Giorgio ArnaldiClinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo

Ospedali Riuniti di AnconaAncona gioarnaldi@gmail.com

Cushing e diabete

December 29, 1910

Minnie G23 year old woman

obesityhirsutismhypertensionamenorrhea

• Cushing’s syndrome is a disorder of chronic hypercortisolism

• Cushing’s Syndrome was described by Harvey Cushing in 1932 as the ‘killing disease’

• Cushing’s disease is the most frequent form of endogenous hypercortisolism

Cushing’s disease

Cushing’s disease is a form of Cushing’s syndrome

......la sindrome di Cushing iatrogena è comune:

•1% della popolazione usa glucocorticoidi per via orale (3% neipazienti >70 anni)

• diffuso e cronico uso di glucocorticoidi per via parenterale, topica e per inalazione

La sindrome di Cushing endogena è rara ma……

Definizione

Sindrome di CushingCondizione clinica dovuta ad eccesso inappropriato e prolungato di glucocorticoidi

Aldosterone

Cortisolo

Ormoni sessuali

Catecolamine

Struttura, ormoni e funzioni del surrene

GLUCOcorticoidi

7

Hypercortisolism stimulates gluconeogenesisand inhibits insulin sensitivity

● Glucocorticoid excess contributes to the development of insulin resistance and can impair insulin secretion

● These mechanisms are related to the development of diabetes mellitus

Pivonello R et al. Neuroendocrinology 2010;92(Suppl 1):77–81

Glucose production (EGP)

Gluconeogenesis Insulin sensitivity

Directly Indirectly

Glucose uptake (IMGU) Glycogen synthesis (IMGS)

Insulin sensitivity

Inhibition of insulin receptor signaling

Change in lipid and protein metabolism

Directly Indirectly

Agenda

• Forma esogena vs endogena• Prevalenza del diabete nel Cushing• Prevalenza del Cushing nel diabete ?• Quali conseguenze ?• Quale terapia ipoglicemizzante ?

Diabete nel Cushing esogeno

• Complicanza comune• Difficile stimare il rischio di sviluppare il diabete

in corso di trattamento steroideo– popolazioni con diversa suscettibilità legata alla

malattia di base ed alle caratteristiche individuali del paziente (età, comorbidità, fattori genetici)

• Il rischio di iniziare un trattamento ipoglicemizzante aumenta con l’aumentare della dose di steroide (Gruwitz et al. Arch Int Med 1994)

GLUCOCORTICOID RECEPTOR GENE

LOCUS 5q31

GR GENE POLYMORPHISMS(A3669G)

Crucial role for the variable response to glucocorticoids ?

dbSNP list

• 500 SNPs in 2008• 3016 SNPs now

Trapianto renale127 PAZIENTI(2004-2014)

4 DM PRIMA TRAPIANTO

2 NUMEROSI EPISODI RIGETTO 1 TRAPIANTO COMBINATO

Basale(n120)

Mese-3(n120)

Mese-6(n116)

Mese-12(n112)

LFU(n110)

5,38 ± 2,58 anni

14,92 ± 3,94 mg/die

6,34 ± 3,12 mg/die

5,34 ± 1,68 mg/die

5 mg/die

Prednisone

77,5%

19,2%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

BASALE 3 MESI 6 MESI 12 MESI LFU

DM

IFG e/o IGT

87,5%

4

4,5

5

5,5

6

6,5

7

70

80

90

100

110

120

130

140

basale Mese-3 Mese-6 Mese-12 LFU

Glicemia

HbA1c

57% 60% 72%

17,5% 20%16,9%14,6%

Diabete Mellito post trapianto di rene: prevalenza

Andamento di glicemia ed emoglobina glicata nei pazienti chesviluppano alterazioni del metabolismo glucidico. Lepercentuali in basso al grafico si riferiscono ai pazienti interapia ipoglicemizzante.

Prevalenza della alterazioni del metabolismoglucidico a 3-6-12 Mesi e al LFU dopotrapianto di rene

VARIABILI Odds ratio (95% CI) p

Età al trapianto, (anni) 1,60 (1.26–1.91) 0.002

BMI, (Kg/m2) 1,17 (1.03–3.31) 0.004Polimorfismo BclI

Recettore dei Glucocorticoidi 3,40 (1.90-5.45) 0.032

A HuGE Review and Meta-Analyses of Genetic Associations in New Onset Diabetes after Kidney Transplantation, 2016

Variabili cliniche indipendenti per lo sviluppo di NODAT

Analisi Multivariata dei fattori di rischio indipendenti per NODAT

Agenda

• Forma esogena vs endogena• Prevalenza del diabete nel Cushing• Prevalenza del Cushing nel diabete ?• Quali conseguenze ?• Quale terapia ipoglicemizzante ?

Metabolismo glucidico nella Sindrome di Cushing

% dei pazienti

Patients with Cushing‘s Syndrome often have insulin resistance and beta-cell dysfunction

Mancini et al., Clinical Endocrinology ,2004

• Indipendente dalla eziologia del Cushing

• Correla con la severità dell’ipercortisolismo

• Non correla con la sua durata

• FGP spesso normale

Eur J Endocrinol 166: 35-42, 2012

CUSHING’S SYNDROME

INCREASED CARDIOVASCULAR RISK

(4-times HIGHER MORTALITY RATE compared with

general population) due to:

- Hypertension

- Impaired glucose tolerance or diabetes

- Insulin resistance

- Central obesity

- Dyslipidemia

Metabolic Syndrome

Cardiovascular Comorbidities in patients with Cushing’s syndrome

0

5

10

15

20

25

30

35

40Pa

tient

s %

1 2 3 40Number of comorbity in the same patient

Arnaldi et al, Pituitary 2004

Pazienti con diabete mellitopossono nascondere unaSindrome di Cushing?

Agenda

• Forma esogena vs endogena• Prevalenza del diabete nel Cushing• Prevalenza del Cushing nel diabete ?

– Necessità di diagnosi precoce

• Quali conseguenze ?• Quale terapia ipoglicemizzante ?

Quadro clinico• Manifestazioni cliniche variabili

– Grado e durata dell’ipercortisolismo– Sensibilità individuale

• Nella forma tipica il quadro clinico è chiaro ma……..

• In molti casi, il fenotipo è meno chiaro e può ingannare

• Alcuni pazienti hanno solo segni e sintomi isolati

• Presentazioni atipiche – Ipercortisolismo lieve (mild)– Ipercortisolismo intermittente e ciclico

J Clin Endocrinol Metab 94: 3121–3131, 2009

Sign/symptom Frequency %

Truncal obesity 97Moon face 89Hypertension 76Skin atrophy and bruising 75Diabetes or glucose intolerance 70Gonadal dysfunction 69Muscle weakness 68Hirsutism, acne 56Mood disorders 55Osteoporosis 40Oedema 15Polydipsia/polyuria 10Fungal infection 8

Tromboembolism

Recurrent infections

Difficult wounds

Hypokalemia

Nephrolitiasis

Fractures

E’ necessario essere un endocrinologo per fare diagnosi di sindrome di Cushing ?

• Obesità addominale Ipertensione Diabete/Intolleranza Dislipidemia Stato Protrombotico PCOS/iperandrog. Acne Oligo-amenorrea Osteoporosi Fratture Miopatia /fragilità cute Depressione/labilità

emotiva Nefrolitiasi Deficit erettile/calo libido

E’ necessario essere un endocrinologo per fare diagnosi di sindrome di Cushing ?

Medico di base

Ginecologo

Diabetologo

Internista

Ortopedico

Urologo

Cardiologo

Neurologo

Dermatologo

Reumatologo

Psichiatra

Andrologo

Clinical Case - 52 year old woman • Worsening of diabetes mellitus

– Fasting glycemia 180 mg/dl– HbA1c 10,5%

• Diabetes mellitus (for 1 year) in therapy with metformin• Hypertension (for 10 years) in medical treatment• BMI 33 Kg/m2

Past history

Cholecystectomy (1985)Hysterectomy for uterine fibromas (1996)Kidney lithiasis (2000)Thyroidectomy for toxic multinodular goiter (2006)•Thyroid papillary carcinoma (2 mm diameter)

Family historyNo known specific disease

Cushing?

Screening di pazienti conDiabete Mellito

Come e con quali costi economici ed organizzativi?

HbA1c ScreeningTest

True Positive False positive(cut-off used)

Leibovitz et al., 1996(n=90)

>9% oDST 3% 1% (140 nmol/L)

Catargi et al. , 2003(n=200)

>7% oDST 2% 15% (60 nmol/L)

Chiodini et al., 2005(n=294)

9.6±2.4% oDST 9.4% 7% (50 nmol/l)

Reimondo et al., 2007 (n=100)

12% (inpatient)

9.6% (outpatient)

oDST 1% 32% (50 nmol/l)5% (110 nmol/l)

Mullan et al., 2010(n=201)

>7% MSC 0% 23% (10 nmol/l)

Terzolo et al., 2012 (n=813)

8.4±1.9% oDST 0.7% 22% (50 nmol/l)4% (138 nmol/l)

Summary of screening studies in diabetic populations

Terzolo et al.J Clin Endocrinol Metab, October 2012, 97(10):0000–0000

None was found to have Cushing

Effetti dell’ invecchiamento sull’asse HPA• Aumento del cortisolo plasmatico (totale e libero)• Aumento del cortisolo salivare• Anticipo del picco della cortisolemia del mattino• Ritmo del cortisolo tendenzialmente appiattito• Ridotta ampiezza della secrezione del cortisolo nelle 24 ore• Aumento della frammentazione della secrezione del cortisolo• Invariato il cortisolo urinario 24 ore• Invariata la CBG• Aumento della produzione giornaliera del cortisolo• Lieve decremento della clearance plasmatica del cortisolo• Minore soppressione della cortisolemia dopo test con desametazone• Non differenza nella risposta dell’ACTH dopo CRH ma ridotta capacità• del desametazone ad inibirne lo stimolo• Ridotta risposta del cortisolo dopo ACTH• Ridotta risposta dell’ACTH e del cortisolo allo stress nei più anziani

o Poorly controlled diabetes mellitus and chronic complications of diabetes mellitusmay result in HPA axis activation

o This drawback may cause numerousfalse-positive results when the screening strategy was applied toindividuals with diabetes mellitus

Underlying diseases influence the diagnostic performance of testing

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene puòessere influenzato dalla presenzadel diabete mellito :

1.falsi positivi diagnostici ?

2.correlazioni cliniche ?

2013

L’ asse ipotalamo-ipofisi-surrene può essere influenzatodalla presenza di diabete mellito :

1. falsi positivi diagnostici?

2. correlazioni cliniche ?

L’ asse ipotalamo-ipofisi-surrene è attivato in corso didiabete mellito specialmente se scompensato.

1. Attenzione ai falsi positivi durante screeningdiagnostico per l’ipercortisolismo

2. I livelli di cortisolo anche entro range di normalitàcorrelano con le complicanze

Diabete mellito ed ipercortisolismo

Overt Cushing’s syndrome1-3/milion/year

Pseudo-CushingObesity

HypertensionDepression

DiabetesOsteoporosis

Possible, probableand confirmed Cushing’s syndrome

Mild / subclinicalCushing’s syndrome ???

Sindrome di Cushing e Diabete Mellito

Quale test usare per lo screening?Conoscenza

Sospetto diagnosticoGiudizio clinico

Agenda

• Forma esogena vs endogena• Prevalenza del diabete nel Cushing• Prevalenza del Cushing nel diabete ?• Quali conseguenze ?• Quale terapia ipoglicemizzante ?

Cushing’s Disease: Which drug ?

Approved in patients with endogenous Cushing’s syndrome who have type 2 diabetes or glucose intolerance and are not candidates for surgery or who have not responded to prior surgery

Law 648/96

Pasireotide Approved SSN

Approved SSN

Approved SSN

Trementino at al., Pituitary 2014

Control of disease may outweigh any negative effects on glucose

metabolism

Liver AMPK Adipose AMPK

Glucocorticoids

Hypothalamic AMPK

Increased food intake

Fatty liverlipolysis

=Flux of free fatty acids

lipogenesis

Insulin Resistance

Christ-Crain & Kola et al.

Double-blind, placebo-controlledtrial, patients startingglucocorticoid treatment for fourweeks were randomised to concomitantly receive metformin(850 mg once daily for one week followed by 850 mg twice daily for three weeks) or placebo.

29 patients who did not havediabetes mellitus

All patients underwent astandardised oral glucosetolerance test at baseline and after four weeks.

The primary endpoint was changein the 2-h area under the curve (AUC) of glucose during the oralglucose tolerance test betweenbaseline and four weeks.

La Sindrome di Cushing: percorsi per il paziente

Ancona 28 Ottobre 2017

Hotel Ego

…..a tutti voi per l’attenzione !!!