Tema 3: HIPERTRIGLICERIDEMIASLPL: Regulación Fisiológica

CURSO: LÍPIDOS, LIPOPROTEÍNAS Y DISLIPOPROTENEMIAS

LPL: Regulación Fisiológica

Lipoproteínas anormales: LP(X)

Dra. Silvia Varas

���� svaras@unsl.edu.ar

(Necesario para TPN° 3

(mecanismo II)

•Lp-X está presente en el plasma de pacientes afectados por colestasis hepática extra e intrahepática(debido a obstrucción del conducto biliar, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria ohepatitis colestásica).

•Deficiencia familiar de LCAT

•Después la infusión de lípidos (por ejemplo, infiltralipid).

•Desaparece rápidamente del plasma cuando se elimina la causa de la colestasis.

•La concentración plasmática de Lp-X también está determinada por el grado de colestasis, la función

Lipoproteína (X)

•La concentración plasmática de Lp-X también está determinada por el grado de colestasis, la funciónhepática residual y la deficiencia de LCAT.

•APARECE COMO MECANISMO DE DEFENSA O PROTECCION POR AUMENTO COLESTEROL LIBREY SE UNE A ALBUMINA

La colestasis se define como la disminución o la ausencia del flujo normal de la bilis desde el hígado hasta el duodeno. Las manifestaciones clínicas de la colestasis derivan de la acumulación en el hígado, sangre y otros tejidos de las sustancias habitualmente excretadas por la bilis.

Lipoproteína (X)

La Lp-X tiene una densidad de densidad de 1.019-1.063 g / ml como la LDLnormal.Lp-X aparece como vesículas discoidales aplanadas, de 50 a 70 nm de diámetro,que a menudo forman rouleaux.La composición de Lp-X :fosfolípidos (66%),colesterol libre (22%) yAlbúmina (6%)Pequeñas cantidades de Tg, CE y Apo C y E. (ojo no tiene apo B ni Apo A)

Lipoproteína (X)

FormaciónIn vitro se puede formar combinando la bilis (que contienela lipoproteína biliar) con albúmina o suero.Se sugiere que la formación de Lp-X tiene lugar en uncompartimento extracelular, probablemente dentro de loscanalículos biliares.

ROL IMPORTANTE: El transportador canalicular deROL IMPORTANTE: El transportador canalicular defosfatidilcolina Mdr3 P-glicoproteína (homólogo al ABCB4humano) transloca la fosfatidilcolina de la cara interna a laexterna de la membrana celular, por lo que está disponiblepara la secreción hacia la luz canalicular de FL.Pasa a circulación

La actividad de la glucoproteína Mdr2 P es esencial para laaparición de LpX, ya que su supresión elimina la formaciónde Lp-X.

Multidrug resistance- related protein (MRP2) = ABCC2 [o canalicular

multispecific organic anion transporter (cMOAT)]: transporta la mayoría de aniones que no sean ácidos biliares, incluyendo bilirrubina conjugada.

Bile salt export pump (BSEP) = ABC B11[o as sister of p-glycoprotein (SPGP)]: Es el mayor transportador de ácidos biliares.

PFIB11

Progessive Familial Intrahepatic Cholestasis1:(PFIC1) transloca FL (como fosfatidilserina y

fosfatidiletanolamina) (Gen: ATP8B1)

MDR, multi drug resistance 3= ABC B4: Transporta FL desde la cara interna a la

externa (hacia el canalículo biliar)

PFIC3

Lipoproteína (X)

Degradación1-Mayoria es eliminada por el sistema retículo endotelial2- Pequeña cantidad: captada por receptores por Apo E3-En animales: se vio que se acumulan en el espacio subendotelial de los glomérulos delriñón, lo que indica que el riñón es otro sitio catabólico importante para este partícula

DESAPARECE obstrucción biliar ⇒ desaparece Lp(X) y en paralelo � CE � lisolecitina, aparece HDL2⇒actividad� LCAT y Fosfolipasa A

RECORDAR: Ácidos biliares ⇒ + FXRs(Receptor X fernesoide ) ⇒ (-) Apo A

Lipoproteína (X): IMPORTANTE

Los datos experimentales recientes obtenidos en ratones KO paraLCAT demostraron que la Lp-X presente en estos animales, que essimilar a la Lp-X colestásica, es nefrotóxica y por lo tanto causaenfermedad renal en esta condición.

El daño glomerular nunca se demostró en humanos con colestasiscrónica (por ejemplo, colangitis biliar primaria)!!!!

Lipotoxicidad en riñón

•La lipotoxicidad es responsable de una serie deenfermedades y disfunciones orgánicas, como la enfermedaddel hígado graso no alcohólico, la resistencia a la insulina enlos músculos, la disfunción cardíaca y la disfunción renal.

•La lipotoxicidad ocurre cuando los tejidos no adiposos nopueden almacenar los lípidos de manera adecuada, lo quepueden almacenar los lípidos de manera adecuada, lo queprovoca la acumulación de especies de lípidos tóxicos.

•Estos metabolitos de lípidos incluyen NEFA, colesterollibre, ceramidas y DAG.

La acumulación de triglicéridos en el riñónimplica un aumento de la síntesis, disminuciónde la oxidación o aumento de la absorción. Hayvarias teorías disponibles sobre cómo el riñón

A B

varias teorías disponibles sobre cómo el riñónacumula triglicéridos durante la lesión.A) Lipogénesis de novo mediada por la proteínade unión al elemento regulador de esterol(SREBP).B) Disminución de la oxidación de ácidos grasos(FAO) debido a la disminución de la proteínaPPARα y del ARNm.C) Aumento de la captación de NEFAunido a albúmina de la superficie luminalpor megalina y CD36 o captación de NEFApor CD36 de la superficie basolateral.

C

)Seguimos con las

Hipertrigliceridemias

Niveles circulantes de Triglicéridos

La Vía exógena CONTROL por la

dieta!

HIPERTRIGLICERIDEMIASGenéticasMutaciones en genes de gran efecto,

Polimorfismos o variantes

No GenéticasInsulino resistencia (→ obesidad → DM tipo II),

síndrome nefrótico, Polimorfismos o variantes con pequeño efecto

síndrome nefrótico,

consumo de alcohol,

embarazo,

hipotiroidismo

Estudio Copenhaguede más de 70 000 adultos (> 20 años de edad)

72%

≈

←←←←1,80 mmol/L= 160 mg/dl

←←←← 886 mg/dl

≈

Para convertir mmol�l −1 a mg � dl −1 , multiplica por 88.6

Representan la interacción de varios genes (tanto mutacionesheterocigotas de gran efecto, como la carga acumulada de variantesde pequeño efecto, junto con factores secundarios

Las concentraciones de triglicéridos de más de10 mmol / L, especialmente en pacientesjóvenes, tienen más probabilidades de debersea causas monogénicas combinadas confactores secundarios

Que efectos secundarios?

Insulino resistencia (→→→→ obesidad →→→→ DM tipo II),síndrome nefrótico, consumo de alcohol, embarazo,hipotiroidismo, etc.

Insulino-resistencia, �Lipolisis tejido adiposo, �FA � captación hepatica, � FAS, � MMTP � VLDL.

Síndrome nefrótico e insuficiencia renal crónica.la metabolización deficiente de VLDL, quilomicrones y LDL es el factor dominante. Hay � actividad enzimática de LPL, del receptor de VLDL y a la actividad de la lipasa hepática.Hay deterioro del secuestro de remanentes, debido a la HDL que no suministra apoE y la apoC-IIC. Ingesta Alcohol: aumento de la lipogénesis hepática de novo, C. Ingesta Alcohol: aumento de la lipogénesis hepática de novo, disminución de la oxidación de ácidos grasos, aumento de la secreción de VLDL, inhibición de la actividad de la LPL y aumento de la lipólisis del tejido adiposo, que en conjunto conducen a la acumulación de TG en el circulación y en el hígado. La acumulación de grasa hepática produce resistencia a la insulina y además promueve la sobreproducción de VLDL.

D. Embarazo En el tercer trimestre, la producción de VLDL se incrementa, mientras que la eliminación de TG por LPL se reduce.

Los niveles de Triglicéridos será lo que resulte de:- � síntesis y secreción LRT o- � síntesis y secreción LRT o- � en la degradación - o de ambos procesos

El pool de TG de plasma es una funciónde la tasa de producción y la tasa deaclaramiento

Una leve reducción en el aclaramiento (p. Ej., Deficienciaheterocigótica de LPL) o un leve aumento en la producción(p. Ej., Ingesta alcohólica moderada) puede no manifestarseen la HTG clínica.

PR, tasa de producción; FCR, tasa de aclaramiento fraccional.

La HTA clínica se produce cuando no se mantiene dichoequilibrio, es decir, el aclaramiento está muydeteriorado (p. Ej., Deficiencia de LPL autosómicarecesiva), la producción aumenta notablemente (p. Ej.,El síndrome nefrótico), o existe una combinación dedespeje y sobreproducción deteriorados ( por ejemplo,deficiencia heterocigótica de LPL durante el embarazo,alto riesgo poligénico para HTG con T2D superpuesto,alto riesgo poligénico para HTG con una ingesta

excesiva de alcohol).

Existe variación intraindividual en los niveles de lípidos: para el colesterol total se estima entre el 5% y el 10 % y para los triglicéridos >20 %.

Menores de 20 años

Dr. Fernando D. Brites, 2016. ABSL

LPL

Es el factor de mayor impacto en latasa de aclaramiento fraccional (FCR)

Regulación LPL

Nivel transcripcional

Nivel postraduccional

Regulación positiva de la expresión y actividad del gen LPL durante (cardio)

miogénesis y adipogénesis

Variación fisiológica en la actividad de la LPL (como durante el ayuno y el ejercicio), dirigida por ejercicio), dirigida por proteínas extracelulares.

APOC1, APOC2, APOC3, APOA5 y APOE

Familia de proteínas similares a la angiopoyetina(ANGPTL): ANGPTL3, ANGPTL4 y ANGPTL8.

Actividad LPL

Apo C-IIApo C-I

Es un inhibidorde la actividadlipolítica de LPL.APOC1 atenúa laactividad de laLPL cuando seune a las LRT alprevenir la unión

Apo C-III

prevenir la uniónde la LPL a lagotitas de lípidos

Se encuentra en LRT, como QM y VLDL. APOC3 inhibe la lipólisis mediada por LPL desplaza el activador de LPL APOC2

Actividad LPL

Apo A-5Apo E

Apo A-5 está en VLDL, HDLy, en menor medida a QML.

�Tg por: Estímulo de la LPL.

Además � de la síntesis deVLDL a través de un modo de

APOE (-)LPL, eleva los nivelescirculantes de lipoproteínasricas en TG, en parte al reducirla tasa de depuración de TG enplasma mediada por LPL ,- y en parte al estimular laproducción hepática de VLDL-TG

VLDL a través de un modo deacción intracelular.

Y podría actuar como ligandopara los miembros de lafamilia del receptor de LDL ofacilitando la unión delipoproteínas ricas en TG alos GAG de los syndecan .

Resumen:

Actividad LPL

Apo C2 ���� ����

Apo C1 ����

Apo C3 ����

Apo A5 ����

Apo E ����

Apo A5 ����

Las proteínas tipo angiopoyetina (Angptl) 3, 4 y 8 son unafamilia de proteínas secretadas que han surgido comoreguladores clave del metabolismo de los lípidos en plasmaal actuar como potentes inhibidores de la LPL.

ANGPTL:Angiopoietin-like proteins

ANGPTL3 y ANGPTL8 se producen en hígado einhiben LPL tejidos periféricos.

A pesar de que también se produce en el hígado,ANGPTL4 funciona principalmente como un reguladorparacrino, a través de la inhibición local de LPL

ANGPTL:Angiopoietin-like proteins

Actividad LPL

La ANGPTL3 se produceexclusivamente en el hígado,donde su expresión estáregulada por la leptina y lainsulina y por el receptornuclear LXR .

Debido a que ANGPTL3 esproducido solo por el hígado,que no expresa LPL, funcionacomo un factor endocrino enlugar de paracrino.

Los estudios bioquímicos y enanimales han establecido que

Angptl4, se expresa principalmenteen el tejido adiposo y en el hígadoinducido por el ayuno, se secreta enla circulación donde previene ladimerización de la LPL y, por lotanto, suprime la activación de laLPL

Angptl8 es una proteínaAngptl 3 ����

Angptl 4 ����

Angptl 8 ����

animales han establecido queAngptl3 mejora la escisión deLPL por las proproteínasconvertasas y, por lo tanto,reduce el aclaramiento de TGen plasma .

El efecto inhibitorio de Angptl3sobre la LPL puede reducirsepor un anticuerpo monoclonalhumano (REGN1500) como serevela en la dislipidemia.ratones y monos

Angptl8 es una proteínasecretora recientementeidentificada y reportadapor tres grupos deinvestigación en 2012,que se denominó TD26,RIFL, Lipasin oBetatrophin

Regulación de LPL en tejido adiposo

Los adipocitos pueden adquirir ácidos grasos para elalmacenamiento de tres fuentes principales:1-Lipogénesis de novo en adipocitos de la glucosa y el acetato(parece ser relativamente insignificante en los humanos)2- la circulación de FFA. Dado que los FFA circulantes se originanprincipalmente en el tejido adiposo, la captación de FFA enprincipalmente en el tejido adiposo, la captación de FFA enplasma por el tejido adiposo representa esencialmente el reciclajede los ácidos grasos almacenados.3- y la más importante, son las lipoproteínas ricas en TG en formade VLDL y quilomicrones, lo que explica la alta expresión de LPLen el tejido adiposo

El tejido adiposo cambia continuamente:1- de ser un órgano de almacenamiento neto en el estadoalimentado o postprandial a2- un órgano de liberación neta en el estado de ayuno opostabsorción.

Aunque la lipólisis extracelular mediada por LPL y la lipólisisintracelular mediada por la trilogía de lipasa ATGL-HSL-MGLintracelular mediada por la trilogía de lipasa ATGL-HSL-MGLnunca se "desactivan" completamente, el flujo a través deestas vías y las actividades de las enzimas participantes varíanampliamente con el estado nutricional

REGULACION POR HORMONASAyuno : Hay activación lipasas ATGL-HSL-MGLAlimentación: �insulina, �LPL (lipogénesis)Stress (miedo, epinefrina): � actividad de LPL

Lipólisis intracelular

(CLD: cytoplasmic lipid droplet)

MGL: monoglicerol lipasa

Regulación de LPL en tejido muscular

Los miocitos adquieren ácidos grasos del FFA plasmático y delas lipoproteínas ricas en TG.Las fibras oxidativas de contracción lenta tipo 1 dependen engran medida de los combustibles lipídicosLas fibras de contracción rápida del tipo IIB prefieren laglucosa y el glucógeno.glucosa y el glucógeno.

El ayuno y la inanición aumentan la actividad de la LPL totalen el músculo esqueléticoLa infusión de insulina disminuyó la actividad LPL del músculoesquelético en humanos.

Regulación de la actividad LPL esquelética porejercicio agudo� la expresión de la LPL muscular podria ser a través decatecolaminas elevadas, en humanos

Regulación por Hormonas

� Factor de maduración de la lipasa 1 (LMF1)

� GPIHBP1 (proteína anclada al

GPIHBP1: glycosylphosphatidylinositol-anchored HDL-binding protein 1

� GPIHBP1 (proteína anclada al glicolípido glicosilfosfatidilinositol)

Se compara dos grandes grupos de individuos, uno formado por personas sanas (quese tomará como control); y otro compuesto por personas con hiperTG. Se estudian lamayoría de las SNPs conocidas y más comunes en todos los individuos. El número deSNPs dependerá de la tecnología que se emplee para el estudio, pero normalmentesu número oscila alrededor del millón.

GWAS (Genome-wide association study), Estudio de asociación del genoma completo

su número oscila alrededor del millón.

Variantes: SNP asociados con HTG

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