TB infecie versus boal

Rezervorul de infecie TBBolnavii eliminatori de baciliInfectaii care pot deveni bolnavi

Asia (59% of 9.4 million cases)

Africa (26% - HIV infection rate ~ 80% of HIV+ TB cases)Per 100 000 populationBolnavii TB Incidence Rates - 2012

Incidena TB n Romnia 2012Constana 748 cazuri Romnia - 16908Locul 6

Diagnostic?Diagnostic clinicIn 15-20% din cazuri - Suspiciune TB Confirmare laborator (+/-)

Diagnostic bacteriologic (+) iniiere tratamentReducere morbiditate si mortalitate TBScade riscul de diseminare a infectiei

TB DiagnosticPrima regula pentru diagnostic este sa te gandesti la TB .

Includerea TB in dgs diferential cand istoricul si simptomele sunt consistente cu diagnosticul TBCereti investigatii adecvate (ZN, LJ, HP)

Metode diagnosticeScreening al infectieiTest Tuberculinic +/- IGRADiagnostic bolii TB Istoric medicalExamen fizicRadiografieExam BacteriologicFBSContext epidemiologic

Screening infectie TBCine trebuie screenatComunitati din zone cu prevalenta inaltaGrupe cu risc (HIV)

Cum?Test tuberculinic si IGRA

Metoda Mantoux purified protein derivative = PPD

Mantoux Test TuberculinicMetoda preferata in diagnosticul infectiei TB la adulti si copii

Anchete epidemiologiceExamininare contacti ai bolnavilor cu M(+) Risc infectieExaminare Rx +/- bk - persoane hiperergice

Mantoux Injectare id 0.1 ml 2, 5, 10 TU PPD Produce flictena 6 - 10 mm diametruAtesta hipersensibilitatea intarziata

Diametrul transversal al induratiei Interpretarea

Clasificarea reactiilor tuberculinice>5 mm = reactii pozitive laInfectatii HIVContacti ai bolnavilor TBPersoane cu leziuni fibrotice/ sechele TBPatienti cu transplant / alte cauze de imunosupresie

Clasificarea reactiilor tuberculinice >10 mm = pozitive Cetateni ai tarilor cu prevalenta TB crescuta (India, China)Consumatori de droguri ivRezidenti si angajati unitati cu risc (Spitale, Sanatorii)Personal din laboratoare de mnycobacteriologieCopii

Rezultate false TTFals negativeAplicare gresitaAnergie post boli infectocontagioase, prim trimestru sarcinaFebraMalnutritiaCorticoterapiaInfectie TB in perioada de incubatie (2-10 saptamani; medie 2 luni)Varsta < 6 luni TB boala severa (miliara, meningita, pleurezie, forme extinse)Fals positiveBCG vacinare NMT (Nontuberculous mycobacteria) infectie

Efectul de amplificare (Boosting)Persoane cu LTBI pot avea TT negativ peste ani (reversie tuberculinica) skin test reaction when tested years after infection

Un TT initial negativ poate stimula abilitatea de reactie pozitiva la retestare iar reactia positiva consecutiva sa fie interpretata ca o noua infectie

Contexte de valorificare diagnostica TTViraj tuberculinic

Salt tuberculinic

Testarea in doi-pasi (AE)La interval de 2 luni (8 saptamani)

Prim test (+), consideri persoana infectataVaccinare BCG prexistenta?Daca al II-ea test e (+) cu d>=10 mm : salt tuberculinic = LTBI

Prim test (-), retestare 8 sapt.Daca al II-ea test e (+): viraj tuberculinic = LTBI

Primoinfecia TBInhalarea particulei infectanteMultiplicarea MTB

Istoria natural a tuberculozein absena tratamentului, evoluia bolii este spre cronicizare, cu perioade de acutizare separate de faze de remisiune, i, n final, deces dup aproximativ 5 ani de evoluie.

Predispozitia la tuberculoza si sistemul HLA

S-a constatat c exist o variaie a antigenelor HLA de la o zon geografic la alta, de la o ras la alta. Diveri autori cum ar fi Al- Arif (1979), van Eden (1983), Hwang (1985), Singh, Lee, Ko i colaboratorii au asociat TB cu anumite configuraii HLA: HLA-B15 la negrii afroamericani,HLA-DR5 i HLA-DRw6 la indienii hindui,HLA-B12 la coreeni.

Paradigme:

infecia tuberculoas nu confer imunitate absolut,

mbolnvirea tuberculoas nu este unic,

Ciclul infeciei tuberculoasepoate include, la om, 2 etape importante generate de disjuncia existent n tuberculoz ntre infecie i mbolnvire:

prima etap de la expunerea la sursa de infecie pn la apariia sau nu a infeciei tuberculoase

a II-a etap de la infecie la mbolnvire, cu formele cunoscute de: TB primar, TB secundar sau forme de continuitate TB primosecundare (descrise de Aschoff).

Risc de mbolnvire TBINFECIEBOALA5-10% 10-15 persoane/an50%deces20% cronicizare30%vindecare spontan

Factor de riscRiscul relativInfecie TB recent sub 1 an20-80Infecie TB 1-7 ani2Infecie HIV35-140Toxicomania iv 10Silicoza30-70Diabet zaharat4-6Insuficiena renal4-9Sechele TB2-4Subponderali2-3

Patogenia bolii TB

Mycobacterium tuberculosis transmis prin nucleosoli inhalati

MTB in plaman- Replicare: infectie +/- boalaInfectia nu progreseaz spre boal (85-90%).

Mycobacteriemia poate insamanta orice tesut si organ

Consecinele infeciei TB

Simptome + Rx= boal (10-15%) 60% adenopatie versus Ghon 40% RX. Teste imunologice (+) care atesta infectia = alergia la antigenele bacilare/ secretia de gINF Leziuni de diseminare postprimar apical

Tuberculoza PrimaraInteraciune gazda - bacil guvernat de raspunsul imun.

Stadiul Primar de boal:

Un singur granulom n parenchim + adenopatia hilara (Ghon complex).Adenopatia traheobronsica fistulizata- Forme maligne:Pneumonia progresiva primara cazeoasa ulcerataBronho- pneumoniaMiliara diseminata in mica circulatie/ marea circulatie.

TB primarComplexul primar descris de Ranke: Triada:Focarul parenchimatos / afect primar GHON Diseminare limfatica spre statia ganglionaraAdenopatia satelita

Imunopatologia TB primare

Robert Koch (1845-1910) observ c sistemul imun joac un rol vital n TB.

Mijloacele de aprare include 2 tablouri:Imunitatea mediata celular (IMC)Hipersensibilitatea intarziata (HSI)

Raspunsul imun si patogeniaMax B Lurie and Dannenberg: Modelul iepureluimodificarile imunopatologice dupa infectarea cu MTB prin aerosoliProces schematizat in 4 faze

Faza I depinde de:virulenta MTB + puterea bactericida a MA.

MTB alveole MA fagocitareMA receptori multipli [complement receptori (CR1, CR3, CR4), mannose receptor, CD14, Ig G Fc receptor, scavenger receptori].

Faza II (7-21 zile)MA nu pot distruge sau inhiba multiplicarea MTB Factori chemotactici generati de liza MA:complement c5a, citokine [monocyte chemotactic factor(mcf-1)]Monocitele migreaza spre alveole si ingera MTB (monocitele nu sunt activate si nu au nici rezistenta genetica sa distruga MTB).Bacilii si monocitele dezvolta o relatie simbiotica.

Faza IIIControl imun prin scresterea rezistentei la infectie.Se dezvolta IMC si HIS care inhiba multiplicarea MTB.Incepe > 2-3 sapt de la inhalare MTB.

GranulomulMA ingera MTB Macrofagele si monocitele din sange sunt atrase chemotactic. > 2 sapt. post-infectie, macrofagele infectate se dispun in centrul unei leziuni si capata morfologie de celula epitelioida.

Celule Epiteloide n Granulomul TB

Granulomul TBPe masura ce unele celule mor, apare necroza de cazeatie.La periferie, macrofage activate si neutrofile. > 4 sapt nr de macrofage mature la periferia zonei de cazeum creste.Celule multinucleate gigante (Langhans) se formeaza prin fuzionarea macrofagelor activate.Apar limfocitele MTb-specifice si inconjura leziunea Apar celule plasmatice si fibroblasti care incapsuleaza granulomul

Tuberculous Granulomas

Foliculul KesterSe constituie dup aproximativ 3 sptmni de la contactul infectant - MA i MTB

Leziunea are aspect clasic, n cocard:

centru cazeos i, din interior spre periferie, urmtoarele straturi de celule dispuse n palisad: celule gigante multinucleate provenite prin contopirea celulelor epitelioide, cu mai muli nuclei dispui la periferie ca o piatr a unui inel sau cu un inel cu pecete (celule Langhans); celule epitelioide (difereniate din macrofage sub influena fosfatidelor), limfocite (sensibilizate la tuberculoproteinele MTB) i, la periferie:macrofage i monocite n coroan

Formarea granulomuluiMTB intraT Limfocite.Macrofage.Celule epitelioide.Proliferare.Necroza centrala.Celule gigante.Fibroza.

Soft-GranulomulIn 2-3 sapt. Centrul tuberculului e cazeos si Apare HIS la MTB (TT +)citokine TNF-, complexe imune, complement si produsi toxici din bacili.Hard tuberculul e convertit in soft (fenomen care coincide cu TT +).

Supravietuirea MTBIn cazeumAniMultiplicarea e inhibita de pH(6.5), anoxia si acizii grasi inhibitori.

Imunitatea mediata celular vs. hipersensibilitatea intarziataIMC MA activate de antigen-specific T-cel, capata abilitate sa distruga MTB ingerati.

HIS fenomen separat care consta in distrugerea macrofagelor si a tesutului din jur, rezultand necroza cazeoasa.

IMC & HSIConcura la formarea granulomului

Faza IVIn general, soft granulomul se vindeca prin fibroza sau calcificare, Uneori, apare lichefierea zonei centrale de cazeum.Cazeumul poate disemina pe cale bronsica sau limfatica n plmni. TB progresiv primar = diseminat (miliar) apare la imunodeprimai.Bacilii dormani explic posibila reactivare la distan n timp

Morfopatologia tuberculozei

Procesele tuberculoase se disting de cele inflamatorii comune prin bimorfismul lor tisular exprimat prin: leziuni nodular-proliferative (noduli/tuberculi) i leziuni exudativ-proliferative (infiltrative i exudative). Ambele tipuri de leziuni au ca element comun prezena celulelor epitelioide i a necrozei de cazeificare.

FibrozaTesut conjunctiv cu fibre reticulare procolagen, colagen si elastice.Proliferarea fibrelor reticulare e tipica ptr tuberculi si tesutul de granulatie TB.Tuberculii fara cazeum se converg in colagen (sechele hialine).

Calcificarea

Depozitarea calciului in cercuri concentrice comparabile cu inelele Liesegang.Leziunile cazeificate au tendinta la calcificare.

Dgs TB primara - dificil la copilCriteriu epidemiologicContactul cu un bolnav de TB eliminator de bacili intra-/extradomiciliarCriteriu imunologicIDR la PPD pozitiv / Quantiferon pozitivCriterii cliniceContext clinic sugestiv: tuitor de peste 3 sptmni, deficit ponderal de peste 10%, subfebrilitate i dispnee fr alt cauz, kerato-conjunctivit flictenular, eritem nodos;

Eritem nodos

Dgs TB primareCriteriu radiologicAdenopatii hilare sau mediastinale, condensri de tip pneumonic sau bronhopneumonic cu hipertransparene incluse cu/ fr reacii pleurale sau atelectazii;Criteriu bronhoscopic Fistule, compresiuni sau stenoze bronice, esut de granulaie perifistular;Criterii de dgs pozitivExamen bacteriologic pozitiv n aspiratul gastric matinal sau bronic, sput indus sau emis spontan; Examen histopatologic sugestiv (biopsie ganglionara).

RX-supra-diagnostic TB INTI, Ind J Tuberc, 1974Over-diagnosis

Complex primar Rankesancrul de inocularelimfangitaadenopatii localizate hilar sau paratraheal

Complexul Ranke

EpituberculozaElias NeubergFara cazeificareInfiltrat perileziuni

adenopatie voluminoasa paratraheala si hilara

adenopatie paratraheala

Open tuberculosis

O fistula traheobronic = bk (+)

TB primar nu are caviti.

Algoritm diagnostic al TB Primare

Caz clinic Copil 5 ani cu febra si tuse 3 sapt, transpiratii.Fara istoric de contact TB.CXR

Miliara cutanataDr M. Ramam, Department of Dermatology, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India).

Examen RX- CT

RMN

Caz clinic Persoana de sex feminin, 25 de ani ;

Fara istoric de boli rare in familie ;

Tratata cu tratament estroprogesteronic pentru dismenoree de la 16 la 18 de ani ;

Fumatoare, 5-10 tigari/zi, de la 18 la 22 de ani ;

Istoricul Clinic

Dupa varsta de 18 ani, pacienta incepe sa acuze episoade rare de dispnee la efort si tuse seaca ;

La varsta de 20 ani a suferit primul pneumotorax (PNX) , urmat de alte 4 PNX (drepte) tratate cu pleurodeza ;

Rezolutie completa a PNX

Octombrie 2003 : durere toracic acut si dispnee severe Radiografia toracica a evidentiat adenopatie mediastinal i prezenta de pneumotorax bilateral. Drenaj pleural bilateral, care a condus la solutionarea rapida a PNX .

Dupa resorbtia PNX i s-au efectuat urmatoarele investigatii : Gazele sanguine ; CT cu rezolutie inalta ; Teste functionale pulmonare ; Testul de mers timp de 6 minute ; Bronhofibroscopie cu lavaj bronho-alveolar.

Octombrie 2003 pH 7,49 PaO2 60 mmHg PaCo2 28 mmHg HCO3 21,3 mmol/l SaO2Hb 93 %

Gazele sanguine :

Testul de merstimp de 6 minute :

Saturatia de oxigen in repaus = 93 % Valoarea medie a saturatiei de oxigen in timpul testului = 71 % Dupa efectuarea testului de mers timp de 6 minute se constata o desaturare grava si perceptia de dispnee severa

Lavaj bronho alveolar (LBA): Cresterea numarului total de celule cu prevalenta macrofagelor incarcate cu pigment ;

Procentul de limfocite scazut (limfopenie LBA).

CT cu inalta rezolutie Chisturile au pereti subtiri si regulati ;

Forma lor este predominant rotunda, dar sunt prezente si chisturi cu forma poligonala sau neregulata ;

Configuratia loe este simetrica, fara predominanta superioara , inferioara sau centrala .

Interventie chirurgicala pentru reducerea volumului pulmonar si biopsie pulmonara

Rezultate histologice Ingrosare difuza de interstitiu, cu dovezi de proliferare a musculaturii netede in jurul si in interiorul limfaticelor si venulelelor pulmonare, dar si al cailor respiratorii ;

Dilatare chistica difuza in spatiile aeriene terminale .

Imunohistochimie Proliferarea musculaturii netede pozitivata atat de actina din musculatura neteda, cat si de Ac HMB-45 ;

In plus, mai multe celule au fost pozitive pentru receptorii de estrogen si doar cateva pentru receptorii de progesteron .

In consecinta, la examenul histopatologic, diagnosticul a fost : Limfangioleiomatoza pulmonara

Analizarea in ansamblu a cailor respiratorii distale evidentiaza proliferarea anormala de tesut muscular neted , cu formarea de septuri interstitiale groase ce delimiteaza spatii chistice mari si rigide Detaliul imaginii anterioare evidentiaza musculatura neteda ce formeaza septuri in jurul bronhiolelor (stanga) si vasului de sange (centru)

Celulele musculare netede prolifereaza in spatiile alveolare si determina obstructie in parenchimul pulmonarTesutul este format din celule fusiforme diferentiate care sunt difuz pozitive pentru actina musculaturii netede la testele imunologice , actina fiind un marker specific musculaturii netede

Sectiuni seriate au fost marcate de anticorpi cu receptori de estrogen care sunt localizati preferential in interiorul nucleelor celulelor epidermoide LAM

LIMFANGIOLEIOMIOMATOZALAM

-Patologie rar,ntlnit la femei de vrst fertil;-se citeaz n literatur un singur caz de LAM la brbai;

Distrugere progresiv a tesutului pulmonar + AM-cauza acestei distrugeri const n formarea de chisturi i proliferarea anormal a celulelor musculare netede(care in mod normal nu ar trebui sa se gaseasca in pulmon);

Patogenia este necunoscut;-se pare ca ar fi vorba de o pierdere a functiilor de supresie tumorala a unor enzime;

-anomalii ale proteinelor implicate in sinteza catecolaminelor;

-implicarea hormonilor estrogeni;

Simptomatologie:dispnee,tuse cu hemoptizie,wheezing,dureri toracice,fatigabilitate;

Afeciuni pleuralepneumotorax spontan,Frecvent recurent,Posibil bilateral;-chilotorax,rar chiloperitoneu,foarte rar chilopericard;

-alte complicatii:-limfangioleiomioame(dureri abdominale,edeme);-angiolipoame renale(CT),-hemoptiziile pot fi chiar masive;-meningioame;

Functia pulmonara:-sindrom obstructiv sau mixt;-hiperinflatie(creste CPT)cu air trapping(creste VR si VR/CPT);-scaderea reculului elastic;-scaderea capacitatii de difuziune a gazelor respiratorii;

-vom putea suspecta LAM la o femeie tanara, cu AM, emfizem, pneumotorax recurent,chilotorax, toate acestea confirmate prin HRCT;este necesara biopsia pulmonara;

-radiografia pulmonare aparent normala n primele faze ale maladiei;

Diagnostic diferential:emfizem (deficit de alfa 1 antitripsina);-astm,histiocitoza pulmonara cu celule Langerhans;sarcoidoza chistica stadiul IV,scleroza tuberoasa,pneumonita de hipersensibilizare cronica;

Prognostic:8-10 ani (mai mica in cazul sarcinii sau administrarii de estrogeni);

unii medici considera ca sarcina ar agrava evolutia LAM;

Tratament:ovarectomie;progestative;evitarea sarcinii(?);transplant pulmonar;se fac studii randomizate pentru introducerea unor medicamente care, se pare, ar determina o scadere a FEV1(Rapamicina(USA),Everolimus+Doxiciclina (USA,Europa).

-imagine histologica LAM

SarcoidozaStadium I II III IV

Adenopatia hilar n sarcoidozbilaterala, simetrica, policiclica este imaginea clasica, iar conventional, se admite ca din pdv radiologic, sarcoidoza poate fi stadializata astfel:

stagiu I: adenopatie hilara bilaterala, cu sau fara adenopatie mediastinalastagiu II: AHB + infiltrate pulmonarestagiu III: infiltrate pulmonare fara adenopatiestagiu IV: fibroza ireversibila cu pierdere de volume pulmonare

**ocupand chiar primul loc printre tarile membre ale Uniunii Europene inca de la aderarea sa in 2007, Anual se apreciaza ca apar 8,8 milioane de cazuri noi, incidenta globala la nivel mondial fiind de 128%ooo, cu cele mai multe cazuri inregistrate in Asia 3,5 milioane, repre- zentand 59% din cazurile incidente la nivel mondial, si in Africa 2,3 milioane cazuri, reprezentand 26% din cazuri- le incidente la nivel mondial2.

*Ro 79.2Cta 103,3 la 100 miiPrimul OLT 134%ooo si ultimul Harghita 29.9********Modificarile radiologice reprezinta elementul principal de la care pleaca diagnosticul de sarcoidoza pt majoritatea bolnavilor. Adenopatia hilara bilaterala, simetrica, policiclica este imaginea clasica, iar conventional, se admite ca din pdv radiologic, sarcoidoza poate fi stadializata astfel: stage I: adenopatie hilara bilaterala, cu sau fara adenopatie mediastinalastage II: BHL si infiltrate pulmonarestage III: infiltrate pulmonare fara adenopatiestage IV: fibroza ireversibila cu pierdere de volume pulmonare*