Curs 3_Metastazarea -Miron

8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron

1/208

PROGRESIA TUMORALPROGRESIA TUMORAL Ă Ă ::INVAZIA LOCALINVAZIA LOCAL Ă Ă ŞŞII

METASTAZAREA METASTAZAREA

Conf Dr.Conf Dr. Miron LMiron L..


2/208

Sumar Sumar

Boaa m!"a#"aBoaa m!"a#"a""i$i$%& #!mni'$a"ii (ioo)i$!* $ini$! +i%& #!mni'$a"ii (ioo)i$!* $ini$! +i,ro)no#"i$!,ro)no#"i$!

IIn-aia o$a%:n-aia o$a%: a/!rar!* /i#"ru)!r!* o$omo0i!a/!rar!* /i#"ru)!r!* o$omo0i! M!M!"a#"aar!a& fa!!"a#"aar!a& fa!! 11$a#$a/!i$a#$a/!i22 m!"a#"a"i$!m!"a#"a"i$! A A n)io)!n!a "umora%& #!mni'$a0i! $ini$% +in)io)!n!a "umora%& #!mni'$a0i! $ini$% +i

"!ra,!u"i$%"!ra,!u"i$%

PPro'a3ia $an$!r!or: ,ro'a3ia ,rimar%* #!$un/ar% +iro'a3ia $an$!r!or: ,ro'a3ia ,rimar%* #!$un/ar% +i"!r0iar%"!r0iar% SS$r!!nin)u $an$!r!or 4 $on/i0ii* m!"o/!* r!u"a"!$r!!nin)u $an$!r!or 4 $on/i0ii* m!"o/!* r!u"a"!


3/208

M!"a#"aar!a 4 /!'niM!"a#"aar!a 4 /!'ni0i!0i!

Can$!r!! nu #un" (oi #"a"i$! $i /inami$!.Can$!r!! nu #un" (oi #"a"i$! $i /inami$!.

Pro$!#u ,rin $ar! o $!u% "umora% /! a ni-!u "umoriiPro$!#u ,rin $ar! o $!u% "umora% /! a ni-!u "umorii,rimar! mi)r!a% +i in-a/!a% a"! ,%r0i a! or)ani#muui,rimar! mi)r!a% +i in-a/!a% a"! ,%r0i a! or)ani#muui!#"! numi"!#"! numi" m!"a#"aar!m!"a#"aar!..

In-aia o$a% +i m!"a#"aar!a r!,r!in"% "r%#%"uri! (ioo)i$!In-aia o$a% +i m!"a#"aar!a r!,r!in"% "r%#%"uri! (ioo)i$!fun/am!n"a! a! f!no"i,uui mai)n* $ar! fa$! /if!r!n0afun/am!n"a! a! f!no"i,uui mai)n* $ar! fa$! /if!r!n0a

!#!n0ia% 5n"r! mai)n +i (!ni)n* r!#,on#a(i% ,!n"ru!#!n0ia% 5n"r! mai)n +i (!ni)n* r!#,on#a(i% ,!n"ruma6ori"a"!a !+!$urior "!ra,!u"i$! +i a /!$!#!or ,rin $an$!r ma6ori"a"!a !+!$urior "!ra,!u"i$! +i a /!$!#!or ,rin $an$!r

Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) acelulelor maligne de la nivelul tumorii primară în altecelulelor maligne de la nivelul tumorii primară în alte

compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismuluicompartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismuluisau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o partesau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o partea acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acestaa acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acesta nu este înnu este înrelaţie anatomică.relaţie anatomică.

Tran#form% $an$!ru /in"r&o (oa% /! or)an 5n"r&una aTran#form% $an$!ru /in"r&o (oa% /! or)an 5n"r&una a

5n"r!)uui or)ani#m 7#i#"!mi$%8.5n"r!)uui or)ani#m 7#i#"!mi$%8.


4/208

A/a,"!/ from 9anaan* !" a. C! ;


5/208

Mo/i'$%ri )!n!"i$!Mo/i'$%ri )!n!"i$!

Primu ,a# 5n "umori)!n!% $on#"% /in a$umuar!aPrimu ,a# 5n "umori)!n!% $on#"% /in a$umuar!amo/i'$%rior )!n!"i$! ,r!$um:mo/i'$%rior )!n!"i$! ,r!$um: Mu"a0ii a ni-!u ,ro"o&on$o)!n!or Mu"a0ii a ni-!u ,ro"o&on$o)!n!or 4 r!u"au !#"!4 r!u"au !#"!

,roif!rar!a n!$on"roa"%,roif!rar!a n!$on"roa"% Pi!r/!r!a )!n!or #u,r!#oar!Pi!r/!r!a )!n!or #u,r!#oar! $u a$ii0ionar!a$u a$ii0ionar!a

$a,a$i"%0iior /! ,i!r/!r!a a a,o,"o!i +i in#"aar!a$a,a$i"%0iior /! ,i!r/!r!a a a,o,"o!i +i in#"aar!ain#"a(ii"%0iii )!ni$!in#"a(ii"%0iii )!ni$!

In#"a(ii"a"!a )!ni$%= mu"a0ii #,on"an! a! ADNIn#"a(ii"a"!a )!ni$%= mu"a0ii #,on"an! a! ADN$!uar ,rin$!uar ,rin::

Mo/i'$%ri )!ni$!Mo/i'$%ri )!ni$! Mo/i'$%ri !,i)!n!"i$!& mo/i'$ar!a !3,r!#!i )!ni$!Mo/i'$%ri !,i)!n!"i$!& mo/i'$ar!a !3,r!#!i )!ni$!

,rin:,rin: & mo/i'$ar!a i#"on!or& mo/i'$ar!a i#"on!or

& m!"iar!& m!"iar!! 7a$!">a"ion or ,o#,or>a"ion! 7a$!">a"ion or ,o#,or>a"ion))


6/208

M!"a#"aar!a& #!mni'$aM!"a#"aar!a& #!mni'$a00iiii

Ma6ori"a"!a $!u!or $or,uui r%m?n o$aia"! aMa6ori"a"!a $!u!or $or,uui r%m?n o$aia"! a0!#u"u /! ori)in!0!#u"u /! ori)in!

M!"a#"aar!a !#"! r!#,on#a(iM!"a#"aar!a !#"! r!#,on#a(i%% /!/! /!/!$$!$$!#u a#u a @


7/208

! !"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii

.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea

2. Intravazarea şi2. Intravazarea şi . !. !upravieţuire "n circulaţie# transportul celulelorupravieţuire "n circulaţie# transportul celulelor $$. %locarea &arestul' "n circulaţie. %locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea

++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică


8/208

INVAZIA LOCALĂ INVAZIA LOCALĂ


9/208

In-aia o$a%


10/208

Bari!r! !3"!rn!& ma"ri$!a !3"ra$!uar% $!Bari!r! !3"!rn!& ma"ri$!a !3"ra$!uar% $!imi"!a% ,ro)r!#ia "umora%imi"!a% ,ro)r!#ia "umora%

Or)an!! au fron"i!r! (in! /!imi"a"! /! m!m(ran! (aa!Or)an!! au fron"i!r! (in! /!imi"a"! /! m!m(ran! (aa! In-aia o$a% !#"! imi"a"% /! m!m(ran!! (aa!In-aia o$a% !#"! imi"a"% /! m!m(ran!! (aa! Or)ani#mOr)ani#m== $om,ar"im!n" $!uar $om,ar"im!n" $!uar ma"ri$!ama"ri$!a

!3"ra$!uar%!3"ra$!uar% Ma"ri$!a !3"ra$!uar%Ma"ri$!a !3"ra$!uar% ((ECMECM) =) = m!m(rana (aaam!m(rana (aaa ((MBMB) +) +

#"roma in"!r#"i0ia%#"roma in"!r#"i0ia% de organde organ

M!m(rana (aa%M!m(rana (aa%:: -- structurastructura $oa)!ni$$oa)!ni$%%: colagen I,II,III: colagen I,II,IIIandand IV IV ,V ,V

- structură- structură non $oa)!ni$%non $oa)!ni$%&& --

fbronectinfbronectinăă - lainin- laininăă

--!roteoglican!roteoglicanii


11/208

In-aia "umoraaIn-aia "umoraa

In"a#ia tuorala $ ca!acitatea celulelor de a ru!e ebranaIn"a#ia tuorala $ ca!acitatea celulelor de a ru!e ebrana

ba#ala si de a !enetra in stroa suba%acenta.ba#ala si de a !enetra in stroa suba%acenta. In"a#ia !resu!une odifcari a%ore in or&ologia siIn"a#ia !resu!une odifcari a%ore in or&ologia si

&enoti!ul celular, !articular !entru celulele e!iteliale care&enoti!ul celular, !articular !entru celulele e!iteliale carere!re#inta !recursorii a !este ' din cancerele uane.re!re#inta !recursorii a !este ' din cancerele uane.

Celulele e!iteliale norale &ore#a siruri !olari#ateCelulele e!iteliale norale &ore#a siruri !olari#ateentinute !rin legaturi strinse intercelularecare organi#ea#aentinute !rin legaturi strinse intercelularecare organi#ea#a ACTINA ACTINA ( icroflaente) si( icroflaente) si TUBULINA TUBULINA (icrotubuli) ai(icrotubuli) aicitosc*eletului si deso#oilor atasate la flaentelecitosc*eletului si deso#oilor atasate la flaenteleinterediare de eratina.interediare de eratina.

unt atasate de ebrana ba#ala !rin *eodeso#oi siunt atasate de ebrana ba#ala !rin *eodeso#oi siintegrinele care organi#ea#a actina.integrinele care organi#ea#a actina. Con"ersia de la o or&ologie e!iteliala la o con&oratieCon"ersia de la o or&ologie e!iteliala la o con&oratie

ne!olari#ata, obila si &usi&ora care se aseaana cune!olari#ata, obila si &usi&ora care se aseaana cufbroblastul se nueste tran#itia e!itelial $e#enc*ialafbroblastul se nueste tran#itia e!itelial $e#enc*iala

(EM)(EM)

M ( ( M ( ( %% 00 " / " /


12/208

M!m(rana (aaM!m(rana (aa%%&&00!#u" /! $oa)!n&!#u" /! $oa)!n&iauroni/aaiauroni/aa


13/208

S"ru$"ura m!m(ran!i (aa!S"ru$"ura m!m(ran!i (aa!

http://wiki.pingry.org/u/ap-biology/index.php/File:Image122.gifhttp://wiki.pingry.org/u/ap-biology/index.php/File:Tissueengineering.jpg


14/208

In-aIn-aia o$a% & un ,ro$!# 5n "r!i !"a,!ia o$a% & un ,ro$!# 5n "r!i !"a,!

In-aIn-aia !#"! un ,ro$!# a$"i- 5n 1 "r!i "r!,"!2ia !#"! un ,ro$!# a$"i- 5n 1 "r!i "r!,"!2::

D!"a+ar!aD!"a+ar!a $!u!or "umora! +i$!u!or "umora! +i a/!rar!aa/!rar!a /!/!$om,on!n"!! ma"ri$ii !3"ra$!uar!$om,on!n"!! ma"ri$ii !3"ra$!uar! 71oo#!nin)71oo#!nin)u,28u,28

Di#"ru)!r!aDi#"ru)!r!a 7ia 8 m!m(ran!i (aa! $u /!)ra/ar!7ia 8 m!m(ran!i (aa! $u /!)ra/ar!ma"ri$ii !3"ra$!uar! 7ECM8ma"ri$ii !3"ra$!uar! 7ECM8

Mi)ra)r!aMi)ra)r!a 7o$omo0ia8 $!u!or "umora!7o$omo0ia8 $!u!or "umora!


15/208

E"a,aE"a,a II 44 D!"a+ar!a $!u!or mai)n!D!"a+ar!a $!u!or mai)n! 7878

A. A. D!"aD!"a+ar!+ar!aa $!u!or $an$!roa#! /in "umora$!u!or $an$!roa#! /in "umora,rimar%:,rimar%: FF !3,r!#!3,r!#i!i mo!$u!or /! a/!iun!i!i mo!$u!or /! a/!iun! 7!7!3.3. E&E&

CADERINECADERINE88

,i!r/!r!a 6on$0iunior in"ra$!uar!,i!r/!r!a 6on$0iunior in"ra$!uar!

Ca/!rin!! #un" r!$!,"ori /! a/!iun! in"!r$!uari*$on#"i"u!n"! a! 6on$"iunior in"r$!uar! $u$a"!nin!& m!/ia% a)r)ar!a om!o"i,i$a #i!"!ro"i,i$% 7 $u "i,uri /! $!u! /if!ri"!8

Ca"!nin!! se leagă de &actorii transcri!ionali /i induce0!resia genică 1n nucleu.

Cmo!$u!! /! a/!iun! #i $om,on!n"!!Cmo!$u!! /! a/!iun! #i $om,on!n"!!


16/208

Cmo!$u!! /! a/!iun! #i $om,on!n"!!Cmo!$u!! /! a/!iun! #i $om,on!n"!!a#o$ia"!a#o$ia"!


17/208

B.B. A/!rar!a a m!m(rana (aa%& in"!) A/!rar!a a m!m(rana (aa%& in"!) A A /!rar!a/!rar!a

In"!)rin!!In"!)rin!! #un" o famii! /! mo!$u! $u#un" o famii! /! mo!$u! $u ; /! m!m(ri; /! m!m(ri /! !"!ro/im!ri/! !"!ro/im!ri'!$ar! $u uni"%0i'!$ar! $u uni"%0i:: HH +i+i $ar! m!/ia% r!a0ia$ar! m!/ia% r!a0ia $!u% 4ECM +i$!u% 4ECM +i"ran#/u$0ia #!mnauui in"ra$!uar."ran#/u$0ia #!mnauui in"ra$!uar.

R!$unoa+"!r!a: $oa)!n* '(ron!$"in% #au aminin% /!,in/ /!R!$unoa+"!r!a: $oa)!n* '(ron!$"in% #au aminin% /!,in/ /!$om,oi0ia #u(uni"%0ior$om,oi0ia #u(uni"%0ior HH +i+i JJ In"!)rin!! m!/ia% #!mna!!In"!)rin!! m!/ia% #!mna!!$!uar!: ou"#i/!Kin#i/!.$!uar!: ou"#i/!Kin#i/!.

In"!)rin!! au ro 5nIn"!)rin!! au ro 5n anoii#anoii#& a,o,"oa /!$an+a"% $a r%#,un# a a(#!n0a& a,o,"oa /!$an+a"% $a r%#,un# a a(#!n0ai)anior MEC +i ,i!r/!r!a ini(i0i!i /! $on"a$"i)anior MEC +i ,i!r/!r!a ini(i0i!i /! $on"a$"

2ue2uerro/i ligan#i !entru rece!torii integrinelor conin sec"ena de 3o/i ligan#i !entru rece!torii integrinelor conin sec"ena de 3

ainoaci#i:ainoaci#i: Ar)7R8&G>7G8&A#,7D8& $ar! m!/ia% a/!iun!a fo$a% Ar)7R8&G>7G8&A#,7D8& $ar! m!/ia% a/!iun!a fo$a%7A87A8 A m!/ia% mo"ii"a"!a $!uar% ,rin r!$ru"ar!a Sr$ +i a$"i-ar!a $%iiA m!/ia% mo"ii"a"!a $!uar% ,rin r!$ru"ar!a Sr$ +i a$"i-ar!a $%ii

RASRAS

INTEGRINEINTEGRINE &ără seanlele din ECM recrutea#ă&ără seanlele din ECM recrutea#ă $a#,aa& /$a#,aa& /in ebranăin ebrană

/i declan/ea#ă/i declan/ea#ă a,o,"oaa,o,"oa.. In"!)rin!! 6oa$% un ro ma6orr 5n mo"ii"a"!In"!)rin!! 6oa$% un ro ma6orr 5n mo"ii"a"!r!)?n/ a/!r!n0a a /if!ri"! ECM ,!rmi0?n/ mi)ra0ia 7!3. in m!anomr!)?n/ a/!r!n0a a /if!ri"! ECM ,!rmi0?n/ mi)ra0ia 7!3. in m!anom


18/208

-. Detaşarea celulelor tumorale # caderine ,-/-. Detaşarea celulelor tumorale # caderine ,-/

A/!r!rar!a in"!r$!uar% A/!r!rar!a in"!r$!uar%#! fa$! ,rin#! fa$! ,rin::

Molecule de ade#iune (C4M) siMolecule de ade#iune (C4M) siC45E6I2EC45E6I2E

Ca/!rin!Ca/!rin!&& !roteine!roteinetransebranare calciu-transebranare calciu-de!endente care interacionea#ăde!endente care interacionea#ă "ia "ia $a"!nin!$a"!nin! care se leagă decare se leagă de&actorii de transcri!ie ce induce&actorii de transcri!ie ce induce

susu!resia genelor in celulă!resia genelor in celulă ( e0( e0genagena APC APC in colon)in colon) Caderine ECaderine E ( e!it*elial),( e!it*elial), 77

(!lacentar(!lacentar), and 2 ( neural), and 2 ( neural

E"a,aE"a,a II A/!rar!a 7a/!rar!a8 a m!m(ranaA/!rar!a 7a/!rar!a8 a m!m(rana


19/208

E"a,aE"a,a II 4 A/!rar!a 7a/!rar!a8 a m!m(rana4 A/!rar!a 7a/!rar!a8 a m!m(rana(aaa(aaa

B.B. A A "a+ar!a"a+ar!a /! $om,on!n!"!! MB:/! $om,on!n!"!! MB: INTEGRINEINTEGRINE In"!)rinIn"!)rin! #!r-!#$ $a r!$!,"ori ,!n"ru num!roa#!! #!r-!#$ $a r!$!,"ori ,!n"ru num!roa#!

$om,on!n"! a! ma"ri$ii !3"ra$!uar! in$u?n/ :$om,on!n"! a! ma"ri$ii !3"ra$!uar! in$u?n/ : i(ron!$"ini(ron!$"in LamininLaminin Coa)!nCoa)!n

Vi"ron!$"in Vi"ron!$"in

Mo!$u!! /! a/!iun!Mo!$u!! /! a/!iun! ++i $om,on!n"!!i $om,on!n"!!


20/208

Mo!$u!! /! a/!iun!Mo!$u!! /! a/!iun! ++i $om,on!n"!!i $om,on!n"!!a#o$ia"!a#o$ia"!


21/208

Mo!$u!! /! a/!iun!Mo!$u!! /! a/!iun! ++i $om,on!n"!!i $om,on!n"!!


22/208

Mo!$u!! /! a/!iun!Mo!$u!! /! a/!iun! ++i $om,on!n"!!i $om,on!n"!!a#o$ia"!a#o$ia"!

II& DII& Di#"ru)!r!a m!m(ran!i (aa!&i#"ru)!r!a m!m(ran!i (aa!&


23/208

II DII Di#"ru)!r!a m!m(ran!i (aa!i#"ru)!r!a m!m(ran!i (aa!,ro"!a!!,ro"!a!!

A$"i-ar!a /! ,ro"!a! A$"i-ar!a /! ,ro"!a! $ar! /!)ra/!a% m!m(rana (aa% 7ECM8 +i #"roma$ar! /!)ra/!a% m!m(rana (aa% 7ECM8 +i #"roma:: ; famiii; famiii:: && m!"ao,ro"!ina! /! ma"ri$!m!"ao,ro"!ina! /! ma"ri$! 7MMP#87MMP#8

&& #!rin ,ro"!a!#!rin ,ro"!a!C!u!! "umora! ,ro/u$ #au in/u$ $!u!! #"roma! #% #in"!"i!u! MMP#C!u!! "umora! ,ro/u$ #au in/u$ $!u!! #"roma! #% #in"!"i!u! MMP#Pr!$ur#oru& ECM m!"ao,ro"!ina#! in/u$!r 7EMMPRIN8Pr!$ur#oru& ECM m!"ao,ro"!ina#! in/u$!r 7EMMPRIN8 Ma"ri3in!#Ma"ri3in!# 4 m!"ao,ro"!ina#!# 7MMP8:4 m!"ao,ro"!ina#!# 7MMP8: en#ie !roteoliice care sunt acti"ateen#ie !roteoliice care sunt acti"ate

!rin cli"are !roteoliticădin starea de !roen#ies:!rin cli"are !roteoliticădin starea de !roen#ies: Colagena#e: I, II, III,Colagena#e: I, II, III, IV IV , V , V

troelisinetroelisine 8elatinase 4, B8elatinase 4, B eric !roteinase - !lasinogen acti"atoreric !roteinase - !lasinogen acti"ator Cistein !roteasesCistein !roteases 4s!artase $ endoglicosidase 4s!artase $ endoglicosidaseIn-aia !#"! /!$an+a"% /! /!!$ii(ru MMP K TIMPIn-aia !#"! /!$an+a"% /! /!!$ii(ru MMP K TIMP

9!,arana#!9!,arana#! clea"es *e!arin sul&at !roteoglicans andclea"es *e!arin sul&at !roteoglicans andiauroni/a#!iauroni/a#! cle"eage acid *9aluronic cle"eage acid *9aluronic

3 eber o& MM7 &ailies: MM7 and MM7'3 eber o& MM7 &ailies: MM7 and MM7'

Pro/u#!! /! /!)ra/ar! /!ri-a"!Pro/u#!! /! /!)ra/ar! /!ri-a"! din colagen /i !roteoglicani %oacă un rol 1ndin colagen /i !roteoglicani %oacă un rol 1n!roo"area cre/terii, angiogene#ă /i ca &actori de c*eotactis!roo"area cre/terii, angiogene#ă /i ca &actori de c*eotactis

IIIIII..& Mi)ra& Mi)rar!a 7o$omo0ia8r!a 7o$omo0ia8& "rani& "rani00iaia


24/208

IIIIII.. Mi)ra Mi)rar!a 7o$omo0ia8r!a 7o$omo0ia8 "rani "rani00iaia!,i"!ia&m!n$imaa 7EMT8!,i"!ia&m!n$imaa 7EMT8

a$"orii au"o$rini /! $r!+"!r!a$"orii au"o$rini /! $r!+"!r! 77fa$"or /! au"omo"ii"a"! &fa$"or /! au"omo"ii"a"! & AM8: AM8: C!mo"a3in!C!mo"a3in! Au"o"a3in! Au"o"a3in!

P#!u/o,o/P#!u/o,o/& ora)ani" $!uar #!nor & ora)ani" $!uar #!nor

Moo/i'$ar! $i"o#$!!"uuiMoo/i'$ar! $i"o#$!!"uui A$ii0ia $ara$"!ri#"i$ior n!$!#ar! in-ai!i !#"! or$!#"ra"% A$ii0ia $ara$"!ri#"i$ior n!$!#ar! in-ai!i !#"! or$!#"ra"%

/! un m!$ani#m numi"/! un m!$ani#m numi" !,i"!ia&m!!n$ima "ran#i"ion!,i"!ia&m!!n$ima "ran#i"ion 7EMT8 $! ,r!#u,un! $on-!r#ia /! a $on!3iuni ri)i/!7EMT8 $! ,r!#u,un! $on-!r#ia /! a $on!3iuni ri)i/! "i,"i,!,i"!ia!,i"!ia a o $!u% foar"!a o $!u% foar"! mo(i% "i, m!!n$imamo(i% "i, m!!n$ima..

ara$"!ria" ,rin ,i!r/!r!a ,oari"%0ii* F E&$a/!rin!! +i N&ara$"!ria" ,rin ,i!r/!r!a ,oari"%0ii* F E&$a/!rin!! +i N&$a/!rin! +i MMP. R!$!,"oru "iroininai$ MET$a/!rin! +i MMP. R!$!,"oru "iroininai$ MET7m!#!n$ima&!,i"!ia "ran#i"ion fa$"or8 numi" +i7m!#!n$ima&!,i"!ia "ran#i"ion fa$"or8 numi" +i!,a"o$>"i$ )ro" fa$"or 79G8 6oa$% un ro im,or"an" 5n!,a"o$>"i$ )ro" fa$"or 79G8 6oa$% un ro im,or"an" 5nmo"ii"a"! +i in-ai!mo"ii"a"! +i in-ai!

S!mna!! /in #"rom% 7fa$"ori 9G*EG*PDG +i TG&S!mna!! /in #"rom% 7fa$"ori 9G*EG*PDG +i TG&8 in/u$!8 in/u$!EMT 5n $!u! ,rin r!$!,"orii MET*EGR*PDGR +i TGR.EMT 5n $!u! ,rin r!$!,"orii MET*EGR*PDGR +i TGR.

Pro$!Pro$!##u /! /i#"ru)!r! a m!m(ran!iu /! /i#"ru)!r! a m!m(ran!i


25/208

Pro$!Pro$!##u /! /i#"ru)!r! a m!m(ran!iu /! /i#"ru)!r! a m!m(ran!i(aa!(aa!&i%&i%

I i "ii" " iI i "ii" " i ii


26/208

In-aia* mo"ii"a"!a #iIn-aia* mo"ii"a"!a #i mi)rar!ami)rar!a

Pro$!#u /! in-ai! o$a% 5n "r!i !"!,!&Pro$!#u /! in-ai! o$a% 5n "r!i !"!,!&


27/208

Pro$!#u /! in-ai! o$a% 5n "r!i !"!,!Pro$!#u /! in-ai! o$a% 5n "r!i !"!,!$on$ui!$on$ui!

Pa#Pa# I&I& A A /!rar! /! MB/!rar! /! MB::-- mo!$u! /! a/!iun!: in"!ra$0iuni:mo!$u! /! a/!iun!: in"!ra$0iuni:

in"!)rin! 7CAM8 amininain"!)rin! 7CAM8 aminina

aminin! r!$!,"or# '(ron!$"ina*aminin! r!$!,"or# '(ron!$"ina*

,ro"!o)i$ani,ro"!o)i$ani $a/!rin!# -i"ron!$"in*$a/!rin!# -i"ron!$"in*$oa)!n IV*$oa)!n IV*

Pa#Pa# II 4 DII 4 Di#"ru$0ia 7ia8 m!m(ran!i (aa!i#"ru$0ia 7ia8 m!m(ran!i (aa! & m!"ao,ro"!ina! 7 MMP* ma"ri3in!8& m!"ao,ro"!ina! 7 MMP* ma"ri3in!8 #>n"!#i#: MMP#>n"!#i#: MMP & #!ri$ ,ro"!ina#!& #!ri$ ,ro"!ina#! & #"rom!iina& #"rom!iina & a#,ar"a#!#& Ca"!,#ina D& a#,ar"a#!#& Ca"!,#ina D

Pa#Pa# III &III & Mi)rar!aMi)rar!a & a$"ori /! mo"ii"a"! 4AM& a$"ori /! mo"ii"a"! 4AM & a$"oru METK9G& a$"oru METK9G


28/208

INTERACȚIUNILE DINTRE CELULELE TUMORALE ŞISTROMĂ

28


29/208

00,ascada,ascada11 metastametastatticicăă


30/208



31/208


.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea 2. Intravazarea2. Intravazarea . !. !upravieţuire "n circulaţie# transportul celulelorupravieţuire "n circulaţie# transportul celulelor $$. %locarea &arestul' "n circulaţie. %locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea ++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică

; In"ra-aar!a; In"ra-aar!a


32/208

;.In"ra-aar!a;.In"ra-aar!a

In"ra-aar!aIn"ra-aar!a = !ătrundrea ceule= !ătrundrea ceulellor aligne 1n "aseleor aligne 1n "aselede s;nge /i li&aticede s;nge /i li&atice


33/208

IntravaIntravazarea şi supravieţuirea "n circulaţie &citemia malignă'zarea şi supravieţuirea "n circulaţie &citemia malignă'


34/208

IntravaIntravazarea şi supravieţuirea "n circulaţie &citemia malignă'zarea şi supravieţuirea "n circulaţie &citemia malignă'

In"ra-aar!aIn"ra-aar!a !resu!une intrarea celulelor tuorale in "asele de!resu!une intrarea celulelor tuorale in "asele desange si li&aticesange si li&atice

7roceul co!ortă c1te"a eta!e:7roceul co!ortă c1te"a eta!e: - aderarea de &aa stroală a "asului- aderarea de &aa stroală a "asului - degradarea ebranei ba#ale ( absentă in "asele- degradarea ebranei ba#ale ( absentă in "asele

li&atice) culi&atice) cu MMPMMP +i ,rin ,ro"!ina!+i ,rin ,ro"!ina!

& "r!$!$!r!a ,rin"r! $!u!! !n/o"!ia! 7 mi)rar!a& "r!$!$!r!a ,rin"r! $!u!! !n/o"!ia! 7 mi)rar!a"ran#!n/o"!ia%8 5n $ur!n"u #an$-in"ran#!n/o"!ia%8 5n $ur!n"u #an$-in

& in"ra-aar!a !#"! a#o$ia"% /!& in"ra-aar!a !#"! a#o$ia"% /! 1ma$rofa)!!1ma$rofa)!!a#o$ia"! -a#!or /! #?n)! 8a#o$ia"! -a#!or /! #?n)! 8 $ar! )i/!a% $!u!! #,r! -a#!&$ar! )i/!a% $!u!! #,r! -a#!&u"iiar!a CS& 7 $u r!$!,"ori ,! ma$rofa)!8 +i EGR /! ,!u"iiar!a CS& 7 $u r!$!,"ori ,! ma$rofa)!8 +i EGR /! ,!

#u,rafa0a $!u!or "umora!#u,rafa0a $!u!or "umora! & Ma$rofa)!! a#o$ia"! -a#!or /! #?n)! #un" o& Ma$rofa)!! a#o$ia"! -a#!or /! #?n)! #un" o#ur#% /! /! EG iar $!u!! "umora! ,ro/u$ CS $ar!#ur#% /! /! EG iar $!u!! "umora! ,ro/u$ CS $ar!m!/ia% $o&mi)ra0ia m!/ia"% /! $!mo"a3i!.m!/ia% $o&mi)ra0ia m!/ia"% /! $!mo"a3i!.

& An"i$or,ii $ar! (o$!a% r!$!,"oru CS F& An"i$or,ii $ar! (o$!a% r!$!,"oru CS Fin"ra-aar! $om,ara"i- $u )ru,u /! $on"roin"ra-aar! $om,ara"i- $u )ru,u /! $on"ro

&&

M!"a#"aar!a& $ir$ua0ia 5n -a#!! /! #?n)!M!"a#"aar!a& $ir$ua0ia 5n -a#!! /! #?n)!


35/208

M!"a#"aar!a $ir$ua0ia 5n -a#!! /! #?n)!M!"a#"aar!a $ir$ua0ia 5n -a#!! /! #?n)!


36/208

Cir$ua0ia #an$-in%Cir$ua0ia #an$-in%


37/208

Cir$ua0ia #an$-in%Cir$ua0ia #an$-in%

Cir$ua0ia #an)uin%Cir$ua0ia #an)uin% /i li&atică re!re#intă un ediu &oarte ostil !entru/i li&atică re!re#intă un ediu &oarte ostil !entrucelulele tuorale,celulele tuorale,


38/208

$i"!mia mai)n%$i"!mia mai)n%


39/208


40/208



41/208

, 6 ,, 6 ,

.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea 2. Intravazarea2. Intravazarea

.. ,irculatia &citemia ' si supravieţuire "n circulaţie 3 transportul,irculatia &citemia ' si supravieţuire "n circulaţie 3 transportulcelulelorcelulelor

$$. %locarea &arestul' "n circulaţie. %locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea

++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică


42/208

Q. Cir$ua0ia 7$i"!mia mai)n%8 +iQ. Cir$ua0ia 7$i"!mia mai)n%8 +i##u,ra-i!u,ra-i!00uir!a in $ir$uauir!a in $ir$ua00i!i!


43/208

##u,ra-i!u,ra-i!00uir!a in $ir$uauir!a in $ir$ua00i!i! Un miion /! $!u! $an$!roa#! K )ram /! 0!#u" "umora ,o" 'Un miion /! $!u! $an$!roa#! K )ram /! 0!#u" "umora ,o" '

in"ro/u#! ini$ 5n $ir$uai!. C!u!! "umora! $ir$uan"! #! !a)%in"ro/u#! ini$ 5n $ir$uai!. C!u!! "umora! $ir$uan"! #! !a)%

/! "rom(o$i"! ,!n"ru a ,ro"!6a /! fa$"ori /! $oa)uar!* '(rina./! "rom(o$i"! ,!n"ru a ,ro"!6a /! fa$"ori /! $oa)uar!* '(rina.M!"a#"aa !#"! /! fa," un ,ro$!# in!'$i!n"* /!oar!$!* 5n $iu/aM!"a#"aa !#"! /! fa," un ,ro$!# in!'$i!n"* /!oar!$!* 5n $iu/anum%ruui mar! /! $!u! "umora! $ir$uan"!* forma m!"a#"a!num%ruui mar! /! $!u! "umora! $ir$uan"!* forma m!"a#"a!

r!a"i- ,uin!:r!a"i- ,uin!: /in


44/208

0 ,0 ,#,r! m!!n$im 7EMT8#,r! m!!n$im 7EMT8

C%i! /! /i#!minar!C%i! /! /i#!minar!


45/208

C!u!! "umora! /i#!min!aC!u!! "umora! /i#!min!a% ,rin una /in% ,rin una /inurm%"oar!! $%iurm%"oar!! $%i:: Di#!minar! imfa"i$% 7$ar$inoam!8Di#!minar! imfa"i$% 7$ar$inoam!8 Cir$ua0i! !ma"o)!n% 7#ar$oam!8Cir$ua0i! !ma"o)!n% 7#ar$oam!8!ma"o)!nou#!ma"o)!nou#

#,r!a/#,r!a/ Di#!minar! /ir!$"% ,! $a!a #!roa#!or 7,!ri"on!a%*Di#!minar! /ir!$"% ,! $a!a #!roa#!or 7,!ri"on!a%*

,!ura%8 $a-i"%0i +i #u,raf!0!,!ura%8 $a-i"%0i +i #u,raf!0!

Di#!minar! ,!rin!ura%Di#!minar! ,!rin!ura%

Ci"!mia imfa"i$%Ci"!mia imfa"i$%


46/208

Si#"!mu -a#$uar #i imfa"i$Si#"!mu -a#$uar #i imfa"i$au $on!3iuni num!roa#! #iau $on!3iuni num!roa#! #i$!u!! "umora! ,o" "r!$! $u$!u!! "umora! ,o" "r!$! $uuurin% /! a un #i#"!m auurin% /! a un #i#"!m aa"u.a"u.In-a/ar!a $!u!! "umora!In-a/ar!a $!u!! "umora!

#! ,oa"! in"ro/u$! ,rin#! ,oa"! in"ro/u$! ,rin)).imfa"i$i i ,a#i-)).imfa"i$i i ,a#i-"ran#,or"a" a imfa"i$."ran#,or"a" a imfa"i$.C!u!! $an$!roa#!C!u!! $an$!roa#!/i#!min!a% a )) o$o/i#!min!a% a )) o$o

r!)ionai in a,ro,i!r! /!r!)ionai in a,ro,i!r! /!"umora ,rimma"umora ,rimma

C!u!! "umora! ,o" /!-!niC!u!! "umora! ,o" /!-!ni(o$a"! in )). imfa"i$(o$a"! in )). imfa"i$a/!no,a"i!a/!no,a"i!

Di#!minar!a imfa"i$% o$o r!)iona% 5nDi#!minar!a imfa"i$% o$o r!)iona% 5n$an$!r!! #!r!i ORL$an$!r!! #!r!i ORL


47/208

$an$!r!! #!r!i ORL$an$!r!! #!r!i ORL



48/208

.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea 2. Intravazarea2. Intravazarea . !. !upravieţuire "n circulaţie# transportul celulelorupravieţuire "n circulaţie# transportul celulelor $$.. %locarea &arestul' "n circulaţie%locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea ++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică

Metastatic process:


49/208

Metastatic process:a late event?

Bernards. Nature 2002Podsypanina. Science 200

Husemann. Cancer Cell 2008


50/208

%locarea &s%locarea &seechestrarea' celulelor maligne "n patulchestrarea' celulelor maligne "n patulcapilarcapilar


51/208

capilarp

Cir$ua"ia $!u!or !#"! 1 on! a>2Cir$ua"ia $!u!or !#"! 1 on! a>2

Dif!r!n0a /! /iam!"ru ;


52/208



53/208

.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea 2. Intravazarea2. Intravazarea . !. !upravieţuire "n circulaţie# transportul celulelorupravieţuire "n circulaţie# transportul celulelor $$. %locarea &arestul' "n circulaţie. %locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea ++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică

.. E3"ra-aE3"ra-aar!aar!a


54/208

E3"ra-aar!aE3"ra-aar!a= #$%,ar! $!u!or mai)n! /in -a#!.= #$%,ar! $!u!or mai)n! /in -a#!. C!u!! $an$!roa#! a/!r% /! #u,rafa0a !n/o"!ia% ,rinC!u!! $an$!roa#! a/!r% /! #u,rafa0a !n/o"!ia% ,rin E&E&

#!!$"in!#!!$"in!..Ma$rofa)!! nu #un" im,i$a"! 5n !3"ra-aar!Ma$rofa)!! nu #un" im,i$a"! 5n !3"ra-aar!

E!!$"in! ! in/u$ a$"i-ar!a "iroin& fo#foriar! $ar! mo/i'$%E!!$"in! ! in/u$ a$"i-ar!a "iroin& fo#foriar! $ar! mo/i'$%$i"o#$!!"u $!u!i !n/o"!ia! in/u$?n/ un #!mna $ar! !#"!$i"o#$!!"u $!u!i !n/o"!ia! in/u$?n/ un #!mna $ar! !#"!im,i$a" 5n mi)rar!a "ran#!n/o"!ia%im,i$a" 5n mi)rar!a "ran#!n/o"!ia%

M!/ia"ori mo!$uar! a! !3"ra-aar! in$u/ E!!$"ina ,! $!u!!M!/ia"ori mo!$uar! a! !3"ra-aar! in$u/ E!!$"ina ,! $!u!!!n/o"!ia!!n/o"!ia!

!a)% m!m(rana $!u!or /! a $i"o#$!!"uui A$"in!a)% m!m(rana $!u!or /! a $i"o#$!!"uui A$"inan)a6!a% $!ua $u mi$rom!/iu #%uan)a6!a% $!ua $u mi$rom!/iu #%u Ma$rofa)u NU !#"! im,i$a" in !3"ra-aar!Ma$rofa)u NU !#"! im,i$a" in !3"ra-aar!


55/208

Metastatic process:


56/208

punidirectional?

Bidirectional Seeding: t!e mean "y

#!ic! tumor cells e$pend %ocally distantly

&istantly: metastases %ocally: sel'-seeding(

• )ypervascularity• Multi'ocality• Polyclonality

Norton. Nature Medecine 200*im. Cell 200+%eung. Cell 200+

Comen. Nature ,evie# Clinical ncology 20

. Su,ra-i!"uir!a in a"! #!/ii /orman0a. Su,ra-i!"uir!a in a"! #!/ii /orman0a


57/208

Un ,a# im,or"an" in m!"a#"aa imi"ar! !#"! /o(?n/ir!aUn ,a# im,or"an" in m!"a#"aa imi"ar! !#"! /o(?n/ir!a$a,a$i"%ii /! a #u#in! $r!"!r!a 5n"r&un #!/iu a$a,a$i"%ii /! a #u#in! $r!"!r!a 5n"r&un #!/iu a/i#"an0% /u,% !3"ra-aar!./i#"an0% /u,% !3"ra-aar!.

Mu"! "i,uri /! $an$!r* $um ar ' /! #?n #i /! ,ro#"a"aMu"! "i,uri /! $an$!r* $um ar ' /! #?n #i /! ,ro#"a"a

nu -or /a na"!r! a m!"a#"aa ,?n% a < #au $iar ;


58/208

5e distribuie de organe nu este inta!latoare. E0istă un cerine s!eciale5e distribuie de organe nu este inta!latoare. E0istă un cerine s!eciale!entru etasta#a a coloni#a organe s!ecifce.!entru etasta#a a coloni#a organe s!ecifce.

M!"a#"a!! a $r!i!r M!"a#"a!! a $r!i!r - etasta#e cerebrale sunt cel ai &rec"ent- etasta#e cerebrale sunt cel ai &rec"entobser"ate la !acienii cu cancer de s;n, cancerul !ulonar siobser"ate la !acienii cu cancer de s;n, cancerul !ulonar sielanoul align. n general, !acienii cu etasta#e cerebrale au unelanoul align. n general, !acienii cu etasta#e cerebrale au un!rognostic e0tre de saraci. n !re#ent, cel ai bun trataent !entru!rognostic e0tre de saraci. n !re#ent, cel ai bun trataent !entruologoetastases a creierului este radioc*irurgie.ologoetastases a creierului este radioc*irurgie.M!"a#"a! a ,am?niM!"a#"a! a ,am?ni - etasta#e !uonar9 sunt res!ectate- etasta#e !uonar9 sunt res!ectate

&reJuenl9 !acienii cu sarco IK2, de san, elano, gastro-ntestinal, si&reJuenl9 !acienii cu sarco IK2, de san, elano, gastro-ntestinal, side cancer la rinic*i.de cancer la rinic*i.M!"a#"a!! a '$a"M!"a#"a!! a '$a" - etastasse *e!atice sunt obser"ate la !acientii- etastasse *e!atice sunt obser"ate la !acientiicu cancer de san, !ulonar, si !ancreatice. Ho@e@er, etasta#elorcu cancer de san, !ulonar, si !ancreatice. Ho@e@er, etasta#elor*e!atice sunt cel ai &rec"ent intalnite la !acientii cu cancer aar*e!atice sunt cel ai &rec"ent intalnite la !acientii cu cancer aarcancer colo-rectal, deoarece fcatul este !riul !at ca!ilar 1nt;lnite decancer colo-rectal, deoarece fcatul este !riul !at ca!ilar 1nt;lnite decătre celulele etasta#ante.către celulele etasta#ante.

M!"a#"a!! o#oa#!M!"a#"a!! o#oa#! la-e0istă două ti!uri de etasta#e osoase:la-e0istă două ti!uri de etasta#e osoase:o#"!o(a#"i$!o#"!o(a#"i$! si osteolitice. Metasta#esi osteolitice. Metasta#e o#"!o(a#"i$!o#"!o(a#"i$! sunt obser"atesunt obser"atela !acientii cu cancer de !rostata in stadiu a"ansat. Multe tuorila !acientii cu cancer de !rostata in stadiu a"ansat. Multe tuori!ulonare, cu ar f, de rinic*i, cancer de s;n Li de obicei !roduc!ulonare, cu ar f, de rinic*i, cancer de s;n Li de obicei !roduc

le#iuni osteolitice.le#iuni osteolitice.


59/208

G!n!! #u,r!#oar! a! m!"a#"a%riiG!n!! #u,r!#oar! a! m!"a#"a%rii


60/208

D nouă clasă de gene !rin e0!resie redusă !e celuleleD nouă clasă de gene !rin e0!resie redusă !e celuleleetastatice co!arati" cu cele neetastatice.etastatice co!arati" cu cele neetastatice.

7ria gena identifcata se nueste7ria gena identifcata se nueste NM;QNM;Q esteo di&os&atesteo di&os&atnucleotid ina#ă si *istidin ina#anucleotid ina#ă si *istidin ina#a

NDDNDD este o !rotein ina#a itogen-acti"atoare.este o !rotein ina#a itogen-acti"atoare. NM;QNM;Q sisi MM !roo"ea#ă dorana si abele reglea#ă!roo"ea#ă dorana si abele reglea#ă

calea M47 si %onciunile ga!.calea M47 si %onciunile ga!.

Cara$"!ri#"i$i m!"a#"a"i$! in /i-!r#!or)an! in fun$"i! /! "i,u /! $an$!r


61/208

44eoria săm5nţă # sol &seeds and soil'eoria săm5nţă # sol &seeds and soil'


62/208

Stephen Paget1855 – 1926

“

The Distribution of Secondary

Growths in Cancer of the Breast

The Lancet, 1889

1889 -1889 - !tephen Paget!tephen Paget proposed his proposed his“seed and “seed and soil” soil” hypothesis:hypothesis:

propensity of different cancers to propensity of different cancers to

form metastases in specificform metastases in specific

organs was because of theorgans was because of thedependence of the seed (thedependence of the seed (the

cancer) on the soil (the distantcancer) on the soil (the distant

organ).organ).

The local microenvironment could exlain !h"certain cancers re#erentiall" metastasi$e toseci#ic or%ans


63/208

seci#ic or%ans

&one is thou%ht to rovide an eseciall" #ertile 'soil( #or tumour cells2

1. )a%et . 1889 *ancet 1++,5-1–2 2. /ones et al. ature 20060,692–6.

Co"ri%ht ermission alied #or.

“3hen a lant %oes to seed its seeds are carried in all

directions 4ut the" can onl" %ro! in con%enial soil1

44eoria hemodinamică# anatomicăeoria hemodinamică# anatomică


64/208

Stephen Paget1855 – 1926

“

The Distribution of Secondary

Growths in Cancer of the Breast

The Lancet, 1889

11928928 – – James EwingJames Ewing

In ; ! $a!n)!/ "![#!!/ -# #oi[ >,o"!#i# ofm!"a#"a"i$ "umor

/i##!mina"ion* ori)ina>$r!/i"!/ "o S"!,!n Pa)!" an/ ,ro,o#!/ "a"m!"a#"a#i# o$$ur# ,ur!> (>ana"omi$ an/ m!$ani$a

rou"!#

E"a,!! m!"a#"a%riiE"a,!! m!"a#"a%rii

http://en.wikipedia.org/wiki/Stephen_Pagethttp://en.wikipedia.org/wiki/Metastasishttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Ewing.jpghttp://en.wikipedia.org/wiki/Metastasishttp://en.wikipedia.org/wiki/Stephen_Paget


65/208

EE"a,!! "a,!! cascadei “metastaticecascadei “metastatice:: Proif!rar!a "umora% n!$on"roa"%Proif!rar!a "umora% n!$on"roa"%

D!"a+ar!a $!u!or /D!"a+ar!a $!u!or /in "umora ,rimar%in "umora ,rimar% +i a/!!ar!a a m!m(rana+i a/!!ar!a a m!m(rana(aa%(aa% In-aia ma"ri$!i !3"ra$!uar!In-aia ma"ri$!i !3"ra$!uar! A"a+ar!a 7an$orar!a8 A"a+ar!a 7an$orar!a8 Di#"ru)!r!a ,ro"!oi"i$% a MBDi#"ru)!r!a ,ro"!oi"i$% a MB Mi)rar!a $!u!or mai)n! ,rin (r!+a m!m(ran!i (aa! 5n #"rom%Mi)rar!a $!u!or mai)n! ,rin (r!+a m!m(ran!i (aa! 5n #"rom% An)io)!n!a An)io)!n!a P%"run/!r!a $!u!or "umora! 5n -a#!! /! #?n)! +i imfa"i$!P%"run/!r!a $!u!or "umora! 5n -a#!! /! #?n)! +i imfa"i$!

7m!"a#"aar! imfa"i$% +i !ma"o)!n%8& in"ra-aar!a7m!"a#"aar! imfa"i$% +i !ma"o)!n%8& in"ra-aar!a Cir$ua0ia $!u!or "umora! +i o,rir!a or 5n or)an! aYa"! a /i#"an0%Cir$ua0ia $!u!or "umora! +i o,rir!a or 5n or)an! aYa"! a /i#"an0% M!"a#"aar!a imfa"i$%M!"a#"aar!a imfa"i$% M!"a#"aar!a !ma"o)!n%.M!"a#"aar!a !ma"o)!n%. Su,ra-i!0uir!a +i "ran#,or"u $!u!or 5n $ir$ua0i!Su,ra-i!0uir!a +i "ran#,or"u $!u!or 5n $ir$ua0i! E3"ra-aar!a 7#$%,ar!a $!u!or "umora! /in $ir$ua0i!E3"ra-aar!a 7#$%,ar!a $!u!or "umora! /in $ir$ua0i! Cr!+"!r!a +i /!-o"ar!a $!u!or #u( forma unor "umori #!$un/ar!Cr!+"!r!a +i /!-o"ar!a $!u!or #u( forma unor "umori #!$un/ar! In"!ra$0iun!a $u m!$ani#m!! imun! a! )a/!i +i r!i#"!n0a aIn"!ra$0iun!a $u m!$ani#m!! imun! a! )a/!i +i r!i#"!n0a a

"ra"am!n""ra"am!n"

G!n!raiar!a m!"a#"a!orG!n!raiar!a m!"a#"a!or

Ni+a m!"a#"a"i$%& uNi+a m!"a#"a"i$%& un mo/! in"!)ra" an mo/! in"!)ra" am!"a#"am!"a#"a%%riirii


66/208

E-ouia #oma"i$! /! $an$!r 5n "im,u $r!"!rii a r!u"a"!! #i"!&uuiE-ouia #oma"i$! /! $an$!r 5n "im,u $r!"!rii a r!u"a"!! #i"!&uui,rimar! 5n #!!$"ar!a fun$iior "umori)!n! 7a(a#"ru /!#$i#8* $ar! #un",rimar! 5n #!!$"ar!a fun$iior "umori)!n! 7a(a#"ru /!#$i#8* $ar! #un"5n/!,ini"! /! )!n! "umori)!n.5n/!,ini"! /! )!n! "umori)!n.M!"a#"a! #,!$i'$! fun$ii #un" $on#i/!ra"! $!! $ar! a$"ion!aa a#u,raM!"a#"a! #,!$i'$! fun$ii #un" $on#i/!ra"! $!! $ar! a$"ion!aa a#u,ra$!u!or "umora!* /u,% in"ra-a#a"ion i #% ! ,!rmi"% #% a$a#a* a* ,%"run/!*$!u!or "umora!* /u,% in"ra-a#a"ion i #% ! ,!rmi"% #% a$a#a* a* ,%"run/!*#au $oonia or)an! 5n/!,%r"a"! 7,or"o$aiu8. G!n!! $ar! of!r% o a#"f! /!#au $oonia or)an! 5n/!,%r"a"! 7,or"o$aiu8. G!n!! $ar! of!r% o a#"f! /!

fun$"ionai"a"! #un" m!"a#"a! #,!$i'$! )!n! 7)!n! ,ro)r!#ia m!"a#"a!or ifun$"ionai"a"! #un" m!"a#"a! #,!$i'$! )!n! 7)!n! ,ro)r!#ia m!"a#"a!or i

Invazia tisulară i /)4-!4-6-R)-ș


67/208

Invazia tisulară i /)4-!4-6-R)-ș

Caracteristică esențială a tumorilor maline!Caracteristică esențială a tumorilor maline!O nouă clase de gene:O nouă clase de gene: genele supesoaegenele supesoaeale metsaazăii cae sunt ! "n celulele metastatice#ale metsaazăii cae sunt ! "n celulele metastatice#

"roces #recoce $%&' com#le(' multista)ial"roces #recoce $%&' com#le(' multista)ial („cascada metastazării”) reglat de :(„cascada metastazării”) reglat de :

ene careene care promovează inițierea (ex., MET), progresia (ex., MMP) !i vir"lența invaziei !i promovează inițierea (ex., MET), progresia (ex., MMP) !i vir"lența invaziei !imetastazării (ex., #$%&)'metastazării (ex., #$%&)'

gene s"presoare ale metastazării gene s"presoare ale metastazării : de gene: * prima %M , M&&+ ( ind"ce: de gene: * prima %M , M&&+ ( ind"ce

apoptoza ca răsp"ns la stres"l "ni no" micromedi").reglează calea M$P& iapoptoza ca răsp"ns la stres"l "ni no" micromedi").reglează calea M$P& i

-onci"nile intercel"lare. -onci"nile intercel"lare.

A#licații clinice*A#licații clinice* „ „semnăt"ra metastazării semnăt"ra metastazării ”” (identificarea unui(identificarea unui set de gene metastazare) * rol prognostic /set de gene metastazare) * rol prognostic /

decizii terape"tice'decizii terape"tice'

ex.,ex., MammaPrint test MammaPrint test !i!i 0ncot1pe 2x 0ncot1pe 2x * pentr" cancer"l de s3n'* pentr" cancer"l de s3n'

terapii țintite'terapii țintite'

de ex., $#4 56 in7i8ă gena MET de inițiere a metastazării de ex., $#4 56 in7i8ă gena MET de inițiere a metastazării /

Interaciunile dintre cancer siInteraciunile dintre cancer siicroediul osoaseicroediul osoase conduc lconduc la una uncerc "icios. Celulele canceroasecerc "icios. Celulele canceroase!ot igra la icroediul osoase!ot igra la icroediul osoase


68/208

!ot igra la icroediul osoase!ot igra la icroediul osoasesub inFuena CNC, care, desub inFuena CNC, care, deaseenea,aseenea, conconduce la acti"areaduce la acti"area

celulelor Li a igraiei !rin CNC6O.celulelor Li a igraiei !rin CNC6O.Celulelor tuorale secreta &actoriCelulelor tuorale secreta &actoricare !roo"ea#ă di&erenieriicare !roo"ea#ă di&erenieriiosteoclastelor, cu ar fosteoclastelor, cu ar f osteo!ontinosteo!ontin (D72) Li interleuina- (I-).(D72) Li interleuina- (I-).Pro"!a!Pro"!a!, cu ar f, cu ar fetallo!roteinase atrice etallo!roteinase atrice (MM7) Li, de aseenea, sunt(MM7) Li, de aseenea, suntsecretate MM7P.secretate MM7P.Horon !aratiroidian legate deHoron !aratiroidian legate de!roteine (7Hr7) !oate duce la!roteine (7Hr7) !oate duce la!roducerea de 642 ebranei!roducerea de 642 ebraneilegat !e osteoblastilor. 4cest lucrulegat !e osteoblastilor. 4cest lucruduce la acti"area osteoclastelorduce la acti"area osteoclastelor642-ediate.642-ediate. 4lte citoine !oate in*iba, de 4lte citoine !oate in*iba, deaseenea, !roducia deaseenea, !roducia deo#"!o,ro"!)!rinao#"!o,ro"!)!rina (D78), care(D78), care


69/208

Mi$rom!/iu "umora a$0ion!a% $a un fa$"orMi$rom!/iu "umora a$0ion!a% $a un fa$"or/! ,r!#iun! #!!$"i- a#u,ra $!u!or/! ,r!#iun! #!!$"i- a#u,ra $!u!or

"umora!"umora!

Celule canceroase$clone cu )i+erite mutații

oncoene ,-ST&

Celule stem canceroase

Celule imunein+lamatorii

Celule canceroasein.a/i.e

0i1ro1lasate asociatetumorii

Celule en)oteliale

"ericite

Tumora 2 3organ4 com#le( 5 celules#eciali/ate 6eteroene$stromă , #arenc6im&

7ntre care se sta1ilescinteracți"ni molec"lare complexe

+

1Ni+a m!"a#"a"i$%2


70/208

7resiuni selecti"e de la site-ul7resiuni selecti"e de la site-ul

!riar (albastru) !oate deterina un!riar (albastru) !oate deterina un!otenial etastatic.!otenial etastatic.Cancerul este iniiată de celuleCancerul este iniiată de celuleintrinseci sc*ibări oncogene, cuintrinseci sc*ibări oncogene, cutoate acestea, de o i!ortanătoate acestea, de o i!ortanădeosebită !entru !otenialuldeosebită !entru !otenialul

etastatic !ot f i!licate cai deetastatic !ot f i!licate cai dede#"oltare Li Q sau de auto-reinnoire,de#"oltare Li Q sau de auto-reinnoire,!recu Li trans&orarea celulelor de!recu Li trans&orarea celulelor deorigine. Metastatic 1nclinaie esteorigine. Metastatic 1nclinaie esteodelat de !resiuni selecti"eodelat de !resiuni selecti"e1nt;lnite din ediul local.1nt;lnite din ediul local.Madu"a osoasa deri"ate din celule,Madu"a osoasa deri"ate din celule,nu nuai acasă la site-ul !riarnu nuai acasă la site-ul !riar!entru a a%uta la cresterea tuorii!entru a a%uta la cresterea tuorii!riare, dar, de aseenea, acasa, la!riare, dar, de aseenea, acasa, lasite-uri de "iitor 1nde!ărtat desite-uri de "iitor 1nde!ărtat deetasta#e !entru a &ora o niLăetasta#e !entru a &ora o niLă

$ncidence o% &one 'etastases in Selected (ances$ncidence o% &one 'etastases in Selected (ances


71/208

-1

• 'ieloma 9)-1**

• &east +)-,)

• Plaman *-.*

• Postata +)-9*

• /hioid +*

• &ladde .*

• 0enal 2*-2)

• 'elanoma 1.-.)

%one /etastases &7'

&one metastases ma" result in clinicall" si%ni#icant andserious conseuences o# s7eletalrelated events :;


72/208

S0Es are de#ined as,

:aad > et al. / atl Cancer ?nst 200

?4rahim @ et al. Clin Cancer ;es 200+.

Pathological%actue

Pain 0adiation toone

Suge3 toone

Spinal codcompession

M!"a#"aar!a o#oa#%& $i$u /!M!"a#"aar!a o#oa#%& $i$u /!r!mo/!ar! a o#uuir!mo/!ar! a o#uui


73/208

:eeman


74/208

@dated #rom ;oodman A.


75/208

Courtes" o# Ar. ; Dund" Bander4ilt Eniversit".

osteoblastosteoclast

Pain Bone fractureCord compression

Breaking the vicious circleAnticancer agents


76/208

Courtes" o# Ar. ; Dund" Bander4ilt Eniversit".

g

• Docetaxel• Cabazitaxel• Abiraterone aceta• Enzalutamide

Pro,o#!/ M!$ani#m of A$"ion forPro,o#!/ M!$ani#m of A$"ion forD!no#uma(D!no#uma(


77/208

R-89:

R-89 ;P<

Denosumab

%one Formation

=ormonesth factors,?to@ines

%one Resorption Inhibited

,FA#/ Pre#Fusion;steoclast

In the presence of /#,!F

,FA#/Bcolon? forming unit macrophage/#,!FBmacrophage colon? stimulating factor

;steoblasts

FormationInhibited

Function and !urvivalInhibited

-dapted from %o?le C3 et al. Nature. 2EE$2G#$2.

&isphosphonates- 'echanism o% action


78/208

$nhiits osteoclast %omation

migation and osteol3ticacti;it3< pomotes apoptosis

7ocal eleaseduing oneesoption

(oncentated in newl3minealizing one andunde osteoclasts

'odulates signalling

%om osteolaststo osteoclasts

D!no#uma( & RAN Li)an/ S"imua"!#D!no#uma & RAN L )an S" mu a"!#O#"!o$a#" orma"ion* un$"ion an/O#"!o$a#" orma"ion* un$"ion an/Sur-i-aSur-i-a


79/208

/an 0-

;steoblast

R-89

R-89 :igand

-ctivated;steoclast

,FA#/Pre#fusion;steoclast

/ultinucleated;steoclast

%;8)%;8);%

th Factors=ormones,?to@ines

-ctivated;steoclast

,FA#/Pre#fusion;steoclast

/ultinucleated;steoclast

%;8)%;8);steoblast

th Factors=ormones,?to@ines

,ancere osteofile,ancere osteofile


80/208

Cancerul mamar Cancerul mamar

Cancerul de prostată- osteocondensanteCancerul de prostată- osteocondensante

Cancerul de tiroidăCancerul de tiroidă

Cancerul renalCancerul renal

InfiltrateInfiltrate celularecelulare " " nn micromediul tumoralmicromediul tumoral


81/208

Tumori! ,r!in"% o -ari!"a"! /! $!u! a!#i#"!muui imun $ar!$on"ri(ui! a formar!a#"rom!i 0!#u"uui mai)n.Tumori! ,o#!/% $!u!

in'"ran"! a,ar0in?n/ a"?"#i#"!muui imun na"i- $?" +i$!ui /! a/a,"ar! ,r!$umMDSC* ma$rofa)!* DC*ma#"o$i"!* !o#ino'!*n!u"ro'!* $!u! N +i

imfo$i"!. A$!#"! $!u!form!a% o r!0!a r!)a"ori!$om,!3% $ar! #"imu!a%,roif!rar!a "umora% #i$r!!a% un m!/iu ,!rmi#i-,!n"ru !u/ar!a


82/208

ANGIOGENEZA ANGIOGENEZA


83/208

An)io)!n!a "umora% An)io)!n!a "umora%

An)io)!n! An)io)!n!a !#"! unu /in $a,a$i"a !#"! unu /in $a,a$i"%0i!%0i!fun/am!n"a! a! f!no"i,uui mai)nfun/am!n"a! a! f!no"i,uui mai)n


84/208

8.=anahan > et al Cell. 2000;100(1):57-70; ?ang /@ 7oc6hat 5( Clin Med Insights Oncol. 2012;6:19-30.

UDAH FOLKMAN:


85/208

Father of

Angiogenesis

>irst erson to o4serve

an%io%enesis as

havin% atholo%ical

?mlications in cancer in 19-1

&orn in Cleveland in 19++

&e%an his sur%ical residenc"

at the Dassachusetts eneral

Hosital and served as chie#

resident in sur%er" #rom 1961965

An)io)!n! An)io)!n!aa 44 un ,a# !#!n0ia inun ,a# !#!n0ia in,ro)r!#ia "umora%,ro)r!#ia "umora%


86/208

VEG VEG !#"! un ,romo"or ,r!$o$! +i ,!r#i#"!n" a!#"! un ,romo"or ,r!$o$! +i ,!r#i#"!n" aan)io)!n!!i "umora!an)io)!n!!i "umora!44


87/208

1 &eges &enAamin 4at 0e; (ance 2**< 2 Bim et al 4atue 199< @ol6man $n: >eita =ellman 0oseneg eds (ance:Pinciples Pactice o% Oncolog3 ol 2 ,th ed Philadelphia P5: 7ippincott ?illiams ?il6ins


88/208

Su,ra!3,r!#ia fa$"oriorSu,ra!3,r!#ia fa$"orior,roan)io)!n!"i$i ,r!$um VEG,roan)io)!n!"i$i ,r!$um VEG


89/208

%arge tumour

ascular

Metastatic potential

1dapted 'rom Bergers( et al. Nature 2002

1ngiogenic s#itc!

,esults in overe$pressiono' pro-angiogenic signals(suc! as 34

all tuour ($)all tuour ($)

4"ascular 4"ascular

5orant5orant

Si$ &u an)io)!n!"i$Si$ &u an)io)!n!"i$


90/208

Swich-ul angiogenetic este este eglat de alanGa dinamicădinte %actoii po- Gi antiangiogenetci

r!mai)nan""umor Tumor )ro" Va#$uar in-a#ion Mi$ro&m!"a#"a#!# M!"a#"a"i$)ro"Mai)nan""umor

An)io)!ni$#i"$


91/208


92/208

5ngiopoietins and 5ngiogenesis

)resented &" Dichael @t7ins at 201 @:C @nnual Deetin%

An)io)!n!a !#"! !#!n"iaa ,!n"ru nu"ri An)io)!n!a !#"! !#!n"iaa ,!n"ru nu"ri00ia*ia*$r!$r!++"!r!a"!r!a ++i #u,ra-i!i #u,ra-i!00uir!auir!a $!u!i "umora!$!u!i "umora!


93/208

1 @ol6man $n: Bu%e Polloc6 ?eichselaum eds (ance 'edicine H=ollandI +th ed =amilton Ontaio: &( >ec6e< 2***2 &eges &enAamin 4at 0e; (ance 2**< @ol6man 4EJ' 19,1< . @ol6man J 4atl (ance $nst 199*

/umoile 2mm in diametu necesita un supot independent de sKngepentu a supa;ieui Gi ceGte

Normal Angiogenesis in Adults


94/208

Angiogenesis in tissue during

wound healing

Angiogenesis in

uterine lining

What Is Tumor Angiogenesis?


95/208

Blood vessel

Tumor that can grow and spreadSmall localized tumor

Signaling

molecule

Angiogenesis


96/208

Endothelial Cell Activation

Secretes

MMPs that Activated


97/208

digest

surroundingmatrix

Cell migrates anddivides

Matrix

endothelial cell

VEG VEG ""umor umor aa $on"ri(u$on"ri(uii!! aa anomaianomaii!i! fun$0iona! a! -a#$uaria0i!i "umora!fun$0iona! a! -a#$uaria0i!i "umora!44

$ t i ED@ t l ă i tă


98/208

.


99/208

99

:uravieIuire %lo4alGredusG612

)ro%resie tumoralGraidG19

;isc crescut derecidivG68

)ermea4ilitate vascularGcrescutG

4i;ele

cescute deED@

)ro%nosticre$ervat5–81

1=ic6lin Ellis J(O 2**)< 2 @eaa Endoc 0e; 2**.< @eaa et al 4at 0e; >ug >isco; 2**.< . 'agolin (u Oncol 0ep 2**2) Ba3a et al 0espi 'ed 2**.< + >es Duetz et al & J (ance 2**+< , OL&3ne et al & J (ance 2***< 8 Muan et al $nt J (ance

HPed OncolI 2***< 9 $moto et al J /hoac (adio;asc Sug 1998< 1* Dalizia et al (lin (ance 0es 2**.< 11 $shigami et al & J(ance 1998< 12 Escudie et al 7ancet 2**,< 1 =u et al 5m J Pathol 2**2< 1. @eaa >a;is-Sm3th Endoc 0e; 199,

Ini(i0ia ,r!$i#% aIni(i0ia ,r!$i#% a VEG VEG ,oa"!,oa"! fa$ii"afa$ii"a$om(ina$om(inar!ar!a +i ,oa"! !-i"a+i ,oa"! !-i"a "o3i$i""o3i$i"a"!a $oa"!ra%a"!a $oa"!ra%44\\


100/208

1 =ic6lin Ellis J(O 2**)< 2 Pesta et al (ance 0es 199,< &a6a et al EFpet Opin /he /agets 2**+. 'oaito et al Oncologist 2**+< ) Jain et al 4at (lin Pact Oncol 2**+< + eheul Pinedo 4at 0e; (ance 2**,

In*ibiia !recisă aIn*ibiia !recisă a VE8


101/208

H.H. FaFaza prevascularăza prevasculară &diametru 2#mm&diametru 2#mm), “tumoară albă”), “tumoară albă”

- faa dormantă asimptomatică- faa dormantă asimptomatică

!! " milion de celule tumorale" milion de celule tumorale

- proliferare compensată de rata # de moarte celulară- proliferare compensată de rata # de moarte celulară

2.2. Faza de 0s>ich1 către un fenotip proangiogeneticFaza de 0s>ich1 către un fenotip proangiogenetic3 0 tumoare roşie13 0 tumoare roşie1

- factorul de hipo$ie tisulară (%&') i preena de celule moarte (*+ aa)- factorul de hipo$ie tisulară (%&') i preena de celule moarte (*+ aa)

- modificarea echilibrului prongiogenetic- modificarea echilibrului prongiogenetic

- permite tumorii de a crete i proliferare susinută- permite tumorii de a crete i proliferare susinută

- permite diseminarea metastatică- permite diseminarea metastatică

a$"oru 9I 4 "ri))!r a an)io)!n!!ia$"oru 9I 4 "ri))!r a an)io)!n!!i"umora!"umora!


102/208

K li WG N t R C 2002 2 673 682

#89L N

8E-0R "D-0R

mTOR9I0

8E-0 "D-0

intact V! V! loss

un$un$00ionar!a a(!ran"a a )!n!i -on 9i,,!&Lin/au 7ionar!a a(!ran"a a )!n!i -on 9i,,!&Lin/au 7V!V!8 r!)ar!a8 r!)ar!a

an)io)!n!!ian)io)!n!!i


103/208

Co"ri%ht K @merican :ociet" o# Clinical Hncolo%"

intact V!

>unctionor normoxia

V! loss

mimics h3poFia

H?>α is not destro"edand accumulates

0ini &$ et "l. # Clin Oncol 2**)


104/208

6esult o& diWerent genetic abnoralities6esult o& diWerent genetic abnoralities

5iWerent or!*ological &eatures5iWerent or!*ological &eatures Mo#" $ommon ">,!: $!ar&$! ">,!: o##Kmu"a"ion of "! V9L&)!n!Mo#" $ommon ">,!: $!ar&$! ">,!: o##Kmu"a"ion of "! V9L&)!n! Enables transcri!tion o& *9!o0ia-inducible genesEnables transcri!tion o& *9!o0ia-inducible genes

Qamano 40 et "l. # $%ol 1999


105/208

@an 7in et "l &nn"ls o' Clinic"l "nd !"o%"to% *cience 2**+ Dions JJ et "l. +%oc &, &ssoc C"nce% es 1999ogt PB et "l. %ends Mol Med 2**1 &enne ? et "l Int # C"nce% 1999 elicho;ic ' et "l Mod +"thol 2**2

a!! an)io)!n!!ia!! an)io)!n!!iVEG in/u$! o -a#$uaria"i! anormaa


106/208

!

5eterină lacuri "asculare, creea#ă ediu !entru cre/terea cel. en Y !resiunea interstiială

Factorii angiogenezeiFactorii angiogenezei

a$"ori Pro an)io)!n!"i$ia$"ori Pro an

)io)!n!"i$i a$"oria$"ori


107/208

) )) )

An"i&an)io)!n!"i$i An"i&an)io)!n!"i$i a$"orii /! $r!+"!r! -a#$uari !n/o"!iaia$"orii /! $r!+"!r! -a#$uari !n/o"!iai

An)io#"a"in An)io#"a"in

VEGR&* VEGR&* ;*Q**;*Q**

En/o#"a"inEn/o#"a"in a$"oru /! $r!+"!r! '(ro(a#"i$ 7G8a$"oru /! $r!+"!r! '(ro(a#"i$ 7G8

Proa$"in 7\D8Proa$"in 7\D8

a$"oru /! $r!+"!r! !,a"o$i"i$ 79G8a$"oru /! $r!+"!r! !,a"o$i"i$ 79G8Pro"!ina ,QPro"!ina ,Q

Trom(o#,o/in &*&; a$"oru /!Trom(o#,o/in &*&; a$"oru /!$r!+"!r! !,i/!rma 7E8$r!+"!r! !,i/!rma 7E8

PDGPDG

BaanBaan00a an)io)!n!!ia an)io)!n!!i


108/208


109/208


110/208

Slide ,



111/208

Slide 8



112/208

5ngiopoietins and 5ngiogenesis



113/208

Rou VEGRou VEG VE8


114/208

!

An)io)!n!a "umoraa An)io)!n!a "umoraa


115/208

A)!n A)!n"ii"ii an"ian)io)!n!"i$ian"ian)io)!n!"i$i


116/208

E507M E@@E(/S (O4/$4CE> E@@E(/S

4omalisation o% eFistingtumo ;asculatue

1

2

0egession o% newl3 %omedtumo mico;asculatue

$nhiition o% newand cuent tumo;asculatue

Bo$ar!a a$"i-i"%0ii VEG ini(% $r!+"!r!a"umora% +i m!"a#"aar!a

ormar!a #i $on#"i"uir!a -a#!or /in


117/208

"!#u"u "umora !#"! un ,ro$!#$om,!3* ,rin $on"ri(u"ia maimu"or fa$"ori:- !i(!rar!a ,ro"!ina!or /in $!u!! !n/o"!ia!a$"i-a"!& /!)ra/ar!a m!m(ran!or (aa! a! -a#!or& mi)rar!a $!u!or !n/o"!ia! in #,a"iuin"!r#"i"ia

& ,roif!rar!a $!u!or !n/o"!ia!& !a(orar!a /! !nim! a$"i-! /! $a"r! $!u!!n!o,ai$!& formar!a um!nuui& )!n!rar!a /! noi m!m(ran! (aa!* ,rin

a!! an)io)!n!!ia!! an)io)!n!!i "umora!"umora!

C!u!! i,o3i$! #au 0!u"uri! !a"! 7#"roma8C!u!! i,o3i$! #au 0!u"uri! !a"! 7#"roma8 !roduc /i eleiberea#ă &actori!roduc /i eleiberea#ă &actoride cre/tere angiogenetici ( !roteine) care di&u#ea#ă 1n esuturile dede cre/tere angiogenetici ( !roteine) care di&u#ea#ă 1n esuturile de

"ecinătate. "ecinătate. a$"orii /! $r!+"!r! an)io)!n!"i$ia$"orii /! $r!+"!r! an)io)!n!"i$i (( !3 VEG!3 VEG) se leagă de rece!torii) se leagă de rece!torii


118/208

a$"orii /! $r!+"!r! an)io)!n!"i$ia$"o /! $ !+"! ! a ) o)! !" $ (( !3 VEG! G ) se leagă de rece!torii) se eagă de ece!toendoteliali locali#ai !e celulele endoteliale sau de "asele de s;nge !ree0istenteendoteliali locali#ai !e celulele endoteliale sau de "asele de s;nge !ree0istente1n "ecinătate.1n "ecinătate.

a$"oriia$"orii ,roan)io)!n!"i$i,roan)io)!n!"i$i se leagă de rece!torii lor, celulele endoteliale de"inse leagă de rece!torii lor, celulele endoteliale de"inacti"ate. enalele sunt transise de la su!ra&aa celulei endoteliale la nucleu.acti"ate. enalele sunt transise de la su!ra&aa celulei endoteliale la nucleu.Ma/inăria celulei endoteliale 1nce!e să sinteti#e#e noi olecule, inclusi" en#ie.Ma/inăria celulei endoteliale 1nce!e să sinteti#e#e noi olecule, inclusi" en#ie.

Enim!! /io-% mi$i ori'$iiEnim!! /io-% mi$i ori'$ii 1n ebrana ba#ală a tuturor "aselor de s;nge1n ebrana ba#ală a tuturor "aselor de s;ngede "ecinătate.de "ecinătate.

C!u!! !n/o"!ia! 5n$!, #% #! /i-i/%C!u!! !n/o"!ia! 5n$!, #% #! /i-i/% ( !roli&erea#ă) /i igrea#ă !rin &antele( !roli&erea#ă) /i igrea#ă !rin &antelecreate 1n engrana ba#ală a "aselor e0istente s!re esutul tuoral ( tuora).create 1n engrana ba#ală a "aselor e0istente s!re esutul tuoral ( tuora). Mo!$u!! #,!$iaia"! numi"! mo!$u! /!Mo!$u!! #,!$iaia"! numi"! mo!$u! /! a/!iun!a/!iun! ( C4M) sau( C4M) sau

in"!)rin!!in"!)rin!! ( a"b3, a"bG) ser"esc ca /i cra!oane !e care se de#"oltă ugurii( a"b3, a"bG) ser"esc ca /i cra!oane !e care se de#"oltă ugurii "asculari care sunt 1!in/i 1nainte. "asculari care sunt 1!in/i 1nainte.

Enim! /! i%Enim! /! i% ( eralo!roteina#e sau MM7) sunt !roduse local /i di#ol"ă( eralo!roteina#e sau MM7) sunt !roduse local /i di#ol"ăesuturile din &aa ugurilor "asculari !e care ace/tia se acoodea#ă. 7e ăsurăesuturile din &aa ugurilor "asculari !e care ace/tia se acoodea#ă. 7e ăsurăce "asele se e0tind, esutul este reodelat 1n %urul "aselor.ce "asele se e0tind, esutul este reodelat 1n %urul "aselor.

C!u!! !n/o"!ia!C!u!! !n/o"!ia! sub &oră desub &oră de mu)uri -a#$uarimu)uri -a#$uari sunt reodelate !entru asunt reodelate !entru a&ora un tub "ascular de s;nge.&ora un tub "ascular de s;nge. Tu(ii -a#$uariTu(ii -a#$uari indi"iduali se conectea#ă la ansele "asculare !rin care 1nce!e săindi"iduali se conectea#ă la ansele "asculare !rin care 1nce!e să

circule s;ngele.circule s;ngele. n fnal, "asele de s;nge nou-&orate sunt stabili#ate de celulele uscularen fnal, "asele de s;nge nou-&orate sunt stabili#ate de celulele usculare

s!eciali#ate ( celule usculare netede, !ericitele) care o&eră un su!ort structural.s!eciali#ate ( celule usculare netede, !ericitele) care o&eră un su!ort structural.Curgerea sanguină !rin "ase 1nce!eCurgerea sanguină !rin "ase 1nce!eZZ

Era "!ra,i!i an"ian)io)!n!"i$!Era "!ra,i!i an"ian)io)!n!"i$!

*e era o& antiangiogenic drug*e era o& antiangiogenic drugde"elo!ent began @it* t*ede"elo!ent began @it* t*e


119/208

!ublication in 'P o& a!ublication in 'P o& alandar *9!ot*esis article inlandar *9!ot*esis article int*e 2e@ England Kournal o&t*e 2e@ England Kournal o&Medicine b9Medicine b9

M. ^u/a omanM. ^u/a oman

6

)h"siolo%ic aearance o# the “an%io%enic s!itch

The “an%io%enic s!itch leads to neovasculari$ation as sho!n in a rat

tumor model1

?ma%es reroduced !ith ermission #rom /udah >ol7man.

0e%eence: 19 >ol7man/. N Eng! "ed# 19-1285,11821186.

VEG:VEG: ro $!n"ra a an)io)!n!!i "umora!ro $!n"ra a an)io)!n!!i "umora!

=3poFia P>D@


120/208

ED@

$7-8

@D@

(OR-24itic oFideOncogenes

ED@ elease&inding and acti;ation

o% ED@0

$D@-1

Poli%eationSu;i;al 'igation

54D$ODE4ES$SPemeailit3

$nceased eFpessionH''P tP5 uP5 uP5

e4OS etcI

Ini(iIni(i0ia0ia VEG: VEG: a$"i-i"a"! "!ra,!u"i$%a$"i-i"a"! "!ra,!u"i$%

5nti-ED@ antiodiesHeg 5;astinI

5ntiodies inhiitingED@ eceptos

Solule ED@eceptos


121/208

ED@

ED@0-2

Small molecule ED@0inhiitos H/B$sI

0ioz3mes

B!-a$iuma(B!-a$iuma( 0in"!+"!0in"!+"! VEG VEG +i ini(% a#"f!+i ini(% a#"f! an)io)!n!an)io)!n!aa** ,!n"ru un $on"ro "umora,!n"ru un $on"ro "umora

$on"inuu$on"inuu*;*;


122/208

1 5;astin Summa3 o% Poduct (haacteistics< 2 Pesta et al (ance 0es 199, 5;astin pesciing in%omation http:wwwemaeuopaeudocsenTD&documentTlia3EP50T-

TPoductT$n%omationhuman***)82?()***292,1pd%

&e;acizumaecepto ED@

ED@

&e;acizuma pe;ine legaea ED@ de eceptoi12

&e;acizuma ae un timp de "nAumătăie pelungit HapoF 2* zileIceea ce poate contiui la contolul tumoal continuu


123/208

A)!n0i m!/i$am!n"o#i an"i&an)io)!n!"i$i A)!n0i m!/i$am!n"o#i an"i&an)io)!n!"i$i


124/208

BEVACIZUMABBEVACIZUMAB(( *+astin *+astin[[)- anticor! onoclonal uani#at)- anticor! onoclonal uani#atcare recunoa/te VE8


125/208

A ra,i/ r!#,on#! i# moun"!/ (> a fron" in! $om,o#!/ of A ra,i/ r!#,on#! i# moun"!/ (> a fron" in! $om,o#!/ ofinna"! immun! $!# #u$ a#inna"! immun! $!# #u$ a#:: n!u"ro,i#* ma$ro,a)!#*n!u"ro,i#* ma$ro,a)!#*ma#" $!#* /!n/ri"i$ $!#* !o#ino,i#* an/ na"urama#" $!#* /!n/ri"i$ $!#* !o#ino,i#* an/ na"urai!r 7N8 $!#i!r 7N8 $!#..

T! ,ur,o#! i# "o r!#"or! om!o#"a#i# "rou) #!-!raT! ,ur,o#! i# "o r!#"or! om!o#"a#i# "rou) #!-!ra,a#!#: inYamma"ion* "i##u! forma"ion* an/ "i##u!,a#!#: inYamma"ion* "i##u! forma"ion* an/ "i##u!r!mo/!in).r!mo/!in).

Tumor&a##o$ia"!/ ma$ro,a)!# 7TAM#8 $an $om,ri#! aTumor&a##o$ia"!/ ma$ro,a)!# 7TAM#8 $an $om,ri#! aar)! ,ro,or"ion of "umor (u.ar)! ,ro,or"ion of "umor (u.

Cini$a !-i/!n$! a#o i# ,oin"in) "oar/ inna"! immun!Cini$a !-i/!n$! a#o i# ,oin"in) "oar/ inna"! immun!$!# in $an$!r ,ro)r!##ion.$!# in $an$!r ,ro)r!##ion.

a$"orii $ar! in/i$% ,o"!n0iau m!"a#"a"i$a$"orii $ar! in/i$% ,o"!n0iau m!"a#"a"i$a un!i "umoria un!i "umori


126/208

Gra/u /! in-ai! a )an)ionior imfa"i$i 7N8Gra/u /! in-ai! a )an)ionior imfa"i$i 7N8.. M%rim!a "umoriiM%rim!a "umorii.. Mar!ri i#"oo)i$i:Mar!ri i#"oo)i$i:

7878 Gra/u /! /if!r!n0i!r! "umora% 7 G8: G;*Q -!r#u#Gra/u /! /if!r!n0i!r! "umora% 7 G8: G;*Q -!r#u#GG

7;87;8 Profunim!a in-a!i 5n $om,ar"im!n"!! "i#uar!Profunim!a in-a!i 5n $om,ar"im!n"!! "i#uar! 7Q87Q8 Pr!!n0a in-a! imfa"i$! 7L*L;8 #i -a#$uar!Pr!!n0a in-a! imfa"i$! 7L*L;8 #i -a#$uar!

7V*V;8& !m(oii -a#$uari7V*V;8& !m(oii -a#$uari

M!"a#"aar!a& $on$uiiM!"a#"aar!a& $on$uii

Boaa m!"a#"a"i$% /!"!rmin% /!$!#u ma6ori"%0ii ,a$i!n0ior $uBoaa m!"a#"a"i$% /!"!rmin% /!$!#u ma6ori"%0ii ,a$i!n0ior $u$an$!r.$an$!r.

!nom!nu /! m!"a#"aar! "ran#form% $an$!ru /in"r&o (oa% /!!nom!nu /! m!"a#"aar! "ran#form% $an$!ru /in"r&o (oa% /!

5 " i " i %5 " i " i %


127/208

or)an 5n"r&una #i#"!mi$%.or)an 5n"r&una #i#"!mi$%. Mu"a0ii! )!n!"i$!* mi$rom!/iu "umora +i in"!ra$0iuni! $u $!u!!Mu"a0ii! )!n!"i$!* mi$rom!/iu "umora +i in"!ra$0iuni! $u $!u!!

)a/!i /iri6!a% /i#!minar!a m!"a#"a"i$% a $!u!or "umora!.)a/!i /iri6!a% /i#!minar!a m!"a#"a"i$% a $!u!or "umora!. Pro$!#u /! m!"a#"aar! !#"! un ,ro$!# $om,!3* #!!$"i-! +iPro$!#u /! m!"a#"aar! !#"! un ,ro$!# $om,!3* #!!$"i-! +i

in!'$i!n" $ar! ,oa"! ' 5m,%r0i" 5n ,a"ru !"a,!: in-aia* in"ra-aar!a*in!'$i!n" $ar! ,oa"! ' 5m,%r0i" 5n ,a"ru !"a,!: in-aia* in"ra-aar!a*#u,ra-i!0uir!a 5n $ir$ua0i! +i !3"ra-aar!a. Cooniar!a $!u!or#u,ra-i!0uir!a 5n $ir$ua0i! +i !3"ra-aar!a. Cooniar!a $!u!or"umora! n!$!#i"% $a,a$i"a"!a /! a ,roif!ra 5n 0!#u"uri #"r%in! +i"umora! n!$!#i"% $a,a$i"a"!a /! a ,roif!ra 5n 0!#u"uri #"r%in! +i

an)io)!n!a.an)io)!n!a. Cr!+"!r!a m!"a#"a!or r!,r!in"% !"a,a 'na% a num!roa#!Cr!+"!r!a m!"a#"a!or r!,r!in"% !"a,a 'na% a num!roa#!!-!nim!n"! !"a! 5n urma $%rora #u,ra-i!0ui!#$ un num%r r!/u# /!!-!nim!n"! !"a! 5n urma $%rora #u,ra-i!0ui!#$ un num%r r!/u# /!$!u!$!u!: /in


128/208

Pr!-!nPr!-!n00ia #!$un/ar ia #!$un/ar %%

S$r!!nin)& u $an$!r!or S$r!!nin)& u $an$!r!or

Pr!-!nPr!-!n00ia ,rimar ia ,rimar %%


129/208

Pr!-!nia ,rimar%Pr!-!nia ,rimar% -i!a% r!/u$!r!a in$i/!n!i -i!a% r!/u$!r!a in$i/!n!i$an$!ruui ,rin:$an$!ruui ,rin:$on"ro 7!-i"ar!a8 !3,un!r!a a fa$"ori /! ri#$$on"ro 7!-i"ar!a8 !3,un!r!a a fa$"ori /! ri#$$r!"!r!a r!i#"!n!i unui in/i-i/ /! a fa$"orior /! ri#$$r!"!r!a r!i#"!n!i unui in/i-i/ /! a fa$"orior /! ri#$

7/! imuniar! #au $!mo,r!-!n"ion8.7/! imuniar! #au $!mo,r!-!n"ion8. &E/u$a0i! m!/i$a% &E/u$a0i! m!/i$a% &L!)i#ai! &L!)i#ai! &M%#uri '#$a!&M%#uri '#$a! &R!#"ri$ii "!m,ora! i #,aia!&R!#"ri$ii "!m,ora! i #,aia!

&Pu(i$i"a"! in"!r/i$ii&Pu(i$i"a"! in"!r/i$ii

An pachet de tigAn pachet de tigărări din -ustraliai din -ustralia


130/208

e uropean o e ga ns ancer o

$a$amm,ani! /! r ,ani! /! r !!/u$!r! a $an$!r!or $u /u$!r! a $an$!r!or $u ,rin !/u$a0i! ,rin !/u$a0i!


131/208

reeniereenie primara primara::

H.H. - nu fuma- nu fuma2.2. :imitarea consumului de alcool:imitarea consumului de alcool la 2gJzi adică K sticlă de vin şi L din aceastăla 2gJzi adică K sticlă de vin şi L din această

camtitate la femeicamtitate la femei.. )vitarea e*punerilor e*agerate la razele de soare.)vitarea e*punerilor e*agerate la razele de soare.$.$. Respectarea normelor de igienă ţi protecţie la locul de muncă.Respectarea normelor de igienă ţi protecţie la locul de muncă.(.(. - se m5nca peşte3 fructe şi legume ca şi alte alimente bogate "n fibre.- se m5nca peşte3 fructe şi legume ca şi alte alimente bogate "n fibre.+.+. ,ombaterea obezităţii &efort fizic zilnic' şi scăderea grăsimilor din alimente.,ombaterea obezităţii &efort fizic zilnic' şi scăderea grăsimilor din alimente.epistare precoce:epistare precoce:

/./. - se prezenta la medic "n prezenţa celor 0G semne de alarmă1.- se prezenta la medic "n prezenţa celor 0G semne de alarmă1.

.. - se prezenta la doctor pentru acţiunile curente de screening.- se prezenta la doctor pentru acţiunile curente de screening.


132/208


133/208

Pr!-!n0i! "!r0iar%Pr!-!n0i! "!r0iar%


134/208

Pr!-!nir!a "!riar%Pr!-!nir!a "!riar% & /! o(i$!i /!'ni" $a:& /! o(i$!i /!'ni" $a:

& ,r!-!nir!a r!$%/!rior o$o&r!)iona! i K #au& ,r!-!nir!a r!$%/!rior o$o&r!)iona! i K #au

m!"a#"aa"* /u,% (oa% 7#,!r%m $ura"i-8* "ra"am!n"um!"a#"aa"* /u,% (oa% 7#,!r%m $ura"i-8* "ra"am!n"u,rimar /! $irur)i! #au ra/io"!ra,i!,rimar /! $irur)i! #au ra/io"!ra,i!

& 1m!nin!r!a $ai"%ii -i!ii ,a$i!n"uui ,rin ,r!-!nir!a& 1m!nin!r!a $ai"%ii -i!ii ,a$i!n"uui ,rin ,r!-!nir!a$u #u$$!# a #uf!rin!i 7/! /ur!r!* (oa%* ,r!$um i /!$u #u$$!# a #uf!rin!i 7/! /ur!r!* (oa%* ,r!$um i /!

"ra"am!n" !)a"! /! !f!$"! #!$un/ar! i $om,i$aii8`."ra"am!n" !)a"! /! !f!$"! #!$un/ar! i $om,i$aii8`.


135/208

SCREENINGSCREENING

Con/i"ion# for a Can$!r "o (! S$r!!n!/Con/i"ion# for a Can$!r "o (! S$r!!n!/ \ 4 i#on an/ ^un)n!r \ 4 i#on an/ ^un)n!r $ g*id de screning:$ g*id de screning:

Can$!ru r!#,!$"i- #a '! o ,ro(!ma im,or"an"Can$!ru r!#,!$"i- #a '! o ,ro(!ma im,or"an"%% /! #ana"a"!/! #ana"a"!,u(i$a.,u(i$a.

I#"ori! na"uraI#"ori! na"ura%% $uno#$u"$uno#$u"%%


136/208

I#"ori! na"uraI#"ori! na"ura%% $uno#$u"$uno#$u"%%.. S% ,r!in"! o ,!rioa/% /! a"!n0% 7a#im,"oma"i$%8 un)%S% ,r!in"! o ,!rioa/% /! a"!n0% 7a#im,"oma"i$%8 un)% S% !3i#"! un "ra"am!n" !'$i!n"S% !3i#"! un "ra"am!n" !'$i!n" S% '!a$$!#i(i unui "!#" ,!n"ru ,u(i$#i ,rof!#ioni#"iS% '!a$$!#i(i unui "!#" ,!n"ru ,u(i$#i ,rof!#ioni#"i.. S% !3i#"! un "!#" /! a(ora"or #!n#i(i #i #,!$i'$ ,!n"ruS% !3i#"! un "!#" /! a(ora"or #!n#i(i #i #,!$i'$ ,!n"ru

!3aminar!!3aminar! T!#"u "r!(ui! #% '! a$$!,"a(i ,u(i$uui ar)T!#"u "r!(ui! #% '! a$$!,"a(i ,u(i$uui ar) S% !3i#"! )i/uri /! "ra"am!n" ,!n"ru "umori! in$u#i- $!!S% !3i#"! )i/uri /! "ra"am!n" ,!n"ru "umori! in$u#i- $!!

(or/!r in!(or/!r in! Co#"uri! (oii /ia)no#"i$a"! ,r!$o$! #% '! $ii(ra"! ,!n"ruCo#"uri! (oii /ia)no#"i$a"! ,r!$o$! #% '! $ii(ra"! ,!n"ru

5n)ri6iri! m!/i$a!5n)ri6iri! m!/i$a!T! $o#" of !ar> /ia)no#i# an/ "r!a"m!n"T! $o#" of !ar> /ia)no#i# an/ "r!a"m!n"#ou/ (! !$onomi$a> (aan$!/ in r!a"ion "o "o"a#ou/ (! !$onomi$a> (aan$!/ in r!a"ion "o "o"a!3,!n/i"ur! on m!/i$a $ar!.!3,!n/i"ur! on m!/i$a $ar!.

P!r#oan!! /!,i#"a"! ,rin #$r!!nin) #% "r%ia#% mai mu" /!$?"P!r#oan!! /!,i#"a"! ,rin #$r!!nin) #% "r%ia#% mai mu" /!$?"/$!! /ia)no#"i$a"! 5n faa #im,"oma"i$%./$!! /ia)no#"i$a"! 5n faa #im,"oma"i$%.

CCara$"!ri#"i$i! unui "!#" /! #$r!!nin)ara$"!ri#"i$i! unui "!#" /! #$r!!nin)i/!ai/!a

S!n#i(ii"a"!S!n#i(ii"a"!a&a& r!,r!in"% ,ro$!n"u /! in/i-ii $u unr!,r!in"% ,ro$!n"u /! in/i-ii $u un!3am!n ,oi"i- 7numi0i a/!-%ra0i ,oi"i-i28 /in"r&o!3am!n ,oi"i- 7numi0i a/!-%ra0i ,oi"i-i28 /in"r&o,o,ua0i! /! a/!-%ra0i (ona-i #au ,ro$!n"u /! ,a$i!n0i,o,ua0i! /! a/!-%ra0i (ona-i #au ,ro$!n"u /! ,a$i!n0i

$u "!#"u n!)a"i- /in $!i !"i$!"a0i $a$u "!#"u n!)a"i- /in $!i !"i$!"a0i $a fal'i negativifal'i negativi22 SS i' i" "i' i" " i' % ( (ii" " " " % 'i' % ( (ii" " " " % '


137/208

$u "!#"u n!)a"i- /in $!i !"i$!"a0i $a $u "!#"u n!)a"i- /in $!i !"i$!"a0i $a fal'i negativi fal'i negativi .. SS,!$i'$i"a"!,!$i'$i"a"!&& #!mni'$% ,ro(a(ii"a"!a $a un "!#" #% '!#!mni'$% ,ro(a(ii"a"!a $a un "!#" #% '!n!)a"i- 5n"r&o ,o,ua0i! f%r% (oa%. bn"r&o ,o,ua0i!*n!)a"i- 5n"r&o ,o,ua0i! f%r% (oa%. bn"r&o ,o,ua0i!*in/i-iii a $%ror "!#" !#"! n!)a"i- r!,r!in"% a/!-%ra0iiin/i-iii a $%ror "!#" !#"! n!)a"i- r!,r!in"% a/!-%ra0iin!)a"i-i2* 5n "im, $! a$!i $! ,r!in"% "!#"!! ,oi"i-!n!)a"i-i2* 5n "im, $! a$!i $! ,r!in"% "!#"!! ,oi"i-!r!,r!in"% fa+ii ,oi"i-i2.r!,r!in"% fa+ii ,oi"i-i2.

Co#" r!/u#Co#" r!/u# Li,#i" /! ri#$uriLi,#i" /! ri#$uri SSim,im,uu U+or /! a/mini#"ra"U+or /! a/mini#"ra"

S% ,oa"% ' im,!m!n"a" 5n ma#%S% ,oa"% ' im,!m!n"a" 5n ma#% S% $on/u$% a in#"i"uir!a unui "ra"am!n" !'$a$!S% $on/u$% a in#"i"uir!a unui "ra"am!n" !'$a$! S% $on/u$% mor"ai"a"!a #,!$i'$%S% $on/u$% mor"ai"a"!a #,!$i'$% Co#"uri ,#ioo)i$! +i 'nan$iar!* #% nu /!"!rmin!Co#"uri ,#ioo)i$! +i 'nan$iar!* #% nu /!"!rmin!

r!u"a"! fa# ,oi"i-!r!u"a"! fa# ,oi"i-!

Vai/i"a"!a uni "!#" Vai/i"a"!a uni "!#"


138/208


139/208

!,R))8I8


140/208

CCan$!r /! $o u"!rin& fa$"ori /! ri#$an$!r /! $o u"!rin& fa$"ori /! ri#$

a$"orii /! ri#$ ,!n"ru /!-o"ar!a $an$!ruui /! $oa$"orii /! ri#$ ,!n"ru /!-o"ar!a $an$!ruui /! $ou"!rincu"!rinc

Inf!$"ia $u ,a,ioma-iru#u uman 79PV8Inf!$"ia $u ,a,ioma-iru#u uman 79PV8


141/208

Inf!$"ia $u ,a,ioma-iru#u uman 79PV8Inf!$"ia $u ,a,ioma-iru#u uman 79PV8 Var#"a Var#"a Ra#aRa#a S"a"u"u #o$io&!$onomi$ccS"a"u"u #o$io&!$onomi$cc Gra/u /! imuno#u,r!#i! 7/! !3!m,u* 9IV ,oi"i-i"a"!*Gra/u /! imuno#u,r!#i! 7/! !3!m,u* 9IV ,oi"i-i"a"!*

,a$i!nii $u "ran#,an"8,a$i!nii $u "ran#,an"8 A$"i-i"a"!a #!3ua%c fuma"ccc !#"!* ,ro(a(i* 5n mar! A$"i-i"a"!a #!3ua%c fuma"ccc !#"!* ,ro(a(i* 5n mar!

m%#ur% un #uro)a" ,!n"ru !3,un!r!a a 9PV m%#ur% un #uro)a" ,!n"ru !3,un!r!a a 9PV ..

TESTUL PAPANICOLAU A REDUS CU


142/208


143/208

Pa, Sm!ar Pa, Sm!ar


144/208

A ,a, #m!ar $an r!-!a "! ,r!#!n$! of "! uman A ,a, #m!ar $an r!-!a "! ,r!#!n$! of "! uman,a,ioma-iru#:,a,ioma-iru#: On "! !f"* norma $!#.On "! !f"* norma $!#. On "! ri)"* $!# inf!$"!/ i" "! -iru#.On "! ri)"* $!# inf!$"!/ i" "! -iru#.

Co,o#$o,Co,o#$o,i!i!


145/208

C!r-i$a Can$!r C!r-i$a Can$!r Ri# fa$"or# for "! /!-!o,m!n" of $!r-i$a $an$!r Ri# fa$"or# for "! /!-!o,m!n" of $!r-i$a $an$!r

In&ection @it* *uan !a!illoa"irus (H7V) G oncogenicIn&ection @it* *uan !a!illoa"irus (H7V) G oncogenict9!es: S and U are *ig* ris t9!es: S and U are *ig* ris

4ge, race, and socioeconoic status 4ge, race, and socioeconoic status


146/208

gg 5egree o& iunosu!!ression (e.g., HIV !ositi"it9,5egree o& iunosu!!ression (e.g., HIV !ositi"it9,

trans!lant !atients)trans!lant !atients) e0ual acti"it9e0ual acti"it9\\

obacco soingobacco soingeee0ual be*a"ior is !robabl9 largel9 a surrogate &or t*e ris o& e0!osure toe0ual be*a"ior is !robabl9 largel9 a surrogate &or t*e ris o& e0!osure to

H7V.H7V.Q $on/i"ion for 9PV inf!$"ionQ $on/i"ion for 9PV inf!$"ion:: () H7V in&ection() H7V in&ection

() acute H7V in&ection() acute H7V in&ection (3) !ersistent H7V in&ection(3) !ersistent H7V in&ection (O) de"elo!ent o& !recanceous lesions o& cer"i0(O) de"elo!ent o& !recanceous lesions o& cer"i0*e "accines H7V and H7V O &or use in &eealRe bet@een ' and S 9ears*e "accines H7V and H7V O &or use in &eealRe bet@een ' and S 9ears

to reduce S and U H7V in&ection, 3 doses bet@een - 9erars.to reduce S and U H7V in&ection, 3 doses bet@een - 9erars.


147/208

9PV inf!$"ion an/ $!r-i3 $an$!r9PV inf!$"ion an/ $!r-i3 $an$!r

/!-!o,m!n"/!-!o,m!n"


148/208

H)B screenin%ul cancerului de col uterin se #ace entru %enotiurileH)B 16 i 18ș

Testul H)B este mai sensi4il dar mai u in seci#icG decQt citolo%iațsin%ura


149/208

% )entru C?+ R sensi4ilitate a variat de la 86S la 9-S entru testareH)B #ata de 6S la 50S entru citolo%ie sin%ura :eci#icitatea entru C?2 R i C? +R este consisten G +S QnG la 5Sș ț

mai mic entru testare H)B decQt entru citolo%ie En 4ene#iciu maPor al H)B consolidate screenin%ul rimar esteidenti#icarea o cohortG cu ris7 scG$ut la care un interval de screenin%relun%it este standardelul actual En test H)B ne%ativ ini ial revedea rG$Gtoare reasi%urare motrivaț

C?+ R n timul 18Mera #ollo!u decat a #acut un test )aanicolaunormale umai testarea H)B re$ice cine va de$volta C?+ R dua 10 i 18 anișmai tQr$iu

R!$oman/ari! a$"ua! ,!n"ru $an$!ru /!R!$oman/ari! a$"ua! ,!n"ru $an$!ru /!

$o u"!rrin$o u"!rrin

>emeile cu vQrsta ntre 21 i 65 de ani ar tre4ui sG e#ectue$e un testș


150/208

>emeile cu vQrsta ntre 21 i 65 de ani ar tre4ui sG e#ectue$e un testșcitolo%ic )aanicolau o datG la + ani

Testarea H)B este recomandatG numai duG +0 de ani entru cG nainte de aceastG vQrstG riscul in#ectiei cu H)B desi este mai mareriscul in#ec iei ersistente este mai mic.ț

testul )@) R testarea %enetica H)B la 5 ani este similara cu #rotiu

)aanicolau sin%ur la #iecare + ani

In ;


151/208

secunde a su!ar&etei e0ocolului. esutul !recancerossecunde a su!ar&etei e0ocolului. esutul !recanceros 1/i1/isc*ibă culoarea 1nn alb iar esutul sănătos nu 1/i c*ibăsc*ibă culoarea 1nn alb iar esutul sănătos nu 1/i c*ibăculoare.culoare.

]n studiu randoi#at a deonstrat scăderea cu 3 a a]n studiu randoi#at a deonstrat scăderea cu 3 a areducerii ratelor de ortalitate !rin cancerul cer"ical de lareducerii ratelor de ortalitate !rin cancerul cer"ical de laS,ooo la,ooo ( PG3S cu VI4 "ersus PSPU &enXeiS,ooo la,ooo ( PG3S cu VI4 "ersus PSPU &enXei&ără test)&ără test)

Circa . de deceseQan !rin cancer cer"ical !re"eniteCirca . de deceseQan !rin cancer cer"ical !re"enite

!rin VI4 ( anual in India PP. deceseQan !rin cancer de col!rin VI4 ( anual in India PP. deceseQan !rin cancer de coluterinZ).uterinZ).

Gi/ /! #$r!!nin) $an$!r /! $o u"!rinGi/ /! #$r!!nin) $an$!r /! $o u"!rin


152/208

S$r!!nin) $an$!r /! $o u"!rinS$r!!nin) $an$!r /! $o u"!rin

&m!"o/oo)i!&m!"o/oo)i! 6olul de!istării !recoce este bine stabilit 1n cancerul de col uterin,6olul de!istării !recoce este bine stabilit 1n cancerul de col uterin,

ortalitatea !rin acest ti! de cancer scă#;nd cu circa P 1n ultiii 3 deortalitatea !rin acest ti! de cancer scă#;nd cu circa P 1n ultiii 3 deani 1n ările cu !rograe de screening efciente.ani 1n ările cu !rograe de screening efciente.

creening-ul cancerului de col uterin constă din e0ainarea de rutină acreening-ul cancerului de col uterin constă din e0ainarea de rutină a frotiului citologic cer+ico,+aginal -ae/,Papanicolau Pap,test# frotiului citologic cer+ico,+aginal -ae/,Papanicolau Pap,test# ..

7ersoanele cu anuii &actori de risc (in&ecie cu HIV iunosu!resie7ersoanele cu anuii &actori de risc (in&ecie cu HIV iunosu!resie


153/208

7ersoanele cu anuii &actori de risc (in&ecie cu HIV, iunosu!resie,7ersoanele cu anuii &actori de risc (in&ecie cu HIV, iunosu!resie,e0!unereae0!unerea in uteroin utero la dietilstilbestrol, trataent !realabil !entru o dis!la#iela dietilstilbestrol, trataent !realabil !entru o dis!la#ie$ neo!la#ie intrae!itelială cer"icală ^CI2_ $ de grad Q3, sau !entru cancer$ neo!la#ie intrae!itelială cer"icală ^CI2_ $ de grad Q3, sau !entru cancercer"ical) trebuie screenate la inter"ale ai reduse. 2u e0istă date actualecer"ical) trebuie screenate la inter"ale ai reduse. 2u e0istă date actualecare să deonstre#e utilitatea unor controale ai &rec"ente. V;rsta a0iăcare să deonstre#e utilitatea unor controale ai &rec"ente. V;rsta a0iă!entru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar defnită.!entru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar defnită.

4s!ectele citologice (noral, dis!la#ieQCI2, align) sunt clasifcate actual 4s!ectele citologice (noral, dis!la#ieQCI2, align) sunt clasifcate actualdu!ă sisteul Bet*esda. 5acă re#ultatele unui test 7a!anicolau sunt !o#iti"e,du!ă sisteul Bet*esda. 5acă re#ultatele unui test 7a!anicolau sunt !o#iti"e,se "a recoanda col!osco!ia, e"entual cu utili#are de acid acetic glacial.se "a recoanda col!osco!ia, e"entual cu utili#are de acid acetic glacial.e#iunile e!iteliului cer"ical (dis!la#iile) cu grad redus de risc "or f urăritee#iunile e!iteliului cer"ical (dis!la#iile) cu grad redus de risc "or f urărite!eriodic, !;nă la reisiuneQ!rogresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate!eriodic, !;nă la reisiuneQ!rogresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate!rin !roceduri loco-regionale ablati"eQe0ci#ionale.!rin !roceduri loco-regionale ablati"eQe0ci#ionale.

Cea ai i!ortantă !robleă 1n de!istarea !recoce a cancerelor de colCea ai i!ortantă !robleă 1n de!istarea !recoce a cancerelor de coluterin ră;ne aceea legată de atragerea unui nuăr c;t ai are de &eeiuterin ră;ne aceea legată de atragerea unui nuăr c;t ai are de &eei1n aciunea de screening, ai cu seaă din categoria celor cu &actori de risc1n aciunea de screening, ai cu seaă din categoria celor cu &actori de risccrescutcrescut


154/208

,ancerul mamar,ancerul mamar


155/208

M!"o/! /! #$r!!ni) in $an$!ru mamar M!"o/! /! #$r!!ni) in $an$!ru mamar


156/208

Au"o!3aminar!a #anior Au"o!3aminar!a #anior E3aminar!a 'i$aE3aminar!a 'i$a

Mamo)ra'aMamo)ra'a A"! m!"o/! ima)i#"i$!: A"! m!"o/! ima)i#"i$!:

RMN&ma)n!"i$ r!#onan$! ima)in) 7MRI8 #$r!!nin)RMN&ma)n!"i$ r!#onan$! ima)in) 7MRI8 #$r!!nin)of om!n a" ri# for famiia (r!a#" $an$!r of om!n a" ri# for famiia (r!a#" $an$!r

/iMloace de screening/iMloace de screening

'ammogaph3


157/208

&eastsel%eFaminationH&SEI

Cltasound

'0$

(linicaleasteFamination

Mammo)ra,> Mammo)ra,>


158/208

012 screening012 screening


159/208

Can$!r mamar rou RMN in #$r!!nin)Can$!r mamar rou RMN in #$r!!nin)


160/208

S$r!!nin) mammo)ra,> ,ro#,!$"i-!* ran/omi!/S$r!!nin) mammo)ra,> ,ro#,!$"i-!* ran/omi!/"ria#"ria#

S$r!!nin)S$r!!nin)


161/208

Ritmul de screeningRitmul de screening isc normal isc normal

Varsta *+- %/$ la 0ecare 1+ aniVarsta *+- %/$ la 0ecare 1+ ani

Vârstă 2 3* anual %/$ si mamogra0eVârstă 2 3* anual %/$ si mamogra0erisc crescutrisc crescut


162/208

4nainte toracice iradierea, vârsta 2 5 %/$ la 0ecare 6+1 4nainte toracice iradierea, vârsta 2 5 %/$ la 0ecare 6+1luni mamogra0e anualluni mamogra0e anual

începând cu 7+1* ani de la " sau la 5 de aniîncepând cu 7+1* ani de la " sau la 5 de ani

8amilie 9 predispozi:ia genetică, vârsta 2 5 %/$ la 8amilie 9 predispozi:ia genetică, vârsta 2 5 %/$ la 0ecare 6+1 luni 0ecare 6+1 lunianual mamogra0eanual mamogra0e

; anual de san M R!a"i-! (r!a#" $an$!r,!$i'$ mor"ai"> /!$r!a#!/ (> R!a"i-! (r!a#" $an$!r,!$i'$ mor"ai"> /!$r!a#!/ (> A(#ou"! mor"ai"> (!n!'" for annua #$r!!nin) #"ar"in) a" a)! A(#ou"! mor"ai"> (!n!'" for annua #$r!!nin) #"ar"in) a" a)!

< = ,!r


163/208

A(#ou"! (!n!'" a,,ro3ima"!> o-!ra* (u" /!,!n/# on A(#ou"! (!n!'" a,,ro3ima"!> o-!ra* (u" /!,!n/# onin!r!n" (r!a#" $an$!r ri#* i$ ri#!# i" a)!in!r!n" (r!a#" $an$!r ri#* i$ ri#!# i" a)!

CBECBE BC mor"ai"> #imiar for om!n a)!/ #imiar for om!n a)!/ !ar#JNo /i]!r!n$! in (r!a#" $an$!r mor"ai"> #!!n af"!r < >!ar#Joun)!r "an < >!ar#.oun)!r "an < >!ar#.

*tt!:QQ@@@.cancer.go"Qcancerto!icsQ!dJQscreeningQbreastQ*ealt*!ro&essional`ectionPG*tt!:QQ@@@.cancer.go"Qcancerto!icsQ!dJQscreeningQbreastQ*ealt*!ro&essional`ectionPG

R!$o,man/ari /! #$r!!nin)R!$o,man/ari /! #$r!!nin)

In ]4:In ]4: e ince!e cu aaografa digitala de la O de ani odata la -e ince!e cu aaografa digitala de la O de ani odata la - ani !ana la "arsta de G d ani ani !ana la "arsta de G d ani


164/208

ani !ana la "arsta de G d ani ani !ana la "arsta de G d ani5uo!a "arsta de G de ani e0aen aaografc anual5uo!a "arsta de G de ani e0aen aaografc anual( !anala PO de ani)( !anala PO de ani)

8*idul Euro!ean:8*idul Euro!ean:

-e ince!e du!a G ani la fecare ani !ana la "arsta de PO dee ince!e du!a G ani la fecare ani !ana la "arsta de PO deani.ani.

-a !ersoanele cu risc:a !ersoanele cu risc:- Maografe + 6M2 san anual. ( unii sugerea#a la S luni)- Maografe + 6M2 san anual. ( unii sugerea#a la S luni)

Can$!r mamar Can$!r mamar && #"u/ii#"u/ii /! #$r!!nin)/! #$r!!nin) creening o& @oen at *ig* ris &or &ailial breast cancer b9creening o& @oen at *ig* ris &or &ailial breast cancer b9

aogra!*9, ultrasonogra!*9, and M6I: sensiti"it9 andaogra!*9, ultrasonogra!*9, and M6I: sensiti"it9 ands!ecifcit9 o& eac* odalit9s!ecifcit9 o& eac* odalit9


165/208

Br!a#" Can$!r: R!$omm!n/!/ S$r!!nin)Br!a#" Can$!r: R!$omm!n/!/ S$r!!nin)

A)ori"m A)ori"m


166/208

1uta iaț1uta iaț 30C*"4530C*"45 cre te riscul pentru cancerul mamarșcre te riscul pentru cancerul ma

Curs 3_Metastazarea -Miron

Documents

Transcript of Curs 3_Metastazarea -Miron