Psykologiska  institutionen  

STOCKHOLMS  UNIVERSITET    

Examensarbete,  15  poäng  

 

 

   

HAR KOGNITIV FUNKTION SAMBAND MED BETA-AMYLOID OCH GLUKOSOMSÄTTNING I HJÄRNAN VID

ALZHEIMERS SJUKDOM?  

C-­‐uppsats    

 

 

       

Student:  Anders  Bergqvist   Handledare:  Ove  Almkvist        

1

HAR KOGNITIV FUNKTION SAMBAND MED BETA-AMYLOID OCH GLUKOSOMSÄTTNING I HJÄRNAN VID ALZHEIMERS SJUKDOM?

Anders Bergqvist

Studien ingår i ett projekt där det övergripande syftet är att hitta biologiska markörer för Alzheimers sjukdom. I den aktuella studien undersöks sambandet mellan halten av beta-amyloid (PIB) och glukosomsättning (FDG) i vila samt kognitiv funktion vid två tillfällen med omkring två års mellanrum. Totalt 17 personer (Alzheimers sjukdom, n=14; Lindrig Kognitiv Störning, n=2; 1 kontrollperson) och har genomgått PET-undersökning av hjärnan för mätning av FDG och PIB. Resultaten visade att det fanns många signifikanta samband mellan PIB och FDG medan observerade samband mellan PIB och den kognitiva förmågan saknades helt. Mellan FDG och den kognitiva förmågan hittades signifikanta samband för thalamus och korttidsminne samt för caudatus verbal förmåga. Dessa områden har en reglerande funktion snarare än det primära ansvaret för de kognitiva funktionerna. Slutsatsen av detta att antalet undersökningsdeltagare måste utökas för att om möjligt hitta flera och grundläggande samband mellan kognition, PIB och FDG.

Inledning

Det övergripande syftet för hela det projekt där denna studie ingår var att hitta biologiska markörer för Alzheimers sjukdom (AD), vilket är av yttersta vikt för diagnostik och framtida tidig behandling av AD. Denna delstudie syftade till att undersöka på vilket sätt förändringar i deponering av beta-amyloid i hjärnan sammanhänger med samtidiga förändringar av hjärnans glukosomsättning i vila och samtidiga förändringar av kognitiv funktion. Studien rör dels personer med Alzheimers sjukdom (AD) och dels personer med Lindrig Kognitiv Störning (MCI, Mild Cognitive Impairment; Winblad, Palmer, Kivipelto, Jelic, Fratiglioni, Wahlund, et al., 2004), d.v.s. patienter med minnesstörningar, men som inte är dementa och inte heller nödvändigtvis kommer att utveckla AD eller annan demenssjukdom, dock en stor risk att utveckla AD i framtiden. Alzheimers sjukdom Alzheimers sjukdom (AD) är starkt en åldersrelaterad sjukdom och den drabbar huvudsakligen personer över 65 års ålder (Marcusson, Blennow, Skoog & Wallin, 2003). Andelen fall med AD som fått sjukdomen före 65 års ålder (s.k. presenil debut) är endast någon procent, medan nästan hälften av fallen debuterar mellan 80 och 90 års ålder. Prevalensen (förekomsten i befolkningen) av demenssjukdom i västvärlden i åldersgruppen över 65 år ligger mellan 5-10 %, och av dessa svarar Alzheimers sjukdom

2

for majoriteten, cirka 60 %. När det gäller könsfördelningen, så är Alzheimers sjukdom något vanligare hos kvinnor än hos män. Att ställa diagnos är komplicerat och närmare redogörelse för diagnosförfarandet lämnas i metodavsnittet i denna uppsats. När det gäller sjukdomens förlopp, så indelas AD i tre faser: mild demens, medelsvår demens och svår demens (Marcusson et al., 2003). Sjukdomen berör successivt de mest skilda funktioner i kroppen. De funktioner som angrips av sjukdomen, är såväl kognitiva funktioner, psykiska funktioner samt basala neurologiska funktioner. Den allvarligaste fasen är slutfasen då patienterna allt svårare att klara av enkla vardagsfunktioner som att exempelvis klä på sig och att äta. AD medför höga kostnader för samhället. Vårdkostnaderna i Sverige för AD beräknas till mer än 40 miljarder kronor per år. Sjukdomen anges vidare vara den tredje vanligaste dödsorsaken i västvärlden. MCI Ett annat centralt begrepp inom demensvården är MCI. MCI bildar en heterogen diagnosgrupp där den kliniska bilden utgörs av lätt minnesstörning och eventuellt av andra lätta intellektuella symtom. Det finns inte någon säkerställd populationsbaserad kunskap om incidens eller prevalens av MCI. Detta sammanhänger med att gruppen MCI patienter med lindriga symtom är svåra att diagnostisera och att avgränsa mot normalt åldrande. För utförligare uppgifter om diagnos hänvisas till metodavsnittet nedan. Symtom vid MCI är förutom minnesstörning, en upplevelse av nedsatt koncentrationsförmåga och uppmärksamhet. Dessa symtom är också en bidragande orsak till det nedsatta minnet, då den nedsatta uppmärksamheten gör att man inte tar in information på ett normalt sätt. Trötthet anges vidare som ett vanligt symtom vid MCI. Psykiska symtom som ångest, oro och ibland också nedstämdhet kan förekomma, även om dessa symtom inte alltid betraktas som behandlingskrävande. Den största andelen MCI fall, 40-50 % av fallen, har efter 3 år utvecklat någon form av demenssjukdom, mest vanligt AD. Därigenom förstås hur MCI kommit att uppfattas som ett förstadium till AD.

3

F igur 1. Hur tidigt kan sjukdomen diagnostiseras? Hypotetiskt förlopp av sporadisk Alzheimers sjukdom.

Teoretiskt förlopp vid AD Marcusson och medarbetare (2003) konstaterar att Alzheimers sjukdom börjar smygande. Ofta är det svårt att säga när sjukdomen började. Sjukdomen inleds ofta med minnessvårigheter, framför allt inom episodiska minnet, som lagrar information om händelser. Även andra högre hjärnfunktioner kan påverkas tidigt. De exempel på sådana som ges är framför allt, förmågan till snabba associationer, snabb tankeverksamhet och förmågan att klara hög belastning under stress. Hur tidigt det går att ställa diagnos beror på hur den som drabbas uppfattar sitt tillstånd. Många som drabbas känner själva att det inte står rätt till. De märker att minnet inte fungerar som det ska, långt innan de anhöriga noterar minnesproblemen. Ett hinder i vägen för tidig diagnos hos äldre individer är att det finns en tendens att tolka förändringarna som en del av det normala åldrandet. När det gäller längden av den initiala fasen, så kan den vara från något år upp till 8-10 år. Vid användning av minimentaltest (MMT; Folstein, Folstein, McHugh, 1975) för översiktlig skattning av kognitiva funktioner, ligger poängen i den initiala fasen mellan 26-30 vid 30 maximala poäng. För att få diagnosen lindrigt dement, måste minnestörnigen vara så uttalad att den orsakar besvär i vardagslivet, samtidigt som patienten visar tecken på nedsättning av andra högre hjärnfunktioner. Att patienten ofta upprepar frågor eller missar överenskommelser helt är också symtom vid mild demens. Därutöver har en lindrigt dement patient, som regel, också svårigheter med själva tänkandet, dvs. att uppfatta och förstå komplexa resonemang. Vid lindrig demens förekommer också parietallobssymtom. Begreppet förklaras utförligt under separat rubrik nedan. Några exempel på parietallobssymtom vid lindrig demens är dyspraxi, som innebär svårigheter att på adekvat sätt utföra olika praktiska moment och språkstörning (dysfasi) med svårigheter att hitta ord (anomi). Även en smärre förändring i den visuospatiala förmågan kan inträffa. Det kan bli lite svårare att hitta i nya miljöer eller att patienten inte ser var han ska sätta sig och missar halva sitsen på stolen. Ytterligare exempel på symtom hos denna patientgrupp, är oro och ängslan och irritabilitet över praktiska

4

situationer. I de allra flesta fall klarar patienten av att bo kvar hemma. MMT för mild demens ligger på 18-25 poäng. Varaktigheten på den milda fasen är vanligtvis 1-4 år. Den andra fasen domineras av en allt mer uttalad minnesstörning tillsammans med markanta parietallobssymtom. Minnessvårigheterna beskrivs som mer uttalade och leder till att patienten kan ha problem att för stunden hålla den enklaste uppgift i minnet. Även språket påverkas som blir alltmer svårbegripligt. Det kan också uppstå svårigheter med att t.ex. knäppa knappar och att få på sig en tröja på rätt häll. Lässvårigheter förekommer också. Svårigheter att hitta i in omgivning, beskrivs som typiska för denna fas. Vilket eller vilka av parietallobssymtomen som dominerar sägs dock variera mellan olika patienter. Andra allmänna kognitiva symtom som tillkommer kan vara räknesvårigheter, nedsatt koncentrationsförmåga, nedsatt förmåga till abstrakt och logiskt tänkande och svårigheter att lösa vardagens problem. Personligheten och den sociala fasaden är relativt intakt, detta trots känslomässig avflackning och minskad sjukdomsinsikt. Det förekommer i denna fas att patienter ter sig indifferenta och ointresserade, och försjunkna i sina egna världar. Nu, kan patienten inte längre fungera sitt arbete, och hemma krävs assistans från närstående i hushållet. MMT ligger vid medelsvår demens på 12-17 poäng. Den medelsvåra fasen varar under 2-5 år. Under tredje fasen förvärras samtliga symtom. Patienten kan inte komma ihåg namn på sina närstående och har även svårt att känna igen dem. Patienten kan inte heller orientera sig ens i den invanda miljön och förstår inte om det är dag eller natt. Monotona rörelser eller ordfraser upprepas ofta. Observeras bör dock att patienten ofta går bort i en till demenssjukdomen sekundär sjukdom. Som exempel sådana sjukdomar som lunginflammation eller annan infektion, hjärtsvikt eller lungemboli. MMT vid svår demens kan ligga på 0 -11 poäng. Den svåra fasen kan vara under 1-4 år. Parietallobssymtom Denna symtomgrupp som har sitt ursprung i skador på parietalloberna omfattar en rad olika symtom som uppkommer beroende på var i parietalloberna skadan inträffar. Skadorna klassas som högersidiga, vänstersidiga eller parietalfrontala. Ett typiskt högersidigt symtom är visuell agnosi (svårigheter att tolka synintryck) medan sensorisk afasi (svårigheter att förstå, osammanhängande tal) samt taktil agnosi (oförmåga att tolka sinnesintryck trots fungerande känsel) är typiska vänstersidiga symtom. Även dyskalkuli (räknesvårigheter) och dysgrafi (skrivsvårigheter) räknas som vänstersidiga symtom. Ett exempel på parietalfrontala symtom är svårigheter att utföra viljemässiga rörelser (t.ex. påklädning, hushållsarbete) trots att inga tecken på förlamning eller sensibilitetsstörning föreligger. Oförmåga till abstrakt tänkande är ett annat exempel på parietalfrontala symtom. Även rumsuppfattningen och kroppsmedvetandet kan påverkas. (Marcusson et al., 2003). Neuropatologi vid AD . De neuropatologiska förändringarna vid AD består av tillkomsten av senila plack bestående av beta-amyloid. Dessutom skapas neurofibrillära härvor bestående av tau-proteiner. En utförligare beskrivning av dessa termer följer härnedan.

5

Beta-amyloid. APP-metabolism (amyloidprekursorprotein-metabolism) med bildning av fritt beta-amyloid sker i kroppens alla celler, och beta-amyloid utsöndras även till extracellulärrummet och kroppsvätskor, som plasma och likvor, hos alla människor. Beta-amyloid skapas således ur APP. Det är dock oklart hur och varför lösligt beta-amyloid aggregerar till olösliga senila plack vid Alzheimer, och även varför detta endast sker i vissa delar av hjärnan. Det beta-amyloid som bildas vid den normala cellmetabolismen har till stor del så kallad helix struktur vilket gör att det är vattenlösligt. Vid Alzheimers sjukdom sker en konformationsförändring av beta-amyloid till så kallad beta-sheet struktur vilket har en tendens att aggregera. Initialt bildas mindre aggregat, så kallade oligomerer, vilka efterhand aggregerar till större beta-amyloidfibriller, vilka kan ses i elektronmikroskop. Beta-amyloidfibriller aggregerar till större proteinaggregat, senila plack, vilka ligger extracellulärt och omges av mikroglia och skadade nervcellsutskott (Marcusson et al., 2003). Mängden beta-amyloid mättes i vår studie med hjälp av PIB-värden uppmätta med PET-kamera, se metodavsnittet. Neurofibriller. På tau-protein finns ett flertal aminosyror som kan fosforyleras. Vid Alzheimers sjukdom är tau-protein hyperfosforylerat, dvs. ett större antal aminosyror än normalt har kopplat på en fosfatgrupp. Hyperfosforylerat tau aggregerar till trådformade

elektronmikroskop. ansamlas i skadade neuriter runt sen nervcellsföriust vid Alzheimer. Neurofibriller ses i samma områden i hjärnan som man ser nervcellsföriust vid Alzheimer. Behovet av biologiska markörer Behovet av biologiska markörer grundar sig framför allt på att det i dagsläget finns flera olika hypoteser om vilken process som är den centrala vid Alzheimers sjukdom. De viktigaste hypoteserna är amyloidkaskadhypotesen och tau-hypotesen. Den hypotes som står i focus för denna uppsats är amyloidkaskadhypotesen. Enligt Denna hypotes hävdar att förhöjd halt av betaamyloid och bildandet av senila plack är orsaken till demens av Alzheimertyp. Problemet är att det inte utan vidare går att fastslå att en person har Alzheimer bara med ledning av antalet senila plack i hjärnan. Även vid normalt åldrande förekommer klassiska senila plack om personen blir tillräckligt gammal liksom vid Downs syndrom redan vid 30- 40 års ålder. Beta-amyloidutfällning och diffusa senila plack förekommer även vid exempelvis skalltrauma och boxardemens. En annan hypotes, tau-hypotesen, säger att hyperfosforylering av tau med bildning av neurofibriller är den centrala processen vid Alzheimers sjukdom. Här är istället korrelationen mellan antalet neurofibriller och graden av demens det centrala. Mot tau-hypotesen kan i första hand invändas att fosforylerat tau och neurofibriller har en mycket låg sjukdomsspecificitet vilket talar för att detta kan vara en sekundär ospecifik reaktion. En tredje hypotes är att inflammatoriska processer spelar en roll i patogenas vid Alzheimers sjukdom. Flera fynd talar också för att det pågår en inflammatorisk process även om det saknas klassiska tecken på en pågående inflammation. Vilken betydelse

6

inflammatoriska processer har vid Alzheimer är oklart, likasom om de är primära (orsaksrelaterade) eller sekundära till den degenerativa processen. Glukosomsättning (F DG) Hjärnan är en storförbrukare av glukos. När hjärnvävnader bryts ned minskar glukosomsättningen. FDG (Fluordeoxyglucose) är en konstgjord form av glukos som injiceras i blodet på patienten före undersökning med PET kamera. FDG används för att mäta hjärnans aktivitet. Vävnaderna kommer att ta upp FDG på motsvarande sätt som de tar upp det glukos som härstammar från födan. Genom att omsättningen av FDG går att dokumentera med hjälp at PET, kan man få en bra bild av sjukdomens förlopp genom att jämföra PET bilder tagna vid olika tillfällen. Kognitiv funktion Genom att försämring av kognitiva funktioner är en väsentlig del av symtombilden vid Alzheimers sjukdom faller det sig naturligt att använda olika former av kognition vid diagnos av AD. Utöver minneskapacitet mäts orientering, abstraktionsförmåga, spatial förmåga, språk, praxis och praktisk förmåga samt testning av exekutiva svårigheter, dvs att planera, initiera och utföra olika handlingar (Marcusson et al., 2003). Sambandet PIB kognition Flera studier har fokuserat på sambandet mellan PIB och kognition. PIB positiva MCI patienter löper signifikant större risk att utveckla AD än de PIB negativa dito (Okello, Koivunen, Edison, Archer., Turk Heimer, Någren, et al., 2009). Vidare kunde andra forskare (Jack, Lowe, Weygand, Wiste, Senjem, Knopman, et al., 2009) konstatera att enbart närvaron av amyloid inte var tillräcklig orsak till kognitiv tillbakagång. Istället pekades hastigheten i degenerationen av neuronerna ut som den faktor som drev försämringen av de kognitiva testresultaten. Detta borde innebära att förändringen i PIB är en orsak till kognitiv tillbakagång. Några sådana studier finns inte för närvarande, såvitt känt. Samband F DG och kognition I forskningen på sambandet mellan FDG och kognition har man riktat in sig på att söka efter korrelationer kopplade till olika regioner i hjärnan. Man gör således en jämförelse mellan FDG-värden i olika hjärnregioner och individernas kognitionsvärden, som ju är själva grunden för diagnosen AD. I tidigare forskning (Chételat, Eustache, Viader, de la Sayette, Pélerin, Mézemge, et al., 2005) framhålls särskilt tidiga metaboliska defekter i just temporal-parietala associations-cortex som betydelsefulla för att förutsäga konvertering till AD. Detta är ett multimodulärt område som anses vara involverat i visuospatiala processer Detta område beskrivs som en säkrare prediktor än särskilt viktiga kognitiva domäner som framför allt episodiska minnet. En annan möjlig kandidat är posterior cingulus cortex enligt tidigare forskningsresultat (Arnáiz, Jelic, Almkvist, Wahlund, Winblad, Valind et al., 2001; Chételat et al., 2005; Drzezega, Lautenschlager, Siebner, Riemenschneider, Willoch, Minochima et al., 2003). Syfte Den aktuella studien syftar till att kartlägga eventuella samband mellan de årliga förändringarna i variablerna beta-amyloid (PIB), glukosomsättning (FDG) och kognitiv funktion hos personer som har eller antas ha Alzheimers sjukdom.

7

Metod Undersökningsdeltagare Deltagarna i studien kunde initialt delas in i tre olika grupper. En grupp utgjordes av 10 personer med Alzheimers sjukdom, en andra grupp utgjordes av 5 patienter med diagnosen MCI och en tredje grupp bestod av en frisk person. Dessa personer följdes upp longitudinellt under 5 år (vidd 4,6-6 år), och de hade alla deltagit i den första PIB PET studien 2002 i Sverige (Klunk, Engler, Nordberg, Wang, Blomqvist, Holt, et al., 2004) och även genomgått en två års PET uppföljning (Engler et al., 2006). Vid den initiala studien (År 2002-2003) var medelåldern 75 ± 10 år (medel ± SD; vidd 61 -86 år) och genomsnittliga MMSE värdet var 21 ±9 (vidd: 5 30) för AD. För MCI-patienter var medelåldern 60 ± 9 (vidd: 50-74).. Ytterligare en individ (76,9 år) ingick i studien, som hade tecken på degenerativ process i hjärnan vid provtagning på hjärnvätska, men den individen hade initialt inga symptom, ingen tydlig nedsättning i kognitiv funktion och inte heller 13 månader senare. I undersökningen användes data från 17 patienter med symtom på nedsatt kognition. Vid tvåårsuppföljningen ändrades diagnosen för tre MCI-patienter till AD och de klassificerats som konverterare (KONV). Efter femårsuppföljningen bestod gruppen av 12 AD patienter (varav tre KONV), tre MCI patienter, tre SCI patienter och slutligen kontrollpersonen. För definition av termen SCI, se diagnostiska kriterier nedan. Diagnostik. AD , MCI och kontrollpersoner Deltagarna i studien har blivit utredda enligt den standardprocedur som används vid misstänkta demensfall och som finns som helhet beskriven i (Marcusson et al. 2003). Följande ingår vid utredning på Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge vid Minnesmottagningen (Wahlund et al., 2003): somatiskt, neurologiskt och psykiatriskt status; översiktlig bedömning av kognitiv funktion med Minimentaltest (MMT; Folstein., Folstein, McHugh, 1975), utförlig neuropsykologisk undersökning av språk, tänkande, korttidsminne, episodminne samt uppmärksamhet och exekutiv funktion. Laboratorieundersökning av blod, urin och likvor, avbildning: bild av hjärnan med MRI. I studien ingick också hjärnavbildning med PET. Diagnostiska kriterier för demens av Alzheimers typ, MCI och SCI Diagnostik av AD följde DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000). Enligt de rekommendationer som utarbetats av den internationella arbetsgruppen för MCI (MCI; Winblad et al., 2004) bör följande kriterier gälla (i) personen är inte normal men heller inte dement; (ii) det finns tecken på kognitiv försämring, som visar sig antingen i objektiva testresultat över en tidsperiod eller via subjektiv rapportering antingen från personen själv eller annan informant i kombination med objektivt urskiljbara kognitiva underskott (iii) det dagliga livets aktiviteter(ADL) fungerar fullgott och instrumentell ADL (exempelvis sköta fjärrkontrollen) är antingen intakta eller minimalt påverkade. För att patienten ska klassas som MCI patient snarare än dement kravs att de dagliga aktiviteterna fungerar i stort sett obehindrat. SCI diagnosen (Almkvist & Tallberg, 2009) bygger helt på att patienten själv upplever sig ha kognitiva svårigheter utan att dessa svårigheter kommer till uttryck vid testning av

8

de kognitiva färdigheterna eller på annat sätt, trots en omfattande klinisk utredning, se ovan. Hjärnavbildning med Positron Emission Tomography (PET) Syftet med hjärnavbildning i under diagnostiken av demenssjukdomar är att man vill försöka förstå de bakom de bakomliggande sjukdomsprocesserna. Vid insamling av de data som använts i denna studie användes PET skanning med Siemens ECAT EXACT HR+ skanners (CTI PET - systems Inc.). Tillverkning av FDG och PIB sköttes enligt standardiserad tillverknings process på Uppsala Imanet. Tillverkning av N-metyl [11CJ 2- -methylaminophenyl)-6-hydroxy-benzothiazole (PIB) utfördes enligt en metod som beskrivits tidigare i (Klunk et al., 2004; Matthis et al., 2003). Patienterna skannades efter att har fastat i fyra timmar i ett rum med dämpad belysning. Data tillhandahölls i tredimensionell form. Doserna av PIB och FDG, och skanner protokollen för överföringar emissioner och rekonstruktioner var de samma som användes i en tidigare studie (Klunk et al., 2004). För mer utförlig information om scanning förfarandet hänvisas till (Klunk et al., 2004). Mätning av beta-amyloid och glukosomsättning. Både beta-amyloid (PIB) och glukosomsättningen i vila (FDG) mättes med PET enligt ovanstående procedur. Regions of Interest (ROIs). De ROIs som låg till grund för statistiken i uppföljnings och test-retest studien var samma som i en tidigare studie beskriven i detalj av (Engler et al., 2003; Klunk et al., 2004). Anledningen till att genomföra studier områdesvis är att vissa områden förväntas bli mera påverkade av sjukdomen än andra. Dessa områden var totalt 48 till antalet men reducerades senare för att skapa överskådlighet till 14 huvudregioner. Dessa var som följer: Cingulus posterior, Cingulus anterior, Parietalloben, Temporalloben, parietaltemporalt gränsområde, Putamen, Frontala associationsområden, Caudatus, Sensomotorisk bark, Cerebellum, Uncus, Visuell bark, Thalamus, Cerebellum samt vit substans. En datoriserad procedur som tillämpats i den första studien nyttjades för att ordna PET bilder på samma område i hjärnan tagna vid olika tidpunkter invid varandra. Syftet var att få korrekta jämförelser för såväl den enskilde individen som olika individer. (Andersson & Thurfjell, 1997). De FDG bilder som kom från uppföljningsstudien kopplades till FDG bilderna i den föregående studien och PIB bilderna från båda studierna lades samman med användning av respektive FDG bilder som referensmaterial.

två tillfällen. förändring för t1 och t2 beräknas, dvs. skillnaden (T2 T1). Förändringshastighet, dvs ( t2-t1)/ tid i månader.

Mätning av Kognitiv funktion Vid insamling av kognitiva testdata till detta projekt användes följande procedur. Först, mättes den allmänna kognitiva funktionen genom användandet av Full-Scale Intelligence Quotient (FSIQ). Sedan, den semantiska minneskapaciteten av det z-transformerade medelresultatet baserat på testen Information och Likheter från Wechsler Adult

9

Intelligence ScaleRevised (WAIS-R) - två tester. Den visuospatiala förmågan definierades av det z-tansformerade medelresultatet baserat på the WAIS-R Block Design och Rey-Osterrieth kopierings tests två tester. Vidare, angavs kapaciteten hos korttidsminnet genom det z-transformerade medel resultatet baserat på the WAIS-R Digit Span and the Corsi Block Tapping tests två tester. Den episodiska minneskapaciteten bestämdes av det z-transformerade medelresultatet från tre tester:

rning Rey-Osterrieth figuren. Uppmärksamhets-variablen bestod av det z-transformerade

- ilmaking (TMT) A & B och medarbetare (Lezak,

Howieson, & Loring, 2004). Dessa test kan sammanfattas i fem kognitiva domäner: verbal funktion, visuospatial funktion, korttidsminne, episodminne samt uppmärksamhet/exekutiv funktion. Z-transformation av rådata i testen gjordes i förhållande till normalvärden för friska medelålders personer (Bergman et al., 2007). E tik Alla patienter, såväl de med Alzheimer, MCI samt kontrollpersoner gav sitt skriftliga medgivande till att delta i studien och studien genomfördes enligt Helsingforsdeklarationen. Etikkommittéerna vid Uppsala Universitet, Karolinska Institutet samt Isotop Kommittén vid Uppsala Akademiska Sjukhus godkände studien (Engler et al., 2006). U tförda beräkningar Analysen utgick från beta-amyloid, glukosomsättning i vila samt kognitiv funktion för respektive försöksperson. Utifrån dessa beräknades genomsnittlig årlig förändring för respektive persons mätdata. Korrelationsberäkningar gjordes på den genomsnittliga årliga förändringen med hjälp av Pearson korrelationskoefficient, varefter de uppnådda korrelationsvärdena signifikanstestades.

Resultat

Årlig förändring i beta-amyloid, glukosomsättning och kognitiv funktion Syftet var att jämföra förändringshastigheter på PIB, FDG och kognition. I fokus stod skillnaderna i mätdata från testtillfälle 1, testtillfälle 2 (efter 2 år). Ur dessa data beräknades förändringshastigheterna för IQ (dCOG), PIB (dPIB) samt FDG (dFDG). Bokstaven d syftar på grekiskans delta som betecknar skillnad enligt matematisk konvention. Vid ökad patologi är den typiska teckenkombinationen i tabellen nedan negativ dFDG (avtagande glukosupptagshastighet), positiv dPIB (tilltagande beta-amyloidanrikningstakt) samt negativt dKOG (kognitionen försämras i snabbare takt).

10

Tabell 1. Sammanställning av varje individs ursprungliga diagnos, diagnos vid uppföljning efter 5 år, den genomsnittliga årliga förändringen i glukosomsättning, beta-amyloid och generell kognitiv funktion. Värden som innebär ökad patologi (tecken på förvärrad sjukdom) anges i fet stil.

Individ Urspr. dx 5 år dx M (dFDG) M (dPIB) M(dKOG) 1 AD AD 0,0958 -0,1490 -0,8987 2 AD AD -0,0469 0,0092 -0,4128 3 AD AD -0,1434 -0,0812 -0,3270 4 AD AD 0,0351 -0,0558 -0,0886 5 AD AD -0,2093 0,0278 -0,1420 6 AD AD -0,0072 0,4245 -0,0598 7 AD AD -0,0314 0,0472 -0,5658 8 AD AD -0,0136 -0,0235 -0,0904 9 AD AD -0,1019 0,0267 -0,3918 10 AD SCI -0,0888 0,1125 0,2486 11 AD SCI -0,1238 0,0224 0,0544 12 MCI AD -0,3552 0,7902 -0,3360 13 MCI AD -0,3212 0,1300 -0,1730 14 MCI AD -0,0866 0,4326 -0,1126 15 MCI MCI -0,0235 0,0422 -0,0524 16 MCI MCI -0,1212 0,0383 0,0638 17 HC HC 0,0449 0,0515 -0,0132 14 av 17 värden i dFDG, 13 av 17 värden i dPIB, 14 av 17 värden i dKOG innebär ökad patologi. 9 av 17 individer visar teckenkombinationen (-dFDG, +dPIB, -dKOG); Av dessa individer har fem AD diagnos, tre är konverterare och en har diagnosen MCI. Resterande fyra AD patienter visar på avtagande dPIB. Hos två hos dessa är dFDG samtidigt positiva. Ingen AD patient har positiva dKOG värden. Hos båda SCI patienterna och en av MCI patienterna sker en ökning i dKOG trots positiv dPIB och negativ dFDG. Det bör även noteras att kontrollpersonen visar på positiv dPIB och svagt negativ dKOG men att dennes dFDG ändå är positiv.

11

Kognition, mättes vid tre olika tillfällen med ett testbatteri riktat mot fem olika domäner(verbal förmåga, spatial förmåga, korttidsminne, episodiskt minne samt kognitiv spatial + exekutiv funktion). Tabell 2. Sammanställning av varje individs genomsnittliga förändringshastighet beträffande kognitiva resultat för de fem olika domänerna uppmätt från basmätningen fram till tvåårsuppföljningen.

Domäner Individ verb spat kortm epi upp/exe 1 -0,9450 -1,4120 d.s. -0,3390 d.s. 2 -0,5360 -0,2590 -0,6590 -0,2170 -0,3930 3 -0,2970 -0,2220 d.s. -0,4670 d.s. 4 -0,1250 -0,1470 -0,0640 -0,0560 -0,0510 5 0,0290 -0,3060 -0,2680 -0,1090 -0,0560 6 0,0430 -0,1700 0,0190 -0,0620 -0,1290 7 -1,1290 -0,9500 -0,0800 -0,0650 -0,6050 8 -0,1880 0,0340 -0,1040 -0,0770 -0,1170 9 -0,5990 -0,4200 -0,5290 -0,3150 -0,0960 10 0,0600 0,5100 0,1010 0,1440 -0,1120 11 -0,0790 -0,1410 0,0510 0,2450 0,0960 12 -0,3600 -0,3700 -0,6200 -0,2000 -0,1300 13 -0,1410 -0,4860 0,3890 -0,3890 -0,2380 14 -0,0250 -0,1740 0,0110 -0,1180 -0,2570 15 -0,3440 0,1100 0,0710 -0,0970 -0,0020 16 0,0060 -0,0160 0,2030 0,0460 0,0800 17 -0,0540 0,1080 -0,0590 -0,0920 0,0310

d.s. = data saknas De domäner som visas i tabellen ovan är: Verbal verb; Visuospatial spat; Korttidsminne kortm.; Episodminne epi; Uppmärksamhet/exekutiv funktion upp/exe . Endast fem (2,4,7,9,12) av de 17 individerna visar på försämring i samtliga fem kognitiva domäner. Fyra av dessa individer (2,4,7,9) har AD diagnos och en är konverterare (12). Ytterligare tre AD patienter uppvisar försämring i fyra domäner av fem. Hos två av AD individerna (1,3) saknas data, men samtliga tre domäner där data finns hos dessa visar på försämring. I gruppen konverterare (13,14) är minst fyra av de fem domänerna försämrade. Individerna med SCI diagnos (10,11) har det bästa utfallet; Endast en respektive två domäner med försämring. För MCI gruppen (15,16) är utfallet också relativt positivt; Tre respektive en domän med försämring. Kontrollpersonen (17) visar på försämring i tre av fem kognitiva domäner.

12

Samband mellan årlig förändring i beta-amyloid, glukosomsättning och kognitiv funktion. I resultaten nedan har vi valt att titta dels på kognitionsmedelvärdet sett över samtliga genomförda kognitionstester (dCOG) och dels på delresultatet för den episodiska domänen (dEPI). För gruppen som helhet (17 individer p.g.a. bortfall i indata) visade en genomsnittsberäkning för samtliga områden på en signifikant omvänd korrelation mellan dPIB och dFDG (r = -0,520; t=2,361; df=15; p<0,05). För dPIB och dCOG fann vi ingen signifikant korrelation (r = 0,117; p>0,10). Likaså saknades signifikant korrelation mellan dFDG och dCOG (r =- 0,144; p>0,10). När dPIB istället testades mot dEPI blev resultatet även då icke signifikant (r = 0,042; p>0,10). Vidare, blev även korrelationen mellan dFDG och dEPI icke signifikant (r = 0,186; p>0,10). Episodiska minnet är av speciellt intresse framför övriga kognitiva domäner eftersom det lagrar händelser ur en persons liv. Ett typiskt symtom för demenssjukdomar är just att episodiska minnen succesivt tenderar att bli oåtkomliga med början i närtid och allt eftersom sjukdomen fortskrider bakåt i tiden. Detta skall dock inte ses som att det semantiska minnet förblir intakt då även inlärda kunskaper påverkas (Leyhe, Muller, Milian, Eschweiler, Saur, 2009).

F igur 2. Sambandet mellan dPIB och dF DG för samtliga 17 individer. Värdena är genomsnittsvärden från samtliga uppmätta ROI.

13

Tre av våra deltagare tilldrog sig speciell uppmärksamhet. Dessa har markerats 12,13, och 14 i tabell 1. I diagrammet ovan betecknas de dah_kAD(12), sim_kAD(13) och öhl_kAD(14). Det som förenar dessa individer är att de vid den basala undersökningen klassades som MCI patienter men att de redan i samband med tvåårsuppföljningen fick ändrad diagnos till AD. Både dah_kAD(12) och öhl_kAD(14) har relativt höga värden på sitt dPIB. Intressant är att notera att bara dah_kAD(12) dessutom uppvisar kraftig försämring i dFDG. Å andra sidan har sim_kAD(13) ett mer normalt dPIB värde men har ändå en relativt kraftig försämring i dFDG. Även ros_AD(6) i Tabell 1 avviker genom att han i samband med tvåårsuppföljningen inte försämrats nämnvärt i fråga om dFDG samtidigt som hans tilltagande dPIB är högst påtaglig. Hans dCOG värde är endast marginellt försämrat vid tvåårsuppföljningen och han lyckades också att få förbättrat resultat på två av de fem testdomänerna. När det gäller sambandet mellan dFDG och dCOG antyder våra resultat tvärtemot vad som skulle kunna förväntas en tendens till omvänd korrelation (dock icke signifikant) vilket skulle kunna tolkas som de individer som visar på den största försämringen i dFDG har den minsta försämringen i dCOG och vice versa. Likaså finns det en tendens till en omvänd korrelation mellan dPIB och dCOG vilket innebär att de individer som försämras mest i dPIB klarar sig bättre i dCOG avseende än personer med måttlig försämring eller t.o.m. negativa dPIB värden (vilket med en strikt matematisk tolkning skulle innebära en minskning av B-amyloiden hos dessa individer). Samband beträffande årlig förändring i speciella domäner i hjärnan för beta-amyloid, glukosomsättning och kognitiv funktion. En annan del av vår undersökning gick ut på att söka efter samband mellan dPIB och testresultaten för de fem olika kognitiva domäner som omnämns i metod delen ovan. Inga signifikanta samband kunde påträffas. När det däremot gällde dFDG och de fem kognitiva domänerna så fann vi en signifikant omvänd korrelation mellan dFDG(Caudatus) och den verbala förmågan (r =- 0,515; t=0,233; df=15; p<0,05). Den andra signifikanta korrelation som påträffades var positiv och gällde dFDG(Thalamus) gentemot domänen korttidsminne (r=0,539;t=2,475;df=15;p<0,05). Den av testpersonerna sim_kAD(13) som har ett positivt dPIB värde och dessutom en av de största försämringarna i dFDG avviker kraftigt till det bättre i fråga om dPIB(Thalamus) samt dFDG(Thalamus). Det positiva dFDG(Thalamus) värdet åtföljs i hans fall av den största förbättringen i domänresultatet för korttidsminne för samtliga testpersoner.

14

Samband beträffande årlig förändring i speciella regioner av hjärnan för beta-amyloid, glukosomsättning och kognitiv funktion. När det gäller våra 14 huvudregioner fann vi signifikanta resultat mellan dPIB och dFDG i följande: Cingulus posterior(1), Parietalloben(2) , parietaltemporalt gränsområde(3), Uncus(4), Visuell bark(5) och Thalamus(6). Områdena behövde inte nödvändigtvis korrelera mot sig själv, som i fallet Cingulus Posterior Det räckte med att deras dPIB värden korrelerade mot något annat områdes dFDG värde eller att deras dFDG värde korrelerade mot något annat områdes dPIB värde. I övriga huvudregioner saknades signifikanta korrelationer mellan dPIB och dFDG: Cingulus anterior, Temporalloben, Putamen, Frontala associationsområden, Caudatus, Sensomotorisk bark, Cerebellum, Cerebellum och White matter. Tabell 3. Korrelationen mellan dPIB och dF DG för sex olika områden i hjärnan för våra 17 deltagare.

dFDG område dpib ci po pa lo pt unc vis tha område ci po -0,451 -0,481 -0,404 -0,408 -0,411 -0,303

pa lo -0,588* -0,621** -0,574* -0,557* -0,510* -0,108

pt -0,562* -0,586* -0,500* -0,452 -0,408 -0,091

unc -0,561* -0,588* -0,567* -0,575* -0,508* +0,007

vis -0,584* -0,595* -0,527* -0,486* -0,460 +0,093

tha -0,028 -0,159 -0,073 -0,160 -0,324 -0,683**

** p< 0,01; * p< 0,05 nivån. De områden som visas i tabellen ovan är: Cingulus Posterior ci po; Parietalloben pa lo; Parietalt gränsområde pt; Uncus unc; Visuell bark vis; Thalamus tha

15

Tabell 4. Stegvis regressionsanalys av 14 domäner för dFDG som beroende variabel och 14 dPIB som oberoende variabler. Predikatorer dFDG dPIB korr beta område område vikt cau - - -

cb cau 0,651** -0,651

cb whm cau 0,648** 0,648

ci ant put 0,788*** -1,017

sm ctx 0,674

ci post cau 0, 811*** -2,828

put -2,442

fr ctx cau 0,727** -0,727

pa lo put 0,774**** -0774

pt put 0,831**** -1,251

ci po 0,615

vis put 0,675** -0,675

put put 0,646** -0,646

sm ctx put 0,724*** -0,724

tha tha 0,820**** -0,646

cau 0,455

tp lo cau 0,897**** -0,669

sm ctx -0,670

put 0,517

unc put 0,693** -0,693

* p=0,01 nivån; ** p < 0,01; ***p=0,001; ****p<0,001. De områden som visas i tabellen ovan är: Caudatus cau; Cerebellum cb; Cerebellum White matter cb whm; Cingulus Anterior ci an; Cingulus Posterior ci po; Frass Cortex fr ctx; Parietalloben pa lo; Parietalt gränsområde pt; Visuell bark vis; Putamen put; SM Cortex sm ctx; Thalamus tha; Temporalloben tp lo; Uncus unc

16

Stegvis regressionsanalys mellan årlig förändring i F DG och PIB Stegvis regressionsanalys av 14 domäner för dFDG som beroende variabel och 14 dPIB domäner som oberoende variabler redovisas enligt Tabell 4 ovan. Som framgår av tabellen kunde dFDG i Caudatus inte korreleras mot dPIB i någon hjärnregion överhuvudtaget. Tabellen visar också tydligt att dFDG i olika regioner i mycket hög grad påverkades av dPIB i andra regioner. Det mest uttalade fallet av påverkan från andra hjärnregioner är dFDG i Temporalloben som påverkas av dPIB i tre andra regioner. Det framgår också att Putamen är den är den region som har störst påverkan på dFDG i andra regioner (nio förekomster) följt av Caudatus (sex förekomster). Däremot påverkas inte dFDG i Putamen alls av dPIB i andra regioner än sig själv. Stegvis regressionsanalys mellan årlig förändring i Kognition och PIB. Stegvis regressionsanalys av 5 domäner för Kognition som beroende variabel och 14 dPIB domäner som oberoende variabler visade att Kognition inte kunde korreleras mot dPIB i någon hjärnregion överhuvudtaget. Stegvis regressionsanalys mellan årlig förändring i Kognition och F DG . Stegvis regressionsanalys av 5 domäner för Kognition som beroende variabel och 14 dFDG domäner som oberoende variabler visade att Verbal förmåga var signifikant korrelerad (r =0,515;p<0,05) med dFDG i Caudatus (beta-vikt var: -0,515). Korttidsminne var signifikant korrelerad (r =0,538;p<0,05) med dFDG i Thalamus (beta-vikt var: 0,538). Inga andra kognitiva domäner visade på korrelationer mot dFDG överhuvudtaget.

Diskussion

E n kor t s amman f a t tn ing av huvudr e sul t a t en . På en övergripande nivå fann vi ett signifikant samband mellan dPIB och dFDG. Däremot hittades inga signifikanta samband mellan dCOG och vare sig dPIB eller dFDG. Inte heller hittades några signifikanta samband mellan dEPI, dPIB och dFDG. Inga andra kognitiva domäner korrelerade heller mot vare sig dPIB eller dFDG. När vi tittade på enskilda individer fann vi att vissa individer trots kraftig försämring i dPIB hänseende inte försämrades tillnärmelsevis så mycket i dFDG som rimligen borde varit fallet om det funnits ett mera strikt samband mellan de båda variablerna. Dessutom fanns det till och med en tendens hos vissa deltagare att en försämring i endera dPIB eller dFDG skulle gynna de kognitiva resultaten snarare än missgynna dem. Vid sökande efter samband mellan kognitionsresultat och tillståndet i olika regioner i hjärnan kunde inga signifikanta resultat hittas mellan dPIB och dCOG i något av dessa områden. När det däremot gäller dFDG och dCOG hittades två korrelationer. dFDG(Caudatus) korrelerade omvänt mot den verbala förmågan. Dessutom korrelerade dFDG(Thalamus) positivt mot resultatet för korttidsminnet. För kommentar beträffande det senare se nedan.

När vi fokuserade på att studera dPIB och dFDG i olika delområden i hjärnan fann vi positiva korrelationer i områden Cingulus Posterior, Partialloben, Parietalt gränsområde,

17

Uncus, Visuell bark och Thalamus (se Tabell 3 ovan). De starkaste sambanden hittade vi i partialloben samt i Thalamus. I parietala gränsområdet och i Uncus var sambanden svagare. I Cingulus posterior saknades direkt korrelation inom området men dFDG värdet här korrelerade starkt mot dPIB i fyra andra områden. Ett liknande förhållande fann vi inom den Visuella barken där dess dPIB värde påverkades av dPIB i parietalloben och i Uncus.

Den stegvisa regressionsanalysen visade sammanfattningsvis att Putamen är den domän där dPIB har störst påverkan på dFDG i andra domäner (8 andra domäner förutom sig själv), därefter följer Caudatus (6 andra domäner men påverkas dock inte av dPIB i den egna domänen). Den domän i hjärnan där dFDG påverkas av flest andra domäner är Temporalloben (påverkas av dPIB i tre andra domäner). Vidare påverkas Cingulus anterior, Cingulus posterior och parietala gränsområdet av vardera två andra domäner. Dock påverkas ingen av dessa tre nyss nämnda domäner påverkas av dPIB i sin egen domän. Slutligen påverkas dFDG i Thalamus av dPIB i en annan domän förutom sig själv, nämligen Caudatus. Vanligen leder en ökning i dPIB till en minskning i dFDG. I denna studie har dock framkommit flera fall där följden av dPIB påverkan är den motsatta. De domäner som ökar sin dFDG som följd av ökning i dPIB i andra domäner är Cingulus anterior (vid PIB i SMctx), dFDG i CBR WHM (vid dPIB i Caudatus), Parietala gränsområdet (vid PIB i Cingulus Posterior) och slutligen Thalamus (vid PIB i Caudatus). Eftersom hela 14 signifikansprövningar presenteras i resultatavsnittet bör läsaren ha massignifikansproblemet i åtanke och vara medveten om att även om nollhypotesen är sann i alla 14 fallen är sannolikheten så stor som 51 % att minst en av prövningarna blir signifikant av en slump. När vi studerade tecknen på dPIB och dFDG fann vi vidare fyra olika tecken kombinationer. Det vi normalt förväntade oss var att en ökning i dPIB skulle leda till en försämring i dFDG. Trots detta fann vi ändå fall där en ökning i dPIB åtföljdes av en förbättring i dFDG. När detta inträffade hos patienter med sjukdomsdiagnos var det i någon eller några delar av hjärnan samtidigt som personen i övrigt kunde ha en försämring i dFDG. Två deltagare visade på en minskning i dPIB samtidigt som en ökning dFDG, vilket kan tyckas konstigt eftersom en person som en gång fått B-amyloid utfällningar i ett område i hjärnan inte rimligtvis borde bli av med desamma. Även det fjärde fallet med minskning i dPIB och minskning i dFDG är förvånande och ett sätt att förklara de två sistnämnda fallen (vad beträffar minskning i dPIB) vore att anta att sjukdomsprocessen kommit så långt att det inte längre går att göra korrekta observationer på dessa individer.

Jämförelse av aktuellt resultat med tidigare forskning. Vårt resultat visar att dPIB inte korrelerar alls med dCOG, åtminstone inte i vårt patientmaterial Däremot kan vi urskilja förhöjda värden på dPIB just hos personer som konverterar till AD vilket överensstämmer bra med tidigare forskning på området. Även det faktum att vissa individer som exempelvis ros_AD(6) kan bibehålla höga kognitionsvärden trots snabbt tilltagande PIB värden stämmer bra överens med de forskningsresultat som säger att det inte är beta-amyloidanrikningen i sig utan den åtföljande degenerationen som står bakom försämringen i kognitionen.

18

Vad avser sambandet mellan dFDG och dCOG har vi i vår undersökning i motsats till tidigare forskning inte funnit stöd för någon direkt koppling mellan kognition och varken temporolaterala området eller cingulus posterior. Det enda samband mellan dFDG och dCOG som vi erhållit och som rimligen också kan förklaras är sambandet mellan dFDG(thalamus) och korttidsminnet. Däremot ser vi i tabell 3 att både temporaltemporala gränsområdet och Cingulus posterior påverkas av dPIB i flera andra områden i hjärnan vilket skulle kunna ses som en indikator på att de ändå har betydelse som predikatorer för förestående konvertering från MCI till AD. Vad gäller regressionsanalysen angående kognition visade det sig att dKOG (Korttidsminne) var signifikant positivt korrelerad med dFDG (Thalamus). Dessutom att dKOG (Verbal) korrelerade negativt med dFDG i Caudatus. Det bör noteras att dessa områden inte anses primärt ansvariga för nämnda kognitiva funktioner. Resultaten stöder tidigare forskningsresultat som visar att intelligens inte enbart grundas på de områden i cortex där de nämnda förmågorna primärt har sitt säte. Det rör sig snarare om samverkan av flera delar av hjärnan. Thalamus har varit föremål för flera forskningsprojekt som har haft till syfte att undersöka dess påverkan på kognitiva funktioner. En artikel som innehåller många intressanta rön om Thalamus roll är (Johnson, Ojemann, 2000). Genom att omväxlande stimulera olika områden av Thalamus med elektroder kunde forskarna observera hur minneskapaciteten skiftande både för inkodning och återgivning. Beroende på var stimulansen skedde påverkades såväl verbalt som icke verbalt minne. Förändringen kunde bestå i flera dagar. De övriga kognitiva förmågor där man funnit att Thalamus spelar en roll är förmågan att tala rent samt förmågan till mental aritmetik. Till skillnad från vår undersökning som tittar på Thalamus som helhet går (Ojemann et al., 2000) in på olika delar av Thalamus. Författarna drar slutsatsen är att stimulansen fungerar som en vakenhetsimpuls som understöder kognitiva processer. Detta skall ses i ljuset av att Thalamus innehåller förbindelser med i stort sätt hela Cortex och har förmågan att styra och koordinera kommunikation mellan olika delar av hjärnan. Ett annat arbete som refererar till Thalamus är (Piras, Caltagirone, Spalletta, 2010) där focus ligger på Thalamus roll för arbetsminnets funktion. Även i detta projekt drogs slutsatsen att Thalamus har en reglerande funktion för kognition. Vidare, är det vidare inte troligt att ett bättre FDG värde i Caudatus verkligen skulle ge upphov till sämre verbal förmåga. En närmare granskning visar att korrelationen påverkas i motsatt, positiv, riktning om två personer med extremt dåliga testresultat tas bort. Det kan dock inte uteslutas att Caudatus som del av de Basala ganglierna skulle kunna ha en sekundär påverkan på kognition. Det är därför nödvändigt att utöka antalet deltagare i framtida studier för att få fram ett nytt och förhoppningsvis mer realistiskt resultat beträffande Caudatus eventuella roll för kognition. Det är vidare inte möjligt att med stöd av tidigare forskning återge någon förklaring till varför en ökning av dPIB i vissa fall leder till en ökning av dFDG i andra domäner. Något om studiens svaghet och styrka. Styrkan i studien är att vi använt oss av ett metodiskt insamlat material. Individerna har kunnat följas under en femårsperiod och tabell 1 ovan visar att vi hade en god spridning av diagnoser.

19

En svaghet är att vi har så få deltagare som befinner sig i andra diagnoser än AD. Med så få deltagare är risken att samband som i själva verket finns i populationen aldrig blir signifikanta, d.v.s. att det föreligger typ II fel. En annan svaghet är att det inte finns tillräckligt många individer som befinner sig på samma ställe i sjukdomsprocessen för att kunna säga något generellt bestämt om sambanden under sjukdomens olika faser. K onk l us i on Det går på basis av detta material inte att visa upp några helhetsresultat beträffande sambanden mellan dPIB, dFDG och dCOG. Medan det framgått att det finns flera samband mellan dPIB och dFDG. En viktig slutsats ur vårt material är att sambanden mellan dPIB och dFDG måste ses som att dPIB och dFDG samverkar mellan olika delar av hjärnan snarare än bara lokalt. Vissa domäner har stor dPIB påverkan på andra domäner. I kontrast till dessa, finns det också domäner vars dFDG snarare påverkas av dPIB i flera andra domäner. När det gäller sambandet mellan korttidsminne och Thalamus är det ett rimligt resultat då det också finns stöd i tidigare forskning för att Thalamus har betydelse för kognitiva förmågor och då i kraft av en reglerande funktion. Resultatet mellan verbal förmåga och Caudatus är mer tvivelaktigt men det kan inte uteslutas att tillståndet i Caudatus sekundärt påverkar kognitiva funktioner i likhet med Thalamus. Slutsatsen är att undersökningen behöver utökas i framtiden med signifikant större deltagarantal för att försöka finna fler resultat som mera direkt kan påvisa grundläggande kognitiva förändringar till följd av förändringar i dPIB eller dFDG.

20

Referenser Almkvist, O., Tallberg, I-M (2009). Cognitive Decline from estimated premorbid status predicts neurodegeneration in . Neuropsychology, 23, 117-124. American Psychiatric Association. (2002). The diagnostic and statistical manual of mental disorders. Forth edition, text revision ( DSMIV). Washington, DC: Author. Anderson, J. L.R., & Thurfjell, L. (1997). Implementation and Validation of Fully Automatic System for Intra- and Interindividual Registration of PET Brain Scans. Journal of Computer Assisted Tomography, 1, 136-144. Arnáiz, E , Jelic, V., Almqvist O., Wahlund, L-O, Winblad, B , Valind, S., et al . (2001). Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment. NeuroReport, 12, 851-855. Chételat, G., Eustache, F., Viader, F., de la Sayette, V., Pélerin, A., Mézemge, F., et al. (2005). FDG-PET measurement is more accurate than neuropsychological assessments to predict global cognitive deterioration in patients with mild cognitive impairment. Neurocase, 11, 14-25. Drzezega, A , Lautenschlager, N., Siebner H., Riemenschneider, M, Willoch, F , Minochima, S., et al . (2003). Celebral metabolic changes accompanying conversion of

low-up study. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 30, 1104-1113. Engler, H., Forsberg, A., Almkvist, O., Blomquist, G., Larsson, E., Savitcheva, I., et al. (2006). Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with AlzheimerBrain, 129, 2856-66.

-method for grading the cognitive state of patients for the clinican. Journal of Psyciatric Resersch, 12, 189-198. Jack, C., Lowe, V., Weygand S, Wiste, H., Senjem, M., Knopman, D., et al. (2009).

disease. Brain, 132, 1355-1365. Johnson, M. D., Ojemann, G.V. (2000). The Role of Human Thalamus in Language and Memory: Evidence from Electrophysiological Studies. Brain and Cognition, 42, 218-230. Klunk, WE., Engler, H., Nordberg, A., Wang, Y., Blomqvist, G., Holt, DP., et al. (2004). Imaging brain amyloid in Alzhei -B. Annals of Neurology, 55, 306-19.

21

Leyhe, T.., Muller, S. H., Milian, M., Eschweiler, G.W., Saur, R. (2009). Impairment of episodic and semantic autobiographical memory in patients with mild cognitive i Neuropsychologia., 47, 2264-2469. Lezak, MD., Howiesson, DB., Loring, DW. (2004). Neuropsychological assessment. New York: Oxford University Press Marcusson, J., Blennow, K., Skoog, I. & Wallin, A. (2003). Alzheimers sjukdom och andra kognitiva störningar. Andra upplagan, Stockholm: Liber. Mathis, CA. , Wang, Y., Holt, DP., Huang, GF., Debnath, ML., Klunk, WE. (2003). Synthesis and evaluation of 11 C-labeled 6-substituted 2-arylbenzothiazoles as amyloid imaging agents. Journal of Medical Chemistry , 46: 2740-54. Okello, A., Koivunen, J., Edison, P., Archer, H.A.., Turkheimer, F.E., Någren, K., et al. (2009). Conversion of amyloid positive and negative MCI to AD over 3 years. Neurology, 73, 744-745. Piras, F., Caltagirone, C., Spalletta, G (2010). Working memory performance and Thalamus microstructure in healthy subjects. Neuroscience, 171, 496-505. Wahlund, L-O., Pihlstrand, E., Eriksdotter Jönhagen, M. (2003). Mild cognitive impairment; experience from memory clinic. Acta Neurologica Scandinavia 107, 21-24. Winblad, B., Palmer, K., Kivipelto, M., Jelic, V., Fratinglioni, L., Wahlund L.-O. Et al. (2004). Mild cognitive impairment beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. Journal of Internal Medicine, 256, 240-246