Curs Farmacoterapie 1

8/13/2019 Curs Farmacoterapie 1

1/32

IINNTTRROODDUUCCEERREE NN FFAARRMMAACCOOL L OOGGIIEE

11 .. 11 .. G G e e n n e e r r a a l l i i t t i i

1.1.1. Definiie

Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca:originea, compoziia, proprietile fizico -chimice, traseul S.M.(substanemedicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaiiterapeutice, reacii adverse, contraindicaii, ct i alte aspecte legate de farmacografiei manipularea medicamen - tului.

Etimologic: cuvntul farmacologie deriv de la cuvintele din limba greac:- pharmacon = medicament, leac, remediu etc.- logos = tiin, nvtur

1.1.2. Istoric

Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai vechitimpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. Ideea obineriiprincipiului activ dintr- un produs vegetal, substan responsabil de efectulfarmacodinamic a aprut n perioada experimental i a fost emis pentru prima datde Paracelsius ( sec. XV- XVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioadatiinific, n care s -a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria ch imic, sinteti -zndu- se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medi -cament s-aupus ntr- o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost obinerea unor produsetipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare i control bine puse la p unct. Odeosebit dezvoltare n domeniul medical i farmaceutic a avut loc ncepnd cusecolul XIX. n decada a VI- a a secolului XX au aprut multe medicamente noi. Oparte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adversene bnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale farmacologiei, i anume:farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-cologia farmacoepide- miologia etc., cti o nou disciplin de grani ntre tehnologia farma - ceutic i farmacologie,disc iplin numit Biofarmacia (1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelorbiologice (mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmaco -logiei,att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct i a celor cu aspectaplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate defarmacologia general, discipiln care mprit n mai multe ramuri, fiecare din elestudiind aspecte importante att cu caracter fundamental ct i aplicativ.

1.1.3. Ramurile farmacologiei

Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii:


2/32

1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamentalDin acest grup fac parte urmtoarele ramuri:a. FarmacocineticaAceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la ingerare

pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative icantitative legate de medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare,i anume: absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea medicamentului dinorganism.

b. FarmacodinamiaStudiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor medicamentoase la

diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara ntregului organism.c. FarmacotoxicologiaEste ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale medicamentelor

ct i aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii acute, cronice etc. 1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ

a. Farmacoterapia [22]Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop:

profilactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop investigaional(pentru explorri funcionale).

Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie de concepiaterapeutic n:

- alopat , care se bazeaz pe principiul lui Hipocrates contraria contrariscurantur;

- i homeopat , care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia similibus curantur.n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipu ri de terapie, ca

de exemplu:- fizioterapia , terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de

exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;- dietoterapia , terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial

pentru sntatea o rganismului;- crenoterapia , terapia cu ape minerale;- igienoterapia , modalitate care are la baz un mod de via echilibrat, ordonat

etc.n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat n

tratamentul unei suferine, exist urmtoarele tipuri de farmacoterapie:- etiotrop , farmacoterapie care se adreseaz bolii; - simptomatic , farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii; - patogen , farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale

boli;- i de substituie , farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen

carenial.


3/32

Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasific n urmtoarelegrupe:

medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice (aproximativ2/3 din totalul medicamentelor);

me dicamente care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.); medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism; medicamente utilizate n explorri funcionale.

b. FarmacoepidemiologiaAceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i

posibilele interaciuni medicamentoase. c. FarmacografiaStudiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct

i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie. 1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei

a. Farmacologia experimental Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai

vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile substaneloramintite se efectueaz pe animale de experien sau pe orga ne izolate.

b. Farmacologia clinic Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au depit faza

experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci umani n condiiileconsimmntului informat.

c. FarmacogeneticaAceast ramur studiaz modul n care substana medicamentoas

administrat interfereaz cu genotipul uman. d. CronofarmacologiaStudiaz modul n care momentul administrrii din zi poate influena efectul

farmacodinamic. e. FarmacociberneticaStudiaz modul n care o substan medicamentoas interfereaz cu

mecanismele cibernetice complexe care regleaz activitatea organismului uman. f. GerontofarmacologiaStudiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst privitore la

administrarea medicamentelor.

g. Far macologia informaional Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substane

medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pecare o poart, informaie care are ca suport structura chimic a substanei respective.

h. Farmacologie fundamental


4/32

Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i celular nurma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la nivelul organelor,aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara ntregului organism.

11 .. 2 2 .. N N o o i i u u n n i i g g e e n n e e r r a a l l e e d d e e s s p p r r e e m m e e d d i i c c a a m m e e n n t t .. S S u u b b s s t t a a n n m m e e d d i i c c a a m m e e n n t t o o a a s s .. F F o o r r m m f f a a r r m m a a c c e e u u t t i i c c

1.2.1. Definiie

Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc unefect farmacodinamic.

Forma farmaceutic este modul de prezentare a un ei substane medicamentoaseasociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumitcale n interes terapeutic.

Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau unprodus tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumitposologie.

Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de altesubstane cu semnificaie biologic, ca de exemplu de:

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care sefolosesc uneori ca medicamente;

- substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori

chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente. Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele potdeveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburrifuncionale sau chiar moartea organismului dup administrare. innd cont de acestaspect, admin istrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.

11 .. 3 3 .. E E t t a a p p e e l l e e p p a a r r c c u u r r s s e e d d e e m m e e d d i i c c a a m m e e n n t t d d e e l l a a a a d d m m i i n n i i s s t t r r a a r r e e p p n n

l l a a e e l l i i m m i i n n a a r r e e a a d d i i n n o o r r g g a a n n i i s s m m

n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante care, ntr -ooarecare msur, se pot desfura simultan, i anume:

a. Faza farmaceutic Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele

etape:


5/32

- eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;

- i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul

adminis trrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.

n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form

i pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale deadministrare.

b. Faza farmacocinetic (A DME)Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:

- absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);

- distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti -mentul central

n alte compartimente hidrice);

- metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);

- eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.

Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana

medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.

c. Faza farmacodinamic Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului

sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare

i producerea efectului farmacodinamic.

FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCAA GGEENNEERRAAL L

3 3 .. 11 .. G G e e n n e e r r a a l l i i t t i i

Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de laingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate defarmacon n funcie de doza administra - t i de calea de administrare utilizat.

Etapele f armacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului,simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic suntspecifice fiecrei substane medicamentoase.

Etapele farmacocinetice au fost sunt urmtoarele: a. Absorbia


6/32

Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen - toase dinmediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular.

b. Distribuia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamento ase din

compartimentul central n alte compartimente hidrice.c. Metabolizarea (biotransformarea) Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz

membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.

d. Eliminarea Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n

urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

3 3 .. 2 2 .. P P r r o o c c e e s s e e l l e e d d e e b b a a z z p p r r i i v v i i n n d d c c i i n n e e t t i i c c a a m m e e d d i i c c a a m m e e n n t t e e l l o o r r n n o o r r g g a a n n i i s s m m

n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de im-portan deosebit, i anume:

- transferul prin membrane;- legarea de proteinele plasmatice;- metabolizarea medicamentelor .

3 3 .. 3 3 .. E E t t a a p p e e f f a a r r m m a a c c o o c c i i n n e e t t i i c c e e

Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana

medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor cide administrare se pune i problema absorbiei.

Etapele ADME, par curse de substanele medicamentoase (exceptnd formeleadministrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial nmod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are unprofil farmacocinetic propriu. Me dicamentele se administreaz ntr -un procent mareperoral, absorbia realizndu -se la diferite niveluri ale tractului digestiv.

Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelulintestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de aproximativ 100 m 2.

Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd lanivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iarcantitatea de substan neextras ajungnd n diferite comp artimente aleorganismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cuocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia.Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uordiferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare.


7/32

Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor serealizeaz predominant renal.

3.3.1. Absorbia

3.3.1.1. Definiie Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor

medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un roldeosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale. 3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor

Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume: a. Factori care depind de medicament, i anume:

- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.); - proprietile fizico -chimice ale substanei (pK a-ul etc.);- coeficientul de partiie; - gradul de dispersie;- forma polimorf, alotopia; - concentraia; - forma farmaceutic;

b. Factori care depind de organism :- calea de administrare;- suprafaa de absorbie; - factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);- factori fiziopatologici (inflamaii etc.); - timpul de contact.3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor

Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismuluiutiliznd diferite ci de administrare.

Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume: - ci naturale; - i ci artificiale.

Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume: - locul aciunii; - starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.);

- viteza de instalare a efectului;- i alte aspecte legate de proprietile fizico -chimice ale substanelor medicamentoase. 3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate

pe diferite ci A. Ci naturale

A. 1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)


8/32

Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneazpozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m 2, itimpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativabsorbia.

Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n venacav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv mareacirculaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibiledegradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acesteiadministrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i oinstalare mai rapid a efectului farmacodinamic.

n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile iactive n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogenietc.

La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea ifiltrarea.A. 2. Administrarea pe cale peroral

Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avan -tajul autoadministrrii.

Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multeniveluri, i anume n:

- stomac;- intestinul subire; - i rect.

Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent demai muli factori, ca de exemplu:

- factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate,circulaie sanguin etc.);

- factori fiziologici particulari (vrst, grav iditate etc.);- factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.); - asocieri medicamentoase;- form farmaceutic; - particulariti farmaceutice ale substanei; - momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara

etc.) etc;.

n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelormedicamentoase la aceste niveluri.a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ 0,5 - 1 m 2, iar

pH-ul gastric este de 1- 2 uniti pH.Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:


9/32

- substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel altractului digestiv (ex. compui barbiturici);

- substane cu grad de liposolubilitate mare etc .Anumii factori pot modifica absorbia, i anume:

- prezena alimentelor n stomac; - administrarea de antiacide;- administrarea de alcalinizante etc.

n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile lapH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.

La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv. b. Absorbia din intestin Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din

tractul digestiv, avnd o suprafa de aproxima tiv 100 m 2. pH-ul la acest nivel esteslab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite:

- pH=4,8-7 n duoden;- i 7,5 -8 n jejun i ileon.

Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu: - produsul administrat (forma farmaceutic , coeficientul de partiie al substanei

medicamentoase, excipieni utilizai etc.); - factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20 -40/cm 2);- factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.); - circulaia sanguin local; - prezena alimentelo r;- particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase; - prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.

n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categoriide substane medicamentoase:

- substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina,atropina etc.;

- substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avndsuficient liposolubilitate.

- substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca deexemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorbprin diferite modaliti de transfer specializat;

- ioni monovaleni; - ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni); La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate, cum

sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizanteleetc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitateredus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.

La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.


10/32

A. 3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea

rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), cti pentru tratamente sistemice.

Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu

liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidaleinferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasajhepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectalsunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.

La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea,filtrarea i pinocitoza.

Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii: - cnd substanele medicamentoase administrate sunt pute rnic corosive pentrumucoasa gastric;

- n caz de suferine gastrice evidente; - pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide); - cnd calea peroral nu este utilizabil etc.

Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categ orii demedicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice,analgezice, aminofilina etc.

Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet asubstanelor medicamentoase. A. 4. Administrarea medicamentelor p rin inhalaie

Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop atttratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamentesistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa aparatului respi ratoreste puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. Prininhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluiiuleioase, aerosoli etc.

Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cusolubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire iare o suprafa total de aproximativ 100 m 2, factori care favorizeaz transferul rapidal substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli

inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezicegenerale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele

pulmonare, iar pentr u atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib oanumit dimensiune.

n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferitesegmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:


11/32

- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee; - particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.A. 5. Administrarea topic pe mucoase i piele

Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, nanumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. Laacest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente,soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferenantre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat carefuncioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se absorbmai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cant itateaadministrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrindefect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase: - antiinflamatoare nesteroidiene;- hormoni estrogeni;- nitrii etc.

Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii uneivasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanelehidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiindrealizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rolimportant n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii.

Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian,vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate suntasemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pemucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiureticadministrat pe mucoa sa nazal etc.

Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cndepiteliile sunt lezate, obinndu -se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferitereacii adverse.

B. Ci artificiale (administrarea parenteral ) Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile

naturale urmtoarele avantaje: - biodisponibilitate superioar; - sunt utilizabile n cazuri de urgene; - se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale,

bolnavi n com etc.); Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva

dezavantaje, i anume:


12/32

- administrarea necesit personal calificat; - formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale; - preparatele parenterale trebui e s ndeplineasc anumite condiii

pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsapirogenelor etc.

Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe: - ci intravasculare; - i ci extravasculare. B.1. Cile intravasculare a. Calea intravenoas Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas

administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu -se prima etapfarmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie deefect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formelefarmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabilesub form de soluii apoase sau emulsii U/A.

Nu se pot administra intrave nos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase,substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteineleplasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O altcerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.

Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotoneatunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigenesunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form.

Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii: - alte compartimente hidrice;- sau este eliminat. b. Calea intr aarterial

Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio -nale, ca deexemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o calede referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate nacest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar.Administrarea intraarterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterialetc.

B.2. Ci extravasculare a. Calea subcutanat

Subcutanat se pot adm inistra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5 -8.Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent devascularizaia zonei respective. Moleculele de substan cu mas molecular relativmai mic de 3.000 u.a.m. s e absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutatemolecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice.


13/32

Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are hialuronidaza, oenzim care lizeaz substana fundamental din esutul conjunctiv.

Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, ianume 1-2 ml.

b. Calea intramuscular Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii

medicamentoase, i anume 5 -10 ml. Ab sorbia este mai rapid, deoarece muchiuleste mai puternic vascularizat.

Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:- soluii apoase; - soluii uleioase; - emulsii;- suspensii etc.Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se

urmrete obinerea unui efect retard, substana medica - mentoas dizolvndu -setreptat (lent) n lichidul interstiial, de unde este vehiculat n snge.

c. Cile intraseroaseAdministrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea

intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti - cular etc. n continuare seva prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:

c.1. Calea intraperitoneal Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal,

administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.c.2. Calea intraarticular Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii,

se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominantlocal.

Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate nacest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarti cular seadministreaz: soluii, suspensii etc.

d. Calea intrarahidian

Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian,lichid care este situat ntre arahnoida i piamater.Administrarea subarahnoidian se face printre v ertebrele L 2. - L 5.

Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care seimpun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim : snu fie iritante etc. Administrarea medi-camente lor la acest nivel se realizeaz n cadrulanesteziei spinale.


14/32

3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiulintravascular

Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular n altecompartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu- l sngele. Duptransferul substanelor medicamentoase de la locul administrrii n spaulintravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumitecomponente ale sngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit lau albuminele.

Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt vehiculate nspaiul intravascular sub dou forme, i anume:

- forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm; - i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente figurate, i

anume: de eritrocite etc.Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura chimic a

substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi chimic eslabe, i anume: legturi polare, legturi wan derWaals etc.

S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid,cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.

Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de lega re pe care pot concuramai multe substane medicamentoase. n legtur cu interaciunea substanelormedicamentoase cu proteinele plasmatice exist urmtoarele relaii:

- cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea plasmatic ;- cele dou forme de transport sunt n echilibru; - o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire; - numai forma liber determin efect farmacodinamic; - numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice; - pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai mare pentru

proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane; - exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate exista

hipoalbuminemie, la cop ii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmaticeanormale, la gravide unde legarea este mare.3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei

Absorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele

modaliti: a. Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare (ex.adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex. lidocain),prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest nivel.

b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti:


15/32

- utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lentsubstana activ;

- administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai s ubstanei, activinumai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avantajelordin punct de vedere farmacocinetic;

- administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii; - administrarea de forme cu eliberare modific at (forme cu eliberare repetat, forme cu eliberare

programat, sisteme terapeutice etc.). 3.3.2. Distribuia (Difuziunea)

3.3.2.1. Definiie Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase

sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice,componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial,lichidul intracelular etc. Distribuia este dependent de anumii factori, i anume:substana medicamentoas (structur chimic, doz, met abolizare, coeficient departiie, eliminare etc.), ct i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare,vascularizaie, coninut n lipide etc.). 3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului

Mediul intern al organismului este compus din urm toarele compartimentehidrice:

- spaiul intravascular; - spaiul interstiial; - spaiul intracelular.

Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane biologicesemipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de membranesemipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimenteexistnd un echilibru dinamic.

Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la rndullor, determin volumul aparent de distribuie i care este o constant specific fiecreisubstane medicamentoase3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice

Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic, difereneexistnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va prezenta succint modul ncare are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i anume:

a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguineDin spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul

interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa ielectroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile intercelulare ale membranei(pori)pot trece uor substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prinmecanismul de ultrafiltrare.


16/32

Endoteliul capilar est e, de asemenea, adaptat i pentru transpor -tul diferitelorgaze, ca de exemplu: O2, CO 2 i al unor substane nutriti -ve, ca de exemplu:glucoz, vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi grai,calciu etc.

Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez dependentde coeficientul de partiie. Transferul unor substane se poate realiza numai prinmecanisme biochimice, care presupun un cost energetic.

Moleculele polare pot traversa aceast barier ut iliznd mecanisme de transportactive specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de exemplu: glucoz,aminoacizi etc.

b. Difuziunea prin bariera hematocefalic Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate.

Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substane dect n starenormal. Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme detransport active specifice. Creierul dispune de mecanisme prin care compuii polarisunt eliminai n plasm prin bariera creier -snge. Bariera hematocefalic esterealizat de celulele gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, careau rol de protecie i nutriie a neuronilor

c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional

i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar de aceast stare fiziologic,ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate care s -i permit s se debalas eze desubstane ionizate sau de anumii metabolii, fapt pentru care medicaia la gravidepresupune anumite restricii.

Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabillipidic cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de lamam la ft, ajungndu -se ca, n funcie de anumite condiii, substane existente norganismul mamei s ating niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice.Prin aceast barier trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grasenedizolvate n snge etc

d. Difuziunea prin membrana celular Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n spaiul

intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi:- proteic n exterior;-

lipidic n mijlocul membranei;- i proteic n interior. Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de

liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni, permeabilitatea esteposib il numai n anumite situaii. Transferul din spaiul extracelular n intracelularse poate realiza n dou moduri: transport pasiv i transport activ.

e. Difuziunea prin capilarele ficatului


17/32


18/32

Metabolizarea substanelor medicamentoase este , n general, operaia dedetoxifiere prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca urmarea unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic sau cu oalt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o hi drosolubilitatemrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia subs tanelor norganism este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc peprincipiul hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie , n organism, dup absorbiaunei substane medicamentoase, se cre eaz premisele necesare pentru a opri difuziasubstanei n alte compartimente hidrice i totodat de a -i grbi eliminarea pe calerenal. Procesul metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea degrupri hidrofile n molecula farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea esteur mrit din start (cazul pro -drug urilor), cnd se administreaz medicamente inactivedin punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc., dar c are devin active n urmametabolizrii.

Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predileciesubstanele cu liposolubilitate ridicat.3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelormedicamentoase n organism

Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase norganism este important din urmtoarele puncte de vedere:

- este util din punct de vedere farmacoterapic; - pre zint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare,

ritmului de administrare etc.;- i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i

farmacodinamic etc.3.3.3.3 . Locul n care se desfoar biotransformrile subst an elor

medicamentoaseDin acest punct de vedere avem diferite cat egorii de substane medicamentoase,

ca de exemplu:

a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii , ca de exemplu:- neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu);- trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se

transform n acid ricinoleic , avnd efect purgativ;-

sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin (acid5 aminosalicilic).Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de

metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc. Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ

numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat deeritromicin etc.


19/32

b. Subst ane medicamentoase care sunt biotransformate n snge La acest nivel sunt metabolizate diferite substane , dintre care

amintim urmtoarele: - procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i

dietilaminoetanol.c. Substan e medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi etc.)Ficatul este p rincipalul organ de metabolizare i e purare din organism este. La

acest nivel, metaboli zarea este realizat de dou tipuri de enzime:- enzime microzomiale, care tran sform substane medicamentoase cu structuri

diferite i avnd specificitate de substrat redus; - enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu

structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substratnalt. d. Sub stane medicamentoase transformate la locul de aciune , ca de exemplu:

adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) icatecolortometiltransferaza (COMT) etc.

e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, cade exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal.3.3.3.4 . Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor

Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i an ume:a. Reaci i ale stadiului In aceast grup sunt ncadrate reaci ile de oxidare, hidroliz, reducere, reacii

prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial. b. Reac ii ale stadiului IIn cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu difer ite

subs tane i endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reaciarespectiv fiind numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. nurma reaci ilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu cap acitateredus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal. 3.3.3.5. Tipuri de biotrans formri catalizate de garnitura microzomial

Enzimele microzomiale se gsesc mai ale s n ficat, fiind localizate n reticululendoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n mucoasa intestinal etc.Activitatea de substrat a acestor enzime este nespecific , adaptndu-se cu mareplasticitate la metabolizarea diferitelor structuri. Acest tip de enzime pot produce

transformri att ale stadiului I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformriale stadiului II (conjugri).Reaciile de oxidare foarte frecvente se realizeaz prin intermediului

citocromului P 450 , care se gsete n principal la nivelulhepatocitului.

Citocromul P 450 este o hemoprotein care formeaz un complex ternar cusubs tratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea substanelor


20/32

medicamentoase este nevoie de: oxigen, NA DPH (ca surs de el ectroni) i un sistemenzimatic microzomial dependent de citocromul P 450 . Denumirea citocromului P 450 deriv de la maximul de absorbie al acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid decarbon (CO). Citocromul P 450 reprezint o familie de izoenzime capabile smetabolizeze foarte multe substane medicamentoase.

Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii , care difer prinanumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 104resturi de aminoacizi i o grupare prostetic ( hemul ). Conform conveni ilorinternaionale , pentru acest citocrom se utilizeaz urmtoarea abreviere ( CYP ), careeste urmat de:

- o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin 40 deaminoacizi n comun);

- o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde izoenzimecare au cel puin 55 de aminoacizi n comun);

- o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime. Ca de exemplu: CYP2A6.

Oxidarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat prinurmtoarea relaie:

SM + ( NADPH + H + ) + O2 SM OH + NADP + + H 2 O

SM = substan medicament oas; A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime microzomiale A.1. Reacii de oxidare Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare ale

stadiului I, i anume: a. Hidroxilarea alifatic n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice, principala

modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma acestui proces rezultalco oli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic se desfoar dup urmtoareaschem general:

R H R OHn continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin oxidare n aldehide ,

respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezen - tm biotransformarea

hepatic a tolbutamidei: [O]

CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3 CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH Tolbutamida Hidroxitolbutamida

b. Hidroxilarea aromatic


21/32

Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul biotrans formrilorbiochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general:

Ar H Ar OHCnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc majoritar n poziia

para, ca exemplu prezentm metabolizarea fenobarbitalului prin hidroxilarearomatic, n urma acestei oxidri rezultnd para -hidroxifenobarbital.

N

NO

O

O

CH2

CH3

H

H

N

N

O

O

O

CH2

CH3

H

H

OH

Fenobarbital para-hidroxi-fenobarbital

Figura nr.3.1 . Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului

Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice, hidroxilarea poateavea loc la fiecare din aceste nuclee, obinndu -se maimuli metabolii n urma biotransformrii , ca de exemplu: la diclofenac.

La substane medicamentoase n a cror structur exist att nucle u aromatic,ct i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de metabolizare: oxidarea alifatica catenei laterale i oxi darea la nivelul nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizareafenilbutazonei:

c. Dezaminarea oxidativ n urma dezami nrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest proces are loc

conform urmtoarei reacii generale:

R CH(NH2) CH3

Amin primar oxidare i dezaminare

R C CH3

Oceton

(-NH3)

Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ

n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest proces n cazulamfetaminei i anume:

- amfetamina prin dezaminare oxidativ este transformat n fenilaceton; - iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic


22/32

CH2

CH CH3

NH2

amfetamina

CH2

C CH3

O

fenilacetona

CH2

COOH

acidfenilacetic

Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare

d. O- dezalchilarea oxidativ a eterilor Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general:

R O CH 3 [R O CH 2 OH] R OH + HCHOeter intermediar alcool (fenol) formaldehid

Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice

superioare substanelor medicamentoase iniiale , ca de exemplu:- transformarea fenacetinei n paracetamol;

OC2

H5

NH C CH3

Ofenacetina

OH

NH C CH3

Oparacetamol

acetaminofen

Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare

e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex intermediar care are o

grupare hidroxil legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup carerezult amina primar n urma eliminrii formaldehidei. N- dezalchilarea oxidativ aaminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general:

R NH CH 3 [R NH CH 2 OH] R NH 2 + HCHO amin intermediar amin formaldehid

secundar primar

n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din punct devedere biologic, ca de exemplu la biotransform area imipraminei n desipramin.

Exist oxidri de acest tip prin care se obin metab olii cu o toxi -citate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin

deetilare


23/32

metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic, producndstimulare cerebral excesiv.

Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai multe tipuri demetabolii n urma unor oxidri repetate , ca de exemplu: prin metabolizareadiazepamului se formeaz: nordazepam, oxazepam etc.

f. N-oxi darea aminelor teriare Aceste reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma reaciei

obinndu -se N- oxidul corespunztor aminei respective. Reacia de desfoar dupurmtoarea schem general:

R N

R

R

1

2

3

amin

tertiar oxidare

R N

R

R

O1

2

3

N-oxid

Figura nr.3.5. N- oxidarea aminelor teriare

Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat anterior,rezultnd demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare.

h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de sulf i implicit

crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase respective. Aceast reacie dedesfoar dup urmtoarea schem general:

oxidareR 1 S R 2 R 1 - S R 2

derivattiolic O

sulfoxidn continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obin ndu-se sulfoxidul

corespunztor:

S

NCl

CH 2 CH 2 CH 2 N

CH3

CH3

S

NClCH 2 CH 2 CH 2 N

CH3

CH3

O

Figura nr.3.6 . Sulf-oxidarea clorpromazinei


24/32

n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care coninsulf, sufer un proces prin care atomul d e sulf este nlocuit cu un atom de oxigen.Metab oliii oxigenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compuslipsit de efect farmacodinamic ntr-un compus farmacologic activ, ca de exemplu:transformarea parationului n paraoxon. Uneori poate rezulta creterea efectulfarmacodinamic la produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformareatiopentalului n pentobarbital.

A.2. Reacii de reducere La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaci ilor de oxidare se ntlnesc i

alte tipuri de biotransformri , ca de exemplu: reacii de reducere. n continuare s e vorprezenta cteva reacii de acest tip:

a. Reacia de azoreducere Printr- o reacie de azoreducere s -a transformat prontosilul rou n

sulfanilamid, de ctre Domagk, ajungndu -se n acest mod la descoperirea unorsubstane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al claseisulfamidelor.

b. Reacii de nitroreducere Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la care gruparea

nitro este transformat n amin primar. O astfel de biotransformare estemetabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In continuare se va prezentaschematic reacia de nitroreducere.

R-NO2 nitroreducere R-NH 2;

c. Reacii de cetoreducere Prin reacii de acest tip , o grupare cetonic este transformat n urma reducerii

n grupare alcoolic. Ca exemplu de cetoreducere se va prezenta transformareacorticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic ogrupare cetonic i care n urma acestui tip de reacie este transformat n deriv atulhidroxilat corespunztor, rezultnd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.

O

OH

C

CH 3

CH3

O

CH2

OH

O

12

3

cor t izon

11 13

O

OH

C47

CH3

CH3

O

CH2

OH

OH

12

3

11 13

hidrocortizon

Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de cetoreducere.


25/32

La bolnavii cu funcie hepatic deficitar , reacia de cetoreducere se desfoar

cu dificultate, fapt care impune administrarea derivailor 11 -hidroxilaicorespunztori.

B. Biotransformri ale stadiului II, catalizate de enzimele microzomiale hepatice Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron -conjugarea, glutation-conjugarea,

sulfuron- conjugarea etc. Dintre aceste tipuri de biotransformri specifice enzimelormicrozomiale sunt glucuron- conjugrile:

a. Reacii metabolice de glucuron -conjugare Glucuron- conjugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai

hidrosolubili i mai uor eliminabili renal.Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au legturi de tip:

esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt met abolizai i compui endogeni , ca deexemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai ai colesterolului etc. Reacia deglucuron-conjugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o activareprealabil.

Forma activ a glucuronil -transferazei hepatice este: UDP-glucuronil-transferaza. Pentru activare au loc urmtoarele procese biochimice:

G 1 P + UTP UDP G + P P

UDP-G-UDP G + 2NAD + UDP GA + 2NADH

Dehidrogenaz

UDP glucuronil-UDP GA + Med OH Med O GA + UDPtransferaz

UDP = uridin difosfat;UTP = Uridin trifosfat;G 1 P = glucoz 1 -fosfat.

Procesului de glucuron-conjugare i sunt supuse o serie de substanemedicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic, morfin, paracetamol,cloramfenicol. O problem aparte o ridic substanele medicamentoase (metabolizaten stadiul doi n acest mod care sunt administrate la nou- nscut, deoarece la aceastcategorie de vrst UDP -glucuronil transferaza se g sete n cantiti foarte mici. Dinacest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou- nscut, deoarec e n aceastdeficien enzimatic antibioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu riscletal. n continuare se vor prezenta biotransformarea prin glucuron-conjugare, aacidului salicilic.


26/32

COOH

OH

ac id s a l ic i l ic

O

H

OH

OH

H

H

OH

H

COOH

COOH

O

H

glucuron id u l ac idu lu i sa l i c i l i c

Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic [24];

3.3.3.6 . Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura enzimaticnemicrozomial

Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar(ciclul Krebs) i intervin n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile i a

celor care conin structuri ase -mntoare compuilor fiziologici. Acest tip de enzimese gse sc rspndite n mod liber n plasm, ficat sau n alte esuturi. A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale A.1. Reacii de oxidare a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze pn la

aldehid , dup care continu pn la acid carboxilic. n continuare se va pre zentaoxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.

CH3-CH2-OH CH 3-CH=O CH 3-COOH

alcool etilic alcool-dehidrogenaza

acetaldehid aldehid-dehidrogenaza

acid acetic b. Oxidarea monoaminelor Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina

sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare se va prezentaschematic metabolizarea monoaminelor biogene prin aceast modalitate:

R-CH2-CH2-NH2 R-CH2-COOH dezaminare oxidativ (MAO)

(-NH3)

Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene

n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele biogene mai pot fitransformate i n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza(COMT).


27/32

c. Oxidarea purinelor Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui endogeni , cum

sunt bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc.n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n alte

substane de origine exogen , cum sunt: cofeina, teofilina, teobromina etc. Oxidareapurinelor are loc n urma demetilrii urmat de oxidare. In cazul cofeinei se obineprin demetilare 1- metilxantina care apoi este oxidat sub influena xantinoxidazei nacid 1N-metiluric.

A.2. Reacii de hidroliz Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care n

organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina,palmitatul de cloramfenicol etc. n continuare se vor prezenta cteva dintre acestetipuri de hidroliz:

HOOC-C 6H4-OOC-CH 3 HOOC-C 6H4-OH Acid acetilsalicilic hidroliz enzimatic Acid salicilic

Figura nr. 3.10. Hidroliza acidului acetilsalicilic

Uneori, se utilizeaz sub form de esteri (pro -druguri) substanemedicamentoase care neesterificate au gust nepl cut. Prin esterificare, se corecteazcaracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup absorbie sau la nivelintestinal are loc hidroliza acestor substane, elibernd substana activ. O astfel desubstan utilizat sub form de esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatulde cloramfenicol.Exist substane care sunt utilizate sub form esterificat cu scopul de a realiza unefect retard, substana medicamentoas activ eliberndu -se lent prin hidrolizaesterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupentixoletc

Exist substane care sunt metabolizate sub influena esterazelor n snge,ceea ce explic durata de aciune scurt a acestor substane medicamentoase, ca deexemplu: procaina, suxametoniu etc.

b. Hidroliza amidelor Substanele medicamentoase cu structur amidic , cum sunt: lidocaina,

procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. ncontinu are se va prezenta modul n care este metabolizat izoniazida , car e iniial esteacetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezultnd un metabolithepatotoxic (acetilhidrazida):


28/32

N

C

O

NH NH2

izoniazida (hidrazida acidului

i zon ico t in ic )

N

C

O

NH NH C

O

CH2

ace t i l

izoniaz ida

N

C

O

OH

a c id

i zon ico t in i c

CH3

C

O

NH NH2

a c e t i l h i d r a z i d a

Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24]

c. Reacii de decarboxilare Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului,

fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop utilizndu -seL-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unorsubstane po ate avea loc activarea lor n organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizatca medicament antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic,activarea producndu-se n sistemul nervo s central, dup hidroliza acestei substanen dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic .

B. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale Reaci ile biochimi ce corespunztoare stadiului II sunt reacii sintetice i

cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma transformrilor din stadiul I.Dintre reaci ile stadiului II amintim urmtoarele: acetil -conjugarea, glucuron-conjugarea, sulfuron-conjugarea, glutation-conjugarea etc.

a. Acetil-conjugarea amidelor Acetilarea este o reacie specific amidelor. n general, n urma reaci ilor

stadiului II crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul acetilrii grupriiaminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului de reacie, determinnd nanumite situaii chiar suferine renale, datorit cristaluriei. n cazul administrriisulfamidelor este important s se administreze cantiti sporite de lichid , pentru a seelimina inconvenientele pe care le pot produce metabol iii acetilai ai sulfamidelor. ncontinuare se va prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a sulfamidelor subinfluena acetiltransferazei i n prezena acetilcoenzimeiA :

NH2

SO2

NH R

sulfonamid +CH 3 C

O

S Co A

NH SO2

NH RC

O

CH3

derivat acetilat + Co A SH

Figura nr.3.12 . Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor

b. O-, S-, N- metilarea aminelor i fenolilor


29/32

Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofile fenolice sau aminiceare loc la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a metiltran sferazei. Metilareagruprii fenolice, a cat ecolamin elor, are loc sub influena cat ecolortometiltransferazei(COMT), biotransformare care se desfoar aproximativ conco mitent cu dezaminareaoxidativ a monoaminooxidazei (MAO].

c. Sulfuron-conjugarea fenolilor Prin sulfuron- conjugare sunt metabolizate diferite substane , cum sunt: alcooli,

fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacii la nivel citoplasmatic sedesfoar sub influena fosfoadenozil -fosfosulfatului (PAPS). Acest tip debiotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general:

sulfo-conjugareAr OH Ar O SO 3 H fenol PAPS sulfoconjugat

d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n stadiul II, princonjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin etc. n urma acestui tip de conjugare,acidul salicilic este transformat n acid salicil uric i acidul benzoic n acid hipuric.Prin aminoacid- conjugare sunt metabolizai i unii compui endogeni , ca de exempluacizii biliari etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iarprin conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n continuare se va prezentamodul n care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:

OH

CH3

H

H H

HCH3OH

HCH3 C

OH

R

O

acid biliar

CH2

C

O

OHNH

2

g l i c i n a OH

CH3

H

H H

HCH3

OHHCH3 C

NH

O

R

CO

OH

acid glicocolic (acid glicodezoxicolic)

Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari;

e. Glutation conjugarea Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din stadiul II, rolul

acestei biotransformri este de a realiza detoxifierea unor epoxizi, dar i de a grbieliminarea unor substane exogene. Un rol important a l acestui tip de metabolizareeste n metabolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea demedicament este supus glutation -conjugrii (cea mai mare parte fiind glucuron -conjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor SH libere ale


30/32

glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepaticetc. Antidotul n intoxicaia cu parace tamol este acetilcisteina.

3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism

3.3.4.1. Definiie - generaliti Eliminarea, ultima etap farmacocinetic , este procesul de excreie a

substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere aleliminrii , este important s cunoatem urmtoarele aspecte:

a. Calea de eliminareSubstanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu:

renal, biliar, salivar, piele etc.b. Mecanismele implicate n eliminareAcestea su nt dependente de substana medicamentoas , de calea de

administrare i de substana medicamentoas. c. Viteza eliminrii d. Efecte posibile la locul eliminrii e. Pos ibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii

f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit) 3.3.4.2. Excreia renal

Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume :- starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al

creatininei sub 10-20 ml/minut);- pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei i

invers);- tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie

limitat se elimin mai rapid); - legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procen t ridicat de proteine

se elimin mai lent). Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:

- filtrarea glomerular; - reabsorbia tubular; - secreia tubular.

a. Filtrarea glomerular Majoritatea substanelor medicamentoase , avnd greutate molecular relativ

< dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea substanelor medicamentoase sau ametaboliilor n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasmfiltrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.

b. Reabsorbia tubular Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din

urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular.


31/32

Transferul substanelor medicamentoase din urina primar , n diferite spaii hidriceale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel,substanele reabsorbite sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat.Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate.Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea urineiva stimula disoc ierea substanelor acide i totodat va crete eliminarea.Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va creteeliminarea acestora. Ajustarea pH- ului este foarte important din punct de vederetoxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic.

c. Secreia tubular Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest

nivel exist sisteme de transport acti v pentru acizi organici sau pentru baze organice,iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n competiie cudiferite substane endogene sau exogene pentru secreia tubular , ca de exemplu:probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd concentraia plasmatic aacesteia. Eliminarea renal este caracterizat printr -o constant de eliminare notatcu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie:

Ke = Cl / VdCl = clearance renal al substanei respective ;Vd = volum aparent de distribuie .

Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance -ulcreatininei, care n condiii fizio logice are valori de 120-140 ml/minut. La valori miciale clearance-ului, de 10-20 ml/minut , avem de a face cu insuficien renalavansat. 3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv

Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, cade exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.3.3.4.4. Eliminarea biliar

Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanismde transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie de structurachimic a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de transport:

- pentru acizi organici;- pentru baze organice;- pentru steroizi.

Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor aunor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este dependent de fluxulbiliar. Printre medi camentele care se elimin biliar , amintim substanemedicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale colecistului:eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente , cade exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar sereabsorb din intestin, realiznd circuitul enterohepatic.


32/32

3.3.4.5 . Eliminarea prin saliv Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic , fiind desigur de

importan redus. Totui , unel e substane care se elimin prin saliv pot realiza lalocul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din saliv , n situaii cnd nu se poate recolta snge. Prin saliv seelimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I -),bromul (Br -) etc.3.3.4.6 . Eliminarea prin secreie lactat

Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut , deoarecemedicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate nsecreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine graveasupra nou- nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purg ativeantrachinonice etc.3.3.4.7 . Eliminarea pulmonar

Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale),eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai potelimina i alte substane , ca de exemp lu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminareaacestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminatesubstanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumulsecrei ilor glandelor bronhice.3.3.4.8. Eliminarea prin piele

Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri: - prin secreiile glandelor sudoripare; - i prin secreiile glandelor sebacee.

Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie , ca de exemplu:griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se eliminsubstane ca arsen (As), iod (I -), brom (Br -), metale grele, uleiuri volatile etc.

Curs Farmacoterapie 1

Documents

Transcript of Curs Farmacoterapie 1