internal Medicine. Longo DL, Fauci

AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J. Edisi ke-18. The McGraw Hill

Companies : 2012

10.Longmore M, Wilkinson IB, Rajagopalan SR. Adrenal Cortex and Cushings

Syndrome. Dala: Oxford Handbook of Clinical Medicine. Edisi keenam. Oxford

Univeersity Press: 2004.

11.Anwar Ruswana. Fungsi Kelenjar Adrenal dan Kelainannya. Fakultas Kedokteran

Universitas Padjajara. 2005. h. 1-25.

Cushing Syndrome 1

Documents

Transcript of Cushing Syndrome 1