Sustaining Activism by Jeffrey W. Rubin and Emma Sokoloff-Rubin
CURSO SUPERIOR DE DIABETOLOGÍA CLÍNICA GRACIELA RUBIN.
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CURSO SUPERIOR DE DIABETOLOGÍA CLÍNICA
CURSO SUPERIOR DE DIABETOLOGÍA CLÍNICA
GRACIELA RUBIN
FISIOLOGÍAFISIOLOGÍA
DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
IntroducciónIntroducción
Insulina: hormona polipeptídica, 51 aminoácidos, anabólica, producida por las Células Beta de los Islotes de Langerhans del páncreas (1 a 3 millones de Islotes forman la porción endocrina, 2% de la masa total del páncreas; las células beta constituyen el 60- 80% de las células de los islotes)
Consta de dos cadenas (A y B), unidas por dos puentes disulfuro
Funciones primarias:– Captación de glucosa desde la circulación
sistémica– Supresión de la gluconeogénesis hepática
Síntesis de insulinaSíntesis de insulina
Células beta: precursor PRO INSULINA Enzimas proteolíticas (Prohormona convertasas PC1
y PC2) y exoproteasa (Carboxipeptidasa C) Regulación de este proceso:
– Trascripción del gen de la insulina– Estabilidad del RNAm– Traslación del RNAm– Modificaciones postranslacionales
Insulina y proteínas relacionadas son también producidas dentro del cerebro
Efectos fisiológicosEfectos fisiológicos
Control de la captación celular de ciertas sustancias, sobre todo glucosa en músculos y tejido adiposo (2/3 de las células corporales)
Incremento de la replicación de DNA y síntesis proteica vía control de la captación de aminoácidos
Modificación de la actividad de numerosas enzimas
Acción sobre las célulasAcción sobre las células Incremento de la síntesis de glucógeno (Hígado y músculos) Incremento en la síntesis de ácidos grasos (Tejido adiposo) Incremento en esterificación de ácidos grasos (Síntesis de
triglicéridos) Disminución de la proteólisis Disminución de la lipólisis Disminución de la gluconeogénesis Disminución de la autofagia (Nivel de degradación de las
organelas dañadas) Incremento en la captación de aminoácidos Incremento en la captación de potasio Modulación del tono muscular arterial Incrementa la secreción de ClH por las células parietales del
estómago
Regulación de la secreción de insulinaRegulación de la secreción de insulina
Secreción de insulina Escalón importante en la regulación de la homeostasis
de la glucosa Inadecuada en los estados diabéticos
La insulina es almacenada en grandes vesículas densas (LDCV) y liberada vía exocitosis (Proceso que incluye transporte hacia la membrana plasmática, acercamiento, imprimación y fusión)
Proceso regulado cooperativamente por nutrientes, otras hormonas y neurotransmisores, que causan despolarización de las células beta y liberación de insulina
Dos fases: la primera, gatillada rápidamente por el aumento de niveles de glucosa; la segunda, lenta y sostenida, secreción de vesículas gatillada por estímulos independientes de la glucosa
MedicamentosMedicamentos SulfonilureasSulfonilureas MeglitinidasMeglitinidas DiazóxidoDiazóxido
MedicamentosMedicamentos SulfonilureasSulfonilureas MeglitinidasMeglitinidas DiazóxidoDiazóxido
NeurotransmisoresNeurotransmisores NoradrenalinaNoradrenalina AcetilcolinaAcetilcolina
NeurotransmisoresNeurotransmisores NoradrenalinaNoradrenalina AcetilcolinaAcetilcolina
NutrientesNutrientes GlucosaGlucosa AminoácidosAminoácidos Acidos grasosAcidos grasos
NutrientesNutrientes GlucosaGlucosa AminoácidosAminoácidos Acidos grasosAcidos grasosHormonasHormonas
GLP-1GLP-1 GIPGIP
HormonasHormonas GLP-1GLP-1 GIPGIP
Fajans SS et al N Engl J Med 2001;345:971Fajans SS et al N Engl J Med 2001;345:971
Regulación de la Secreción de Regulación de la Secreción de InsulinaInsulina
Regulación de la secreción de insulinaRegulación de la secreción de insulina
Epinefrina (Receptores B2) Alanina, glicina, arginina Somatostatina Acetilcolina Colecistoquinina GLP 1 GIP
GlucoseGlucoseGLUT-2GLUT-2
GlycolysisGlycolysis
ATPATP
ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel
SUR-1SUR-1ReceptorReceptor
K+K+
Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel
Membrane Membrane PotentialPotential
Ca+Ca+
II
Ca+Ca+Insulin Insulin GranulesGranules
GlucoseGlucoseGLUT-2GLUT-2
ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel
SUR-1SUR-1ReceptorReceptor
K+K+
Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel
Ca+Ca+
IIInsulin Insulin
GranulesGranules
GIPGIP
GLP-1GLP-1G ProteinG Protein
Ileal Ileal distentiondistention
andandabsorptionabsorption
MAP Kinases MAP Kinases
cAMP cAMP
Adenyl Adenyl CyclaseCyclase
GlucoseGlucose GLUT-2GLUT-2
ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel
SUR-1SUR-1ReceptorReceptor
K+K+
Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel
Ca+Ca+
IIInsulin Insulin
GranulesGranules
GIPGIPG ProteinG Protein
GLP-1GLP-1
Carbohydrates Carbohydrates and Lipidsand Lipids
MAP Kinase MAP Kinase
cAMP cAMP
Adenyl Adenyl cyclasecyclase
Miyawaki K et alMiyawaki K et al PNAS 1999;96:14834 PNAS 1999;96:14834
GLUT-2GLUT-2
ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel
SUR-1SUR-1ReceptorReceptor
K+K+
Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel
Ca+Ca+
II
Ca+Ca+Insulina Insulina GranulosGranulos
NervioNervioVAGOVAGO(Ramos (Ramos
Esplácnicos)Esplácnicos)
GIPGIPGLP-1GLP-1
Iismaa TP et al Diabetes 2000;49:392
ReceptoresReceptoresMuscarínicos Muscarínicos
m3m3
ACAC
GlucoseGlucoseGLUT-2GLUT-2
ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel
SUR-1SUR-1ReceptorReceptor
K+K+
Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel
Ca+Ca+
IIInsulin Insulin
GranulesGranules
NervioNervioVAGOVAGO
GIPGIP
GLP-1GLP-1G ProteinG Protein
Ileal Ileal distentiondistention
andandabsorptionabsorption
MAP Kinases MAP Kinases
cAMP cAMP
Adenyl Adenyl CyclaseCyclase
Suga S et al. Suga S et al. Pflugers Arch 2000;440:566Pflugers Arch 2000;440:566
Descripción de la primera fase de secreción de insulinaDescripción de la primera fase de secreción de insulina
La glucosa ingresa a la célula beta a través del GLUT 2 Ingresa en ciclo de glucólisis (Cadena respiratoria) en el que se
producen moléculas de ATP por oxidación Los canales de K ATP dependientes se cierran y se
despolariza la membrana Con la despolarización, los canales de Ca controlados por
voltaje se abren e ingresa Ca a las células Ca activa la fosfolipasa C que cliva el fosfolípido de membrana
Fosfatidil inositol 4-5 bifosfato en IP3 y DAG IP3 se une a proteínas receptoras de la membrana del RE, lo
que aumenta más la concentración de Ca intracelular El Ca permite la liberación de la insulina previamente
sintetizada y almacenada en vesículas
Secreción de insulinaSecreción de insulina
Pulsátil (Períodos de 3 a 6 minutos, con variaciones de aprox. 800 pmol/l a 100 pmol/l). Parece importante para prevenir la downregulation de los receptores de insulina en las células blanco
Las concentraciones de insulina en sangre retornan a los valores basales aproximadamente a las dos horas después de las comidas
Cell Masa en T1DT1D
0%0%
100%100%
50%50%DM-1DM-1
ICA+ICA+
AutoimmuneAutoimmuneInsulitisInsulitisGeneticGenetic
PredispositionPredisposition
Trigger?Trigger?
Diabetes TotalisDiabetes Totalis
Insulin TherapyInsulin Therapy
CellCellMassMass
RemissionRemissionHoneymoonHoneymoon
Sx’sSx’s
ObesosObesos
No diabéticosNo diabéticos
0%0%
100%100%
50%50%
Hiperplasia compensatoriaHiperplasia compensatoria
+30-50%+30-50%
Diagnóstico T2DDiagnóstico T2D
HIperglucemia posprandialHIperglucemia posprandial
Hiperglucemia en ayunasHiperglucemia en ayunas
Dieta y ejercicioDieta y ejercicioAgentes oralesAgentes orales
Tratamiento conTratamiento con
insullinainsullina
Cell disfunción Fracaso
Cell Masa en T2DCell Masa en T2D
ObesidadObesidad
Resistencia aResistencia a
InsulinaInsulina
Disfunción Disfunción
TempranaTemprana
Cell “Fatiga”Cell “Fatiga”Cell “Fatiga”Cell “Fatiga”– Inicialmente, parcialmente reversibleInicialmente, parcialmente reversible
– Segundo aliento Segundo aliento luego de controlar luego de controlar hiperglucemia con dieta, ejercicio, pérdida hiperglucemia con dieta, ejercicio, pérdida de peso (GBP), y/o medicamentos de peso (GBP), y/o medicamentos (agentes orales, insulina)(agentes orales, insulina)
– Punto de no retorno?Punto de no retorno?
– Declinación inexorable luego de este Declinación inexorable luego de este punto? punto? Mecanismos?Mecanismos?
Mecanismos de declinaciónMecanismos de declinación
Número limitado de células β (Característica congénita…influencia de epigenética?)
Predominio de apoptosis sobre replicación?
Disminución de Disminución de glucotoxicidad glucotoxicidad y Segundo Aliento de y Segundo Aliento de cellscells
Disminución de Disminución de glucotoxicidad glucotoxicidad y Segundo Aliento de y Segundo Aliento de cellscells
– Luna de miel y remisiones en T1D con Luna de miel y remisiones en T1D con “sobreinsulinización”“sobreinsulinización”
– Profunda pérdida de peso con BPG en Profunda pérdida de peso con BPG en T2DT2D
– Insulinoterapia Insulinoterapia - Al tiempo del diagnóstico de - Al tiempo del diagnóstico de T2DT2D - Luego de fracasos secundarios - Luego de fracasos secundarios con AOD con AOD
- Luego de cetoacidosis en T2D- Luego de cetoacidosis en T2D
InsulinaInsulina
MUCHAS GRACIAS!!