Curso de Farmacología GeneralLicenciatura de Farmacia - UAH

Bases farmacológicas de la neurotransmisión en el Sistema Nervioso Central

Principios básicos de la neurofarmacología del Sistema Nervioso Central (SNC)

Federico Gago BadenasUniversidad de Alcalá(federico.gago@uah.es)

Tema 12.

http://books.google.com/

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/

http://www.cnsforum.com/educationalresources/

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRALFARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Muy manejableEsquemas sencillos

Sistema nervioso humano: central y periférico

Divisiones del cerebro humano adulto:- Telencéfalo- Diencéfalo- Mesencéfalo- Metencéfalo- Mielencéfalo

Diencéfalo humano

Cerebelo

Tálamo (derecho e izquierdo) Bandas de axones

mielinizados

Hipotálamo

Control de la temperatura corporal, las sensaciones de hambre y sed, la fatiga, los enfados y los ritmos circadianos.

Nexo entre el sistema nervioso y el sistema endocrino a través de la hipófisis (glándula pituitaria)

Integración de la corteza con estructuras subcorticales

Mesencéfalo humano

Sustancia gris periacueductal

Formación reticular mesencefálica

Acueducto cerebral

Núcleo rojo

Sustancia negra

Los núcleos (“ganglios”) basales:parte esencial del sistema motor extrapiramidal

Tálamo

Putamen

Cabeza del

caudado

Globo pálido

Cola del

caudado

Amígdala

Asociados con el control motor, la cognición, las emociones y la memoria

Los principales estructuras del sistema límbico

Amígdala

Cuerpo mamilar

Hipocampo

Septum

Fórnix

Fisura longitudinal

Papel primordial en el procesado y memoria de las reacciones emocionales

Corteza cingulada izquierda

Corteza cingulada derecha

Bulbo raquídeo del mielencéfalo

(médula oblongada)

CerebeloPuente troncoencefálico(protuberancia anular o puente de Varolio)

Formación reticular

Mielencéfalo y metencéfalo humanos

Papel regulador de la respiración, ritmo cardíaco, movimientos oculares, actividad g.i., sueño/conciencia y modulación del dolor

Mantenimiento postura corporal

Esquema de una célula neuronal La relación entre el comportamiento de cada célula individual y la función del órgano es mucho menos evidente para el cerebro que para otros órganos

La función encefálica es la característica fisiológica que mejor define la diferencia entre los seres humanos y el resto de las especies animales.Los trastornos de la función cerebral constituyen un problema social importante y un campo en el que la intervención farmacológica desempeña un papel fundamental.Las sustancias de acción central han tenido siempre un significado especial para la humanidad, tanto por lo habitual de su autoadministración por razones no médicas (alcohol, cafeína, nicotina, cannabinoides, etc) como por su amplia utilización con propósitos terapéuticos.Resulta difícil establecer la relación entre la acción de un fármaco a nivel bioquímico y celular y sus efectos sobre las funciones cerebrales superiores, especialmente a largo plazo.No siempre se conoce la base biológica de los trastornos psiquiátricos.

Tipos de mediadores químicos en el SNC(no sólo neuronas sino también células gliales)

Moléculas pequeñas neurotransmisoras

ACh, DA, 5-HT, GABA, glutamato, etc

GPCR, canales iónicos

operados por ligando

Neurotransmisión sináptica rápida, neuromodulación

Neuropéptidos Sustancia P, neuropéptido Y, etc

GPCR Neuromodulación

Mediadores lipídicos Prostaglandinas, endocannabinoides

GPCR Neuromodulación

Moléculas gaseosas Óxido nítrico, monóxido de carbono

Guanilato ciclasa Neuromodulación

Neurotrofinas, citoquinas

Factor de crecimiento nervioso, BDNF, etc

Receptores cuya activación da lugar a fosforilación de tirosinas

Crecimiento nervioso, supervivencia y plasticidad sináptica

Esteroides Estrógenos, andrógenos

Receptores nucleares (y también de membrana)

Plasticidad sináptica

Tipo de mediador Ejemplos Dianas Función principal

Los fármacos neuroactivos actúan interfiriendo con las señales químicas que constituyen la base de la función cerebral

Relación entre las vías dopaminérgicas en el sistema extrapiramidal y el efecto de fármacos que mejoran o agravan los síntomas de la enfermedad de Parkinson.Relación entre las funciones de NA y 5-HT en algunas partes del encéfalo y los síntomas de la depresión.Relación entre las vías GABAérgicas y los trastornos de ansiedad.

Ejemplos de vinculaciones bien establecidas entre acción bioquímica y efectos centrales:

Localización de los neurotransmisores (NT) y las enzimas que los sintetizan

Ensayos de fijación de radioligandos� Extracción de tejido del cuerpo� Homogeneización del tejido y extracción de las membranas celulares� Incubación de las membranas con el NT (o un agonista o antagonista del

receptor) marcado radiactivamente � Lavado del material radioactivo no pegado a las membranas� Determinación de la radiactividad de la muestra en un contador de centelleo

Ensayos de fijación in situ : autorradiografía� Preservar el tejido� Preparar rodajas o rebanadas del tejido� Exponer el tejido al NT (o un agonista o antagonista del receptor) marcado

radiactivamente � Eliminar el material radioactivo no pegado a las membranas mediante lavado� Exponer la preparación a una película sensible a la radiación

Tomografía de emisión de positrones (PET) o fotón único (SPECT) utilizando trazadores específicosInmunohistoquímica e inmunocitoquímicaHibridización de ADN o ARN in situ

Imágenes autorradiográficas que muestran la distribución anatómica de la fijación de [3H]pirenzepina (A, B, C) y [3H] AF-DX384 (D, E, F) en secciones coronales del cerebro de rata. Estos radioligandos tienen como dianas a los receptores muscarínicos M1/M4 y M2/M4, respectivamente.

Autorradiografía de receptores

Tomografía de emisión de positrones (PET)

Vidas medias cortas de los trazadores: carbono-11 (~20 min),

nitrógeno-13 (~10 min), oxígeno-15 (~2 min), y flúor-18 (~110 min).

Flúor-18

Hidrógeno

Oxígeno

Carbono

Tomografía de emisión de positrones (PET)

FDG: 2-F-desoxi-D-glucosa

Descubrimiento de la función de las diferentes vías de neurotransmisión

Estudios con fármacos que simulan, potencian o bloquean las acciones del neurotransmisor.� Fisostigmina vs. atropina o escopolamina� Reserpina� Cocaína� Anfetamina vs. clorpromazina o haloperidol� Dietilamida del ácido lisérgico (LSD-25),

mescalina, etc

Estudios con animales transgénicos en los que se muta o elimina (“deleción”) el gen codificante de un determinado receptor.

Rauwolfia serpentina

� La raíz utilizada en la India (Sarpaganda), durante siglos para el tratamiento de enfermos mentales agitados

� El alcaloide fue utilizado durante años para tratar la hipertensión arterial:� un ~20% de los pacientes desarrollaban estados depresivos e incluso ideas suicidas.� sus efectos fueron determinantes para el desarrollo de la hipótesis monoaminérgica de la depresión.� hoy sabemos que inhibe la recaptación y el almacenamiento de NA y DA en las vesículas sinápticas al bloquear a los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT).

Reserpina

Observaciones clínicas en pacientes

� Químico suizo que trabajaba en un programa para purificar y sintetizar principios activos aislados de plantas medicinales para su posible uso como fármacos.� Probó con la punta de la lengua una cantidad minúscula de una sustancia que estaba intentando cristalizar.� Al poco tiempo experimentó una “condición de intoxicación no-desagradable, caracterizada por una imaginación extremadamente estimulada...”.� Repitió la experiencia (con una cantidad de 250 microgramos) tres días después en presencia de su asistente: efectos psicodélicos.

Dietilamida del ácido lisérgico(LSD-25)

Observaciones en el propio investigador:el caso de Albert Hofmann (1906–2008)

http://es.wikipedia.org/wiki/Albert_Hofmann

Cornezuelo del centeno(Claviceps purpurea)

Estudios tradicionales en animales de experimentación (ejemplos)

Condicionamiento operativo

La caja de Skinner

Test de Irwin

Situación de conflicto para un ratón en una caja de Skinner

Estudios tradicionales en animales de experimentación (ejemplos)

Laberinto en forma de T con posibilidad de elegir luz/oscuridad

Estudios tradicionales en animales de experimentación (ejemplos)

Experimentos para probar respuestas de ansiedad en ratones

Campo abiertoLaberinto elevado en forma de cruz

Laberinto elevado en forma de cero

Caja luz-oscuridad

Estudios tradicionales en animales de experimentación (ejemplos)

“Rotarod” (coordinación motora)

Caja de actividad

Plataforma perforada (actividad exploratoria en entorno novedoso)

Célula glial

Características de una sinapsis colinérgica:síntesis, liberación y terminación de su acción

Elemento presinápticoNeurona postsináptica

Receptor postsinápticoTransportador vesicular de acetilcolina (VAChT)

Transportador de colina en la membrana plasmática

ACh: acetilcolina; AChE: acetilcolinesterasa; ChAT: colina-acetiltransferesa; AcCoA: acetilcoenzima A

Fundamental Neuroscience (Academic Press)

Distribución de receptores colinérgicos en el cerebro humano

En ciertas regiones sólo se halla el subtipo muscarínico (p.ej. mesencéfalo, bulbo, protuberancia), mientras que en otras (sustancia negra, locus coeruleus y septum) sólo se encuentra el subtipo nicotínico. Ambos subtipos se localizan en el hipocampo, tálamo, hipotálamo, cuerpo estriado, cerebelo y corteza cerebral)

Principales vías colinérgicas en el SNC humano

Ampliamente distribuidas en el prosencéfalo (incluyendo la corteza cerebral), mesencéfalo y tronco del encéfalo, pero muy escasas en el cerebelo.En la porción basal del prosencéfalo residen neuronas colinérgicas que forman los núcleos prosencefálicos magnocelulares, que se proyectan hacia la corteza y cuya degeneración está relacionada con la enfermedad de Alzheimer.Las neuronas colinérgicas del núcleo septohipocámpico intervienen en la memoria.Existen muchas interneuronas colinérgicas locales, sobre todo en el cuerpo estriado (ganglios basales).

Nicotínicos (tipo neuronal) y muscarínicos(predominantemente subtipos M1, M3 y M5).Los nicotínicos (nAChR) más abundantes son los heteropentaméricos α4β2(localizados principalmente en la corteza) y los homopentaméricos α7 (hipocampo).La activación de los nAChR postsinápticosda lugar a una transmisión excitadora rápida mientras que la activación de los nAChR presinápticos facilita la liberación de otros neurotransmisores, como DA y Glu.La activación de los receptores muscarínicos (mAChR) presinápticos conduce a una inhibición de la liberación de acetilcolina. Changeux et al.Nicotinic receptors: allosteric transitions and therapeutic

targets in the nervous system. Nat Rev Drug Discov. 8(9):733-750 (2009)

Receptores colinérgicos en el SNC

� son responsables de la adicción a la nicotina del tabaco (que asocian el hábito de fumar con reducción de estrés, aumento de la cognición y efectos placenteros sobre SNC) y diana para la terapia de reemplazo de nicotina para dejar de fumar:

Ejemplo: vareniclina = agonista parcial de alta afinidad por los receptores α4β2

� son dianas establecidas para el tratamiento de enfermedades (p. ej., Alzheimer, Parkinson), yposiblemente dolor (epibatidina).

� del tipo α4β2 presentan mayor afinidad por la nicotina que los receptores presentes en la unión neuromuscular como resultado de interacciones π-catión más fuertes.

Los receptores de ACh cerebrales:

Dougherty et al.Nature 458, 534-537 (2009)

Fármacos que influyen en la neurotransmisión mediada por ACh

Fisostigmina (eserina): bloquea la acetilcolinesterasa →↑[ACh] en las sinapsis muscarínicas y nicotínicas → excitación en el electroencefalograma pero produce letargo y ansiedad. Contrarresta los efectos centrales de anticolinérgicos como atropina y escopolamina.

Atropina: antagonista muscarínico; produce alerta y agitación.

Escopolamina (hioscina): antagonista muscarínico; deprime el SNC y produce sedación; mayor capacidad alucinatoria que atropina; puede causar pérdida temporal de memoria.

Trihexifenidilo (Artane®) y biperideno (Akinetón®): bloqueo de receptores M1 centrales; utilidad en la enfermedad de Parkinson.

Donepezilo (vía oral) y rivastigmina (vía oral o transdérmica):inhibidores de la acetilcolinesterasa; aprobado su uso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (leve o moderada).

J.L. Cummings, N Engl J Med 2004;351:56-67

muerte celular déficit

cognitivo

Hipótesisde la cascasa amiloide:

fundamento para las opciones terapéuticas actuales y emergentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

catecolaminas neurotransmisoras

Tirosina

Las catecolaminas: síntesis a partir del aminoácido tirosina

grupo catecol

Dopamina (DA)

Noradrenalina (NA)

(Norepinefrina)

Adrenalina

(Epinefrina)

Tirosina hidroxilasa (TH)

DOPA descarboxilasa(L-AADC)

Dopamina β-hidroxilasa (DBH)

Fentolamina N-metiltransferasa (FNMT)

L-Dihidroxi-fenilalanina

(DOPA)

Dopamina (DA)

Noradrenalina (NA)

Adrenalina

Catecolaminas

Célula glial

Características de una sinapsis noradrenérgica

Elemento presináptico

Neurona postsináptica

Autoceptor modulador de la síntesis

Autoceptor modulador de la liberación

Receptor postsináptico

Enzima metabolizadora

COMT=catecol-O-metil-transferasa(soluble y unida a membrana)

Transportador vesicular

Diana de alta afinidad para la cocaína

Transportador de la membrana plasmática (NET/DAT)

Tyr: tirosina; DA: dopamina; NE: noradrenalina (=norepinefrina); MHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicolTH: tirosina hidroxilasa; L-AADC: aminoácido aromático descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa ;DBH: dopamina-β-hidroxilasa (unida a membrana; ausente en neuronas dopaminérgicas)

DA NE

Vías noradrenérgicas (NA) en el SNC humanoLos cuerpos celulares de las neuronas NA se agrupan en pequeños núcleos situados en la protuberancia (sobre todo en el locus coeruleus [F]) y el bulbo raquídeo, desde donde envían axones hacia otras muchas partes del encéfalo y la médula espinal .

F = locus coeruleus(región implicada en la respuesta al pánico y al estrés, y en el control descendente de las vías del dolor)

G = Núcleos del rafeH = Formación reticularJ = HipocampoL = Hipotálamo N = Corteza prefrontalS = Corteza frontal

Neuronas pontinas Neuronas pontinas que inervan el que inervan el hipotálamohipotálamoHaz prosencefálico

medial

Control:- Alerta- Presión arterial

Vías dopaminérgicas en el cerebro humano

A = Circunvolución callosaB = Núcleo caudadoC = TálamoE = Sustancia negra (locus niger)G = Núcleos del rafeL = Hipotálamo M = Bulbo olfatorioN = Corteza prefrontalP = Nucleus accumbens

Q = Globo pálidoR = Núcleos septalesS = Corteza frontal

1. Vía nigroestriada: control movimientos2. Vías mesolímbicas/mesocorticales (blanco)mesocorticales (blanco): conducta3. Sistema tuberohipofisiario: control secreción de prolactina

Apomorfina (agonista DA): provoca vómitosMetoclopramida (antagonista DA): antiemético

Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson: circuitos dopaminérgico y colinérgico

DA

ACh

1 = Globo pálido2 = Putamen3 = Núcleo caudado4 = Tálamo5 = Núcleo rojo, cuerpo de Luys6 = Corteza cerebral7 = Formación reticular8 = Tracto piramidal 9 = Circuito de control inhibidor10 = Circuito de mando excitador11 = Sustancia negra

El modelo MPTP de la enfermedad de ParkinsonMPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (producto secundario de la síntesis de petidina [meperidina], vendida ilegalmente como “heroína de la calle”)

Nature Reviews Neuroscience 4; 365-375 (2003)

Una vez activada, la MPTP produce un daño a la vía dopaminérgica (DA) nigroestriada que es idéntico al observado en pacientes de Parkinson, con la excepción de que no aparecen las inclusiones intraneuronales conocidas como cuerpos de Lewy

Metabolismo y activación del MPTP

MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-

tetrahidropiridina

MPDP+ = 1-metil-4-fenil-2,3-

dihidropiridinio

MPP+ = 1-metil-4-fenil-piridinio

La MPTP atraviesa con rapidez la BHE desde la circulación sistémica, se metaboliza por la enzima monoamino oxidasa B (MAO-B) en células gliales a MPDP+, el cual se oxida a MPP+.El verdadero compuesto tóxico, MPP+, es captado por el transportador de DA (DAT), por el que tiene alta afinidad.Una vez en el interior de las neuronas dopaminérgicas, el MPP+ se concentra en las mitocondrias mediante un proceso activo.En las mitocondrias, el MPP+ inhibe al complejo I de la cadena de transporte electrónico → impide el flujo de electrones → aumenta la producción de radicales libres → estrés oxidativo → activación de rutas moleculares de muerte celular programada.

Administración oral de levodopa, precursor de la dopamina, en el enfermo de Parkinson

generalmente en conjunción con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa periférica (DDC, dependiente de piridoxina [vitamina B6]), como la carbidopao la benserazida, ambas incapaces de atravesar la BHE.también se puede asociar con un inhibidor de la COMT, como la entacapona(inhibe sólo la COMT periférica; corta duración) o la tolcapona (inhibe también la central y larga duración; potencial hepatotóxico)

Otras alternativas farmacoterapéuticas en la enfermedad de Parkinson

Inhibidores irreversibles selectivos de la MAO-B:

Selegilina (l-deprenilo) Rasagilina

Agonistas dopaminérgicos:- Bromocriptina: (D2, también utilizado para inhibir

la secreción de prolactina).No ergólicos:

- Ropinirol (D2 y D3, también en el síndrome de las piernas inquietas).

- Pramipexol (D2, también en el síndrome de las piernas inquietas).

BHE

Rutas metabólicas de levodopa y dopamina

LeWitt (2008)NEJM 359, 2468–2476

Relación estructural entre DA y sustancias psicoestimulantes tipo anfetamina

Catinona (β-cetoanfetamina)alcaloide presente en el khat o qat (Catha edulis)

Dopamina

Anfetamina Metanfetamina

Efedrina

MDMA (éxtasis)(3,4-metilendioximetanfetamina)

MDA (tenanfetamina)

MDE, MDEA(3,4-metilendioxi-N-etilanfetamina)

Prolintano

Mecanismos de acción de la anfetamina y sustancias relacionadas

La anfetamina (AMPH) es captada por el transportador DATUna vez dentro de la terminal, provoca la liberación de DAAdemás de inhibir la recaptación de DA, AMPH también favorece el funcionamiento “marcha atrás” de DAT, lo que ↑↑↑↑ liberación de DA

Sitio primario de acción:vías dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales de los circuitos de recompensa → adicción

Efectos principales:- ↑ actividad locomotora (NA)- euforia y excitación mental(seguido de depresión y ansiedad)

- pérdida de apetito- tolerancia y dependencia- reacciones psicóticas (dosis altas)

Indicaciones terapéuticas actuales de los fármacos tipo anfetamina

Narcolepsia: ataques repentinos de sueño incontrolable y somnolencia diurna

Trastorno de pérdida de atención e hiperactividad en niños: utilidad del metilfenidato

Supresión del apetito (anorexígeno): sibutramina(inhibe la recaptación de NA > 5-HT > DA, en lugar de promover su liberación; carece de efectos antidepresivos pero puede dar lugar a cambios de humor) *

* retirada del mercado en X-10 por detectarse riesgo aumentado de infarto de miocardio

El descubrimiento de la clorpromazina:el primer (y más revolucionario) avance farmacológico en psiquiatría

Capaz de producir sedación sin pérdida de conciencia, y utilizada por el médico francés Laborit como parte de un cocktail para inducir “hibernación artificial” (1951).Ensayada en pacientes psicóticos por Delay y Deniker (1952), demostró mejoras dramáticas en su comportamiento emocional y su capacidad de pensar.Su empleo sustituyó a otro tipo de tratamiento más agresivos (p. ej. el electrochoque o la lobotomía) y favoreció la salida de muchos pacientes de los hospitales psiquiátricos.Desafortunadamente, su uso continuado puede dar lugar a efectos extrapiramidales severos y discinesia tardía.Estos hallazgos motivaron la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos para el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades mentales.

Sintetizada dentro de una serie de fenotiazinas por Charpentier (1950)

Clasificación química de los fármacos antipsicóticos

Fenotiazinas� con cadena alifática: clorpromazina (Largactil®)…� con anillo de piperidina: tioridazina, pipotiazina1…� con anillo de piperazina: flufenazina2, trifluoroperazina…

Butirofenonas: haloperidol3, droperidol

Dibenzodiazepinas: clozapina

Difenilbutilpiperidinas: pimozida

Ortopramidas: sulpirida, tiaprida

1 como palmitato; 2 como decanoato; 3 también como decanoato

dosis antipsicótica, mg/día

Bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2como mecanismo de acción antipsicótica

1963: descubrimiento de que los antipsicóticos dan lugar a un aumento de los metabolitos de DA en el cerebro.

1973-4: capacidad de bloquear los efectos de anfetamina y apomorfina

1975: evidencia directa de que la potencia antipsicótica se correlaciona con la afinidad de fijación a los receptores D2

Fracciones de cuerpo estriado de rata

Concepto de “antipsicótico atípico”

La clozapina (Leponex®) demostró:� un perfil farmacológico diferente al del resto de los antipsicóticos de

primera generación (“típicos”): menor afinidad por D2 y alta afinidad por D4 y receptores muscarínicos.

� una menor incidencia de efectos extrapiramidales y ausencia de catalepsia en animales: menor afectación de la vía nigroestriada en comparación con las mesolímbicas y mesocorticales.

� un mayor beneficio terapéutico para tratar los síntomas “negativos” de la esquizofrenia (p. ej. la retirada afectiva).

� eficacia en pacientes refractarios a otros tratamientos.� riesgo de agranulocitosis: hemogramas rutinarios de control.

La sulpirida (Dogmatil®) también presenta una baja incidencia de efectos adversos extrapiramidales pero es antagonista selectivo de los receptores D2.

Artículo de revisión: Gründer G, Hippius H, Carlsson A. The 'atypicality' of antipsychotics: a concept re-examined and re-defined. Nature Rev. Drug Discov. 8:197-202 (2009)

Otros fármacos antipsicóticos “atípicos”

QuetiapinaOlanzapina

Risperidona

Zotepina

Sertindol

Amisulpride

Aripiprazol

Circuitos neuronales implicados en la etiología y tratamiento de la esquizofrenia

Algunas de las dianas moleculares implicadas como factores de riesgo en la esquizofrenia:

- Subunidad γ de la calcineurina (CN)

- Receptores de dopamina D1 y D3

- Receptor metabotropo de glutamato mGluR3

dopaminérgica

GABAérgica

glutamatérgica

CONECTIVIDAD DE LA CORTEZA FRONTAL

neurona DA tegmental ventral

neurona piramidal glutamatérgica

Los receptores sobre los que la clozapina es un antagonista se muestran en rojo y aquéllos sobre los que se comporta como agonista parcial se muestran en verde e incluyen:

- 5-HT1A y 5-HT2A

- D1, D2 y D3

- adrenoceptores α1 y α2

“Hipótesis monoaminérgica” de la depresión

Mejora del humor en pacientes tuberculosos tratados con iproniazida (derivado de la isoniazida), que resultó ser un inhibidor de la monoaminooxigenasa (IMAO)

Bajada del estado de ánimo en pacientes tratados con reserpina o metildopa.

Desarrollo de la imipramina (una dibenzazepina) como molécula químicamente similar a la clorpromazina:� resultó ineficaz como antipsicótico pero demostró un

potente efecto antidepresivo en pacientes (al cabo de algunas semanas): primer “antidepresivo tricíclico” (ATC).

� numerosos efectos farmacodinámicos:� Inhibición de la recaptación de NA y 5-HT� Efectos anticolinérgicos y antihistamínicos� Metabolito desmetilado (desipramina) también activo

Inhibidores de la MAO (IMAO)

La inhibición de la MAO (enzima unida a la membrana externa de la mitocondria) en neuronas y células gliales del SNC conduce a un aumento de la disponibilidad de aminas biógenas neurotransmisoras.Dos isoformas: MAO-A y MAO-B. � La MAO-A cataliza la desaminación oxidativa preferentemente

de 5-HT, NA, adrenalina y melatonina.� La MAO-B desamina preferentemente feniletilamina y otras

aminas traza.� La DA es sustrato de ambas.

Los inhibidores pueden ser reversibles o irreversibles y selectivos o no-selectivos.Potencial de interacción con otros fármacos y con componentes de la dieta (tiramina).

Inhibidores de la MAO (IMAO)

No selectivos:

� Tranilcipromina

Reversibles y selectivos de MAO-A:

� Clorgilina

� Moclobemida

� Toloxatona

Inhibidores de la recaptación no selectivos: NA y 5-HTANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ATC)

Dibenzazepinas:� Imipramina (Tofranil®) y desipramina (derivado desmetilado)� Clomipramina (Anafranil®): trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)

Dibenzocicloheptanos:� Amitriptilina (Tryptizol®) y nortriptilina (derivado desmetilado)

NO TRICÍCLICOS

� Venlafaxina � Duloxetina

Inhibidores de la recaptación selectivos de 5-HT o NA De serotonina (ISRS)

� Fluoxetina (Prozac®):

� Fluvoxamina (Ludiomil®)

De noradrenalina

� Maprotilina: � Reboxetina:

� Paroxetina (Seroxat®):

� Citalopram:

Sistema serotonérgico: síntesis de serotonina (5-HT) a partir del aminoácido triptófano

Triptófano

5-hidroxitriptófano(5-HTP)

5-hidroxitriptamina(serotonina, 5-HT)

Triptófano hidroxilasa

5-HTP descarboxilasa(= L-AADC)

Características de una sinapsis serotonérgica

Elemento presináptico

Transportador de la membrana plasmática (SERT)

Receptor

postsináptico

Autoceptor modulador de la liberación

Célula glial

Elemento postsináptico

Trp: triptófano5-HTP: 5-hidroxitriptófano5-HT: serotoninaMHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicolTrypOHase: triptófano hidroxilasaL-AADC: aminoácido aromático descarboxilasa MAO: monoaminooxidasa

Transportador vesicular de monoaminas (VMAT)

Las neuronas que fabrican serotonina se proyectan a muchas áreas cerebrales superiores

Simplificado del Nestler, Figura 9-3

Núcleos del rafe

Hacia el hipocampo

TálamoEstriado

Neocórtex

Hipotálamo

Amígdala

Hipocampo

Hacia la médula espinal

Corteza cerebelosa

Multiplicidad de receptores de serotonina en el SNC

5-HT1A: amplia distribución en el sistema límbico; autoceptores para neuronas 5-HT en los núcleos del rafe; diana de ansiolíticos (ej. buspirona) y antidepresivos.5-HT2A: abundantes en corteza y sistema límbico; efecto postsináptico excitador; diana de sustancias alucinógenas (agonistas) y algunos antipsicóticos (antagonistas).5-HT3

*: presentes en el área postrema del bulbo, donde intervienen en el reflejo del vómito; diana de los ‘setrones’ antieméticos (ondansetrón, granisetrón, palonosetrón)5-HT4: presentes en el cuerpo estriado, donde ejercen un efecto facilitador presináptico favoreciendo la liberación de acetilcolina, lo que potencia el rendimiento cognitivo.

* Único que es un canal iónico operado por 5-HT; el resto, GPCR metabotropos.

Wang et al. Science 340: 610-614 (2013)Protein Data Bank (PDB) id’s:

4IAR (5-HT1B/ERG) 4IAQ (5-HT1B/DHE)

Wacker et al. Science 340: 615-619 (2013)Protein Data Bank (PDB) id:

4IB4 (5-HT2B/ERG)

Bases estructurales del reconocimiento molecular en receptores de serotonina

5-HT1B 5-HT2B

ergotamina

proteínade

fusiónBRIL

Fármacos que influyen en la neurotransmisión mediada por 5-HT

Inhibidores selectivos de la recaptación: utilizados como antidepresivos (p. ej., fluoxetina y paroxetina).Agonistas 5-HT1A: tratamiento de la ansiedad (ej. buspirona).

Agonistas 5-HT1D: tratamiento de las migrañas (ej. sumatriptán)Agonista 5-HT2C: tratamiento de la obesidad (ej. lorcaserin)Antagonistas 5-HT3: prevención de las náuseas y vómitos inducidos por antineoplásicos (ej. ondansetrón)

Hesketh: N Engl J Med, 358(23):2482–2494 (2008)

La serotonina liberada de las células cromafines del intestino como consecuencia del tratamiento antineoplásico interacciona con las terminales aferentes vagales en la pared intestinal que se proyectan al tallo cerebral dorsal, principalmente al núcleo del tracto solitario (NTS) y al área postrema (AP), donde existen receptores 5-HT3 y D2, con un papel importante en la respuesta emética.

Bloqueo de receptores 5-HT3 para prevenir los vómitos asociados con la terapia antineoplásica

RUTAS POR LAS QUE MUCHOS AGENTES ANTICANCEROSOS PUEDEN PRODUCIR UNA RESPUESTA EMÉTICA

Sistema histaminérgico: síntesis de histamina a partir del aminoácido histidina

Histidina descarboxilasa (HDC)

Multiplicidad de receptores (GPCR):3 de los 4 receptores de histamina clonados están ampliamente distribuidos en el cerebro humano: los H1 y H3 (autoceptor) son fundamentalmente excitadores, mientras que el H2 es inhibidor.

Origen y proyecciones del sistema histaminérgico en el cerebro humano

Posición clave en la regulación de funciones corporales básicas incluyendo ciclo sueño-vigilia, homeostasis energética y endocrina, plasticidad sináptica y aprendizaje.

Corteza cerebral

Hacia el estriado

Hacia la hipófisis posterior

Núcleo tuberomamilar

Hacia el área tegmental ventral y la sustancia negra

Bulbo

Médula espinal

Cerebelo

Hacia el hipocampo y la amígdala

Hacia las áreas hipotalámicas mediales

Alrededor de 64.000 neuronas productoras de histamina, localizadas en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo, inervan todas las partes principales del cerebro, cerebelo, hipófisis posterior y médula espinal.

Helmut Haas & Pertti PanulaNature Reviews Neuroscience 4, 121-130 (2003)

� La liberación de histamina en el SNC sigue un patrón circadiano: neuronas activas por el día y en descanso por la noche.

� Los receptores H1 de la corteza y la formación reticular activadora contribuyen a la alerta y la vigilia.

� Los antagonistas H1 que atraviesan la BHE producen sedación (efecto secundario) aunque algunos se emplean como inductores del sueño en especialidades que no requieren receta médica (OTC):

� Difenhidramina: también efectos anticolinérgicos.

� Doxilamina:

Farmacología del sistema histaminérgico en el cerebro humano Sistemas aminoacidérgicos

Aminoácidos neurotransmisores

Acido glutámico descarboxilasa (GAD)

Síntesis del GABA a partir del aminoácido glutamato (ácido glutámico)

Glutamato

GABA

Glutamato

Glicina

GABAácido γγγγ-aminobutírico

Ejemplos de transportadores de aminoácidos neurotransmisores

Transportador vesicular de glutamato (VGLUT)

Transportador vesicular de GABA (VGAT)

Transportador de GABA

Transportador de glutamato

Características de una sinapsis GABAérgica: el transmisor GABA se forma a partir del glutamato por acción de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD)

el α-cetoglutarato formado en el ciclo de Krebs se transamina a ácido glutámico (Glu) por la GABA transaminasa (GABA-T)

el GABA liberado es captado por los transportadores de GABA de alta afinidad (GAT) presentes en neuronas y células gliales

Glutamato sintetasa Célula glial

Autoreceptor (GABAB)

Glutaminasa

Elemento presináptico

Receptor postsináptico(GABAA)

Transportador de la membrana plasmática (GAT)

Transportador vesicular de aminoácidos inhibitorios (VIAAT)

bloqueada por valproato sódico(antiepiléptico)

Fármacos que actúan sobre los receptores GABAA

Barbitúricos

Benzodiazepinas e imidazopiridinas (zoplicona, zaliplón y zolpidem)

Neuroesteroides

Anestésicos generales

Anestésicos esteroideos: alfaxolonaBicuculina: antagonista de GABA → convulsivante (uso

exclusivamente en experimentación)

Barbitúricos: depresores no selectivos del SNC

� Derivados del ácido barbitúrico, formado por condensación de la urea con el malonato de dietilo.

� Muy utilizados en el pasado por sus propiedades sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes.

� Potenciadores de la acción del GABA por unión a un sitio alostérico diferente del sitio de unión de benzodiazepinas.

� Centenares de derivados, con acción desde ultracorta a larga.� Uso muy limitado en la actualidad por:

- desarrollo de tolerancia y dependencia: potencial de abuso- dosis altas pueden producir la muerte por depresión respiratoria y

cardiovascular: potencial de sobredosis letales� Tiopental (Pentotal®): anestésico intravenoso� Fenobarbital (Luminal®): antiepiléptico

R R’

DiazepamDiazepam(Valium®)Leo Sternbach

(Hoffman-La Roche)

Ro 5-0690Clordiazepóxido

(Librium®)

“And though she's not really ill,

There's a little yellow pill”

Año 1978:

2.300.000.000 unidades sólo en los EE.UU.

BENZODIAZEPINASBENZODIAZEPINAS Benzodiazepinas: diferentes indicaciones y duración de acción (ejemplos)

Duración de acción larga (metabolitos activos):

• Diazepam (Valium®): ansiolítico y terapia del status epilepticus

• Flurazepam (Dormodor®): metabolito con semivida muy larga

• Bromazepam (Lexatin®): ansiolítico

• Flunitrazepam (Rohipnol®): hipnótico; alto riesgo de dependencia

Duración de acción corta (metabolitos inactivos):

• Lorazepam (Orfidal®): ansiolítico; potencial adictivo relativ. alto

• Alprazolam: ansiolítico; utilidad en ataques de pánico y en la ansiedad asociada con depresión moderada

• Midazolam (Dormicum®): semivida ultracorta; hipnótico

• Triazolam (Halcion® 0,125 mg): semivida ultracorta; hipnótico

Ppalmente. como relajante muscular de acción central: Tetrazepam

Antagonista para casos de sobredosis: flumazenilo (Anexate®)

Benzodiazepinas: mejor perfil de seguridad que los barbitúricos

Fármacos que actúan sobre los receptores GABAB

Baclofeno (Lioresal®):

� Químicamente emparentado con el GABA

� Efectos beneficiosos sobre la espasticidad muscularcomo resultado de acciones en sitios de la médula espinal y supramedulares → miorrelajante de acción central.

� Su uso continuado no da lugar a tolerancia

1. Hipótesis de trabajo: la inhibición selectiva de GABA-AT sin inhibir GAD por parte de moléculas capaces de atravesar la BHE podría conducir a nuevos agentes antiepilépticos.

2. Síntesis de análogos más lipófilos de GABA, que no sólo no inhibían GABA-AT sino que resultaron ser activadores de GAD y poseían actividad anticonvulsivante: ↑[GABA]

Sorpresas en la interconversión de neurotransmisión excitadora e inhibidora

glutamato descarboxilasa

(GAD)

GABA aminotransferasa

(GABA-AT)

PLP: piridoxal-5’-fosfato

GABAGABAglutamatoglutamato

R.B. SilvermanAngew. Chem. Int. Ed. 47, 3500 – 3504 (2008)

Sorpresas en la interconversión de neurotransmisión excitadora e inhibidora

(S)-(+)3-isobutil-GABA = Pregabalina

3. Desarrollo de la pregabalina (Lyrica®) y descubrimiento de que su verdadera diana es la subunidad α2δ del canal de calcio operado por voltaje (a la que también se une de forma selectiva la gabapentina). Su unión al canal ocasiona una atenuación del flujo de iones Ca2+ hacia el interior de la neurona, inhibiéndose así la liberación de sustancia P y glutamato de terminales nerviosas excitadoras.

4. La ↓[Glu] cumple el mismo objetivo que la ↑[GABA].

5. Pregabalina es mucho más potente que otros análogos porque atraviesa la BHE de forma activa al ser sustrato del transportador de leucina, pero es inactivo sobre todos los receptores de GABA ensayados, no afecta a la captación o la degradación de GABA, y no modifica las concentraciones cerebrales de GABA.

Gabapentina

IndicacionesIndicaciones:

- Dolor neuropático (diabetes y neuralgia postherpética)- FibromialgiaVentas globales en 2006: 1.200.000.000 $

Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA, USA. ISBN: 0-12-780870-1

Características de una sinapsis glutamatérgicaCélula glial

Autoceptor modulador de la liberación

Elemento presináptico Neurona postsináptica

Receptor postsináptico

Glutamato sintetasa

(Phosphate-ActivatedGlutaminase)

Transportadorvesicular

Transportador de la membrana plasmática

Neurotransmisor endógeno:

Agonistas:

Receptores:

Neurofarmacología de la transmisión sináptica glutamatérgica

NH3

+

OO

OH

O

N

O

NH3

+

O

O

OH

CH3

NH

OO

OOH

CH3NH

O

O

OH

O

Canales iónicos operados por glutamato

Glutamato

AMPA: (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato; NMDA: N-metil-D-aspartato

Para ayudarle a proteger su privacidad, PowerPoint evitó que esta imagen externa se descargara automáticamente. Para descargar y mostrar esta imagen, haga clic en Opciones en la barra de mensajes y, a continuación, haga clic en Habilitar contenido externo.

Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA, USA. ISBN: 0-12-780870-1

La ketamina (anestésico “disociativo”) es un antagonista del receptor NMDA (y de canales HCN1)

NH2 OH

O

OH O

Activado alostéricamente por glicina (Gly)

fenciclidina

Sitios de fosforilación

Liberación de glutamato en el íctus1 Bloqueo de vaso sanguíneo

2 Las neuronas afectadas por la isquemia liberan un exceso de glutamato

3 El glutamato liberado se fija a los receptores NMDA, disparando así una entrada masiva de iones sodio y calcio en las neuronas postsinápticas

4 La entrada excesiva de iones sodio y calcio mata eventualmente a las neuronas postsinápticas pero previamente las obliga a liberar a su vez un exceso de glutamato, lo que propaga la cascada tóxica (excitotoxicidad)

Excitotoxicidad por glutamato

La neurotransmisión glutamatérgica contiene numerosas dianas potenciales para el desarrollo de fármacos

Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disordersGerard Sanacora, Carlos A. Zarate, John H. Krystal & Husseini K. ManjiNature Reviews Drug Discovery 7, 426-437 (2008)

Características de una sinapsis peptidérgica: se ilustran los procesos de síntesis, liberación y terminación de la acción del péptido transmisor neurotensina (NT)

Procesado de la NT a partir de su precursor, que también contiene neuromedina

Inactivación enzimática de la NT

Célula glialReceptor de NT

Difusión

Elemento postsináptico

Receptor de NT

Incorporación vesicular y transporte

Ejemplos de neuropéptidos cerebrales

Leu- y Met-encefalinasβ-endorfinaSustancia PColecistoquinina (CCK) y gastrinaPolipéptido intestinal vasoactivo (VIP)BradiquininaAngiotensinaFactores de liberación hipotalámicos: TRH, LHRH, etcVasopresina y oxitocina

Percepción del dolor

Morfina

Otros Sistemas Neurotransmisores

Adenosina y ATP

Gases� Óxido nítrico (NO)

� Monóxido de carbono (CO)

Moléculas tipo cannabinoide

Iones metálicos� Cobre

� Zinc

La adenosina:

� no se almacena en vesículas

� inhibe la liberación del neurotransmisor en muchassinapsis centrales (acción depresora presináptica):

� reduce la actividad motora� deprime la respiración� induce sueño� disminuye la ansiedad

� ejerce sus efectos neuromoduladores, aumentando o disminuyendo la velocidad de disparo de las neuronas, mediante la interacción con receptores acoplados a proteínas G (A1, A2A, A2B y A3) que regulan las concentraciones intracelulares de AMPc� estimula neuronas GABAérgicas inhibidoras (A2A) e inhibe la liberación de dopamina y glutamato (A1)� controla la plasticidad sináptica en sinapsis glutamatérgicas (facilitación de la liberación de Glu y activación de NMDA por A2A)

efectos opuestos a las metilxantinas

Estructura tridimensional del receptor A2A

antagonista de alta afinidad

ββββ2 adrenérgico

rodopsina

La cafeína (trimetilxantina):

� Es la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo, sin que sea considerada “droga de abuso”, y ni su venta ni su disfrute están regulados

� Actúa principalmente sobre receptores de adenosina, con mayor afinidad por los A1 y A2A

� Se comporta como antagonista, bloqueando así la acción inhibitoria de la adenosina sobre los receptores de dopamina

• Evidencia epidemiológica de una menor incidencia deenfermedad de Parkinson en bebedores de café

Características de una sinapsis nitrérgica: el NO se forma a partir del aminoácido arginina (Arg) por la acción de diferentes óxido nítrico sintasas (NOS)

Elemento presináptico Elemento

postsináptico

Célula glial

El NO difunde libremente a través de las membranas celulares y puede, por tanto, influir tanto en neuronas presinápticas como en otras neuronas y células gliales http://endocannabinoid.net/VideoAnimation.aspxAnimaciones (en inglés):

Anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA)

∆9-tetrahidrocannabinol (THC)Dronabinol®

Sistema endocannabinoide

Dos endocannabinoides endógenos y dos subtipos de receptores CB (GPCR)

Lugares donde se concentran receptores CB1

Nabilona(agonista)

Rimonabant(agonista inverso)

bulbo

raquídeo

(ZQR)médula

espinal

Activación “bajo demanda” del sistema endocannabinoide: neurotransmisión retrógrada

Axón presináptico

Célula postsináptica

Sistema endocannabinoide

Degradación: Los endo-cannabinoides activos liberados tras la despolariza-ción neuronal y la entrada de Ca2+ pueden unirse a sus receptores y ser degradados por enzimas como la FAAH (para dar AA y etanolamina) o la MAGL (para dar AA y glicerol).

AA: Ácido araquidónicoNAPE: N-araquidonil fosfatidiletanolaminaFAAH: hidrolasa de amida de ácido grasoPLD: Fosfolipasa D2-AG: 2-araquidonil glicerolPLC: Fosfolipasa CMAGL: Monoacil glicerol lipasa

Síntesis: A partir de ácidos grasos precursores presentes en la membrana mediante la acción de fosfolipasas.

EMT: endocannabinoid membrane transporter

Receptores:

CB1 (centrales)CB2 (periféricos)

• hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH)• monoacilglicerol lipasa (MAGL)• transportador de membrana de endocannabinoide

Los niveles de endocannabinoides pueden aumentarse por inhibición de:

El fármaco más pequeño de la farmacopea: el ión litio

Más frecuentemente prescrito como carbonato de litio.Introducido por el australiano Cade en 1949 para controlar episodios maníacos en pacientes hospitalizadosPotencial de producir intoxicaciones por sobredosis: necesidad de monitorizar concentraciones plasmáticasEficaz en el tratamiento de la manía en el trastorno bipolar.Sin efectos psicotrópicos en personas normalesPosibles mecanismos de acción:� Inhibición no-competitiva de la enzima inositol monofosfatasa, con

el resultado final de una menor formación de inositol trifosfato.� Inhibición de la glucógeno sintasa kinasa 3β (GSK3β)

http://www.who.int/docstore/bulletin/pdf/2000/issue4/classics.pdf

Clasificación de las sustancias neuroactivas

Esquizofrenia: antipsicóticos

Trastornos depresivos: antidepresivos

Trastorno afectivo bipolar: antimaníacos

Trastorno de angustia y estados de ansiedad: ansiolíticos

Inductores de sueño y tranquilizantes: hipnóticos y sedantes

Inductores de vigilia y euforia: psicoestimulantes o estimulantes psicomotores

Crisis convulsivas y de ausencia: antiepilépticos

Alteraciones de las percepciones sensoriales: psicotomiméticos, alucinógenos o psicodislépticos

(1) Psicofármacos o sustancias psicoactivas: influyen en el estado de ánimo y la conducta

Clasificación de las sustancias neuroactivas

Anestésicos generalesAnestésicos localesVías del dolor (nociceptivas): analgésicos centrales

Enfermedad de Parkinson: antiparkinsonianos

Miorrelajantes de acción central

Migrañas: antimigrañosos

Aproximaciones farmacológicas a la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativasIctus...

(2) Otros fármacos: influyen en otros aspectos de las funciones nerviosas del SNC, incluyendo la médula espinal