Cuestionario LcT

7/29/2019 Cuestionario LcT

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Objeto de estudio V.

Cuestionario

RECEPTR PARA ANTIGENO, PROTEINAS Y GENES.

1. Qu significa TCR?

Receptor de clula T (T-cell receptor).

2. Cules son los tipos de TCR que hay?

TCR : se caracteriza por su alto grado de especificidad y por tanto se considera una

molcula emblemtica del sistema inmunitario adaptativo.

TCR : reconocen clases de antgenos presentes en grupos de patgenos, de modo que

participan de manera ms consistente en la inmunidad innata.

3. Haz un cuadro comparativo sealando las diferencias entre los dos tipos de LcTque hay en base a su TCR.

TCR TCR

Respuesta Adaptativa.

Se encuentra en tejidos linfoides

secundarios.

Conformado por cadenas y .Ligadnos pepiticos-MHC

Respuesta Innata.Ubicado en tejidos intraepiteliales.Conformado por cadenas y .Ligando procesado o no procesado.

4. Describe la estructura de los TCR que hay.


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5. Ademas del TCR el LcT posee el complejo CD3 Cmo es este estructuralmente?

Cadena CD3-epsilon.

Es una protena no glicosilada. Est constituida por tres dominios: a) extracelular,

comprendiendo los residuos 1 al 107; b) transmembranal, de marcado carcter

hidrofbico, que comprende los residuos 105 a 130. Al igual que ocurre en el caso del

CD3-delta, aparece un asprtico en posicin 115, intuyndose que est implicado en una

funcin parecida y c) intracelular, constituido por dos porciones claramente diferenciadas.

Cadena CD3-gamma

Es tambin una glicoprotena de estructura similar a las anteriores y su funcin se cree

que es fundamentalmente estructural y/o de interaccin con otros correceptores (CD2,

CD4, CD8, etc.).

Cadena CD3-zeta.

Tiene una estructura distinta de los otros pptidos del complejo CD3, ya que su dominio

extracelular es de mucho menor tamao que el extracelular. Es de gran inters sealar las

6 tirosinas en el dominio intracelular, que se fosforilan cuando el receptor de la clula T se

activa. El segmento transmembrana de la cadena z tiene una gran homologa con la

subunidad g del receptor Fc de la IgE, y es requerido tanto para su expresin como para

la transduccin de seal. La subunidad zeta se encuentra asociada al TCR en forma de

homodmero zz, o, con menor frecuencia, como heterodmero unido a otra protena,

llamada h que proviene del mismo gen que zeta porsplicingalternativo.

Dentro del dominio citoplasmtico de todas las cadenas que forman el CD3 (g,d,e y en la

cadena z) existen unas regiones denominadas ITAM (ImmunoreceptorTyrosine-based

Activating Motif) que son ricas en tirosinas y susceptibles de ser fosforiladas en el proceso

de transduccin de seales de activacin hacia el interior celular.

CD3

TCR

Complejo de cinco cadenaspolipeptidicas invariantes que serelacionan para formar tres dimeros:

un heterodimerode cadenas y (), un heterodimerode cadenas y (), y unhomodimero de dos cadenas () oun heterodimero de cadenas y ().

Cadena CD3-delta.CD3-delta es una glicoprotenaconstituida por tres dominios biendiferenciados: a) dominio extracelular,

que lleva dos oligosacridos unidos; b)un dominio transmembranal, y c)un dominio intracitoplasmtico.


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6. Cul es la funcin del CD3?

Esencial no solo en la transduccin de seales impartidas por el reconocimiento

antignico, sino tambin en el ensamblado y transporte del TCR a la superficie celular.

7. Quines son y para que sirven los correceptores?

CD4 y CD8 se clasifican como correceptores con base en sus capacidades de reconocer

el complejo pptido-MHC y sus funciones en la transduccin de seales estimuladoras a

las clulas T.

Los dominios extracelulares e CD4 y CD8 se unen a las regiones conservadas de las

molculas MHC en clulas presentadoras de antgeno o clulas blanco.

8. Compara estructuralmente a los correceptores.

9. Culs son y donde estn ubicados los loci que codifican para las cadenas , ,

y que pueden formar los diferentes TCR?

CD8 toma la forma de un heterodmero

o un homodmero . La molcula

CD4 monomrica contiene cuatrodominios del doblez de Ig; cada cadenade la molcula CD8 contiene uno.


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Los genes que codifican los receptores de clula T y solo se expresan en clulas

del linaje de la clula T. Los cuatro loci del TCR (, , y ) estn dispuestos en la lnea

germinal en una forma notablemente similar a la organizacin multignica de los genes de

inmunoglobulina (Ig). Los genes del TCR funcional se producen por reordenamientos de

los segmentos V y J en las familias de cadena y cadena , y en los segmentos V, D, y J

en las familias de cadena y cadena .

10. La regin V del TCR estn codificados por un exn V que se compone de tres

segmentos genticos Cules son?

La cadena , es codificada por segmentos gnicos V, J y C. La cadena , es codificada

por segmentos gnicos V, D, J y C. El reordenamiento de los segmentos gnicos de

cadena y cadena del TCR conduce a la unin VJ para la cadena y la unin VDJ para

la cadena .

11. Esquematiza la organizacin gentica del TCR.

12. Cmo se lleva a cabo el rearreglo gentico para producir cadenas y del TCR?

Las regiones variables de los receptores de clula T son, por supuesto, codificados por

secuencias VDJ y VJ reordenadas. Al parecer, en genes del TCR la unin combinatoria

de segmentos gnicos V genera CDR1 y CDR2, en tanto que la flexibilidad de unin y la

adicin de nucletido de regin N genera CDR3. Los genes de TCR reordenados tambin

contienen un exn lder (L) corto corriente arriba de las secuencias VJ o VDJ unidas. Los

aminocidos codificados por el exn lder se escinden a medida que el polipptido

naciente penetra en el retculo endoplasmico. La regin constante de cada cadena de

TCR es codificada por un segmento gnico C que tiene mltiples exones,


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correspondientes a los dominios estructurales en la protena. El primer exn del segmento

gnico C codifica la mayor parte del dominio C de la cadena correspondiente. Despus

esta un exn corto que codifica la secuencia conectora, seguido de exones que codifican

la regin transmembranal y la cola citoplasmica..

13. Define los mecanismos que generan la diversidad en el TCR?

La unin combinatoriade los segmentos gnicos de la regin variable da por resultadoun gran nmero de combinaciones gnicas aleatorias para todas las cadenas de TCR. Lavinculacin aleatoria de 3 X 103 combinaciones de V con 4.6 X 102 combinaciones deV puede generar 1.4 x 106 posibles combinaciones para el receptor de clula T.

La localizacin de secuencias seal de recombinacin (RSS) de un giro (12 pb) y dosgiros (23 pb) en el DNA de las cadenas y del TCR difiere de la del DNA de cadenapesada de la Ig. A causa del reordenamiento de las RSS en el DNA de la lnea germinaldel TCR, la unin alterna de segmentos gnicos D puede ocurrir en tanto se observe laregla de unin de un giro-dos giros. Es posible que un segmento gnico V se una

directamente con un segmento gnico J o uno D y genere una unidad (VJ) o (VDJ) .

La variacin en la escisin por endonucleasa conduce a la adicin de ms nucletidosque son palindromicos. Esta adicin denucletidos de regin P puede ocurrir en genesque codifican todas las cadenas de TCR e Ig. La adicin de nucletidos deregin N,catalizada por una transferasa de desoxinucleotido terminal, produce diversidad de uninadicional. Por este mecanismo pueden aadirse hasta seis nucletidos en cada unin, loque origina hasta 5461 posibles combinaciones, suponiendo la seleccin aleatoria denucletidos.


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DESARROLLO, ACTIVACION Y FUNCIONES EFECTORAS DEL LcT.


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1. Funcin y ubicacin del timo.

Es un rgano bilobulado plano situado arriba del corazn. La funcin del timo consiste encrear y seleccionar un repertorio de clulas T que protegern al cuerpo de infecciones.

Cada lbulo se integra con dos compartimientos: el externo, o corteza, lo ocupan en grandensidad clulas T inmaduras, llamadas timocitos; el interno, o mdula, aloja escasostimocitos.La funcin del timo consiste en crear y seleccionar un repertorio de clulas T queprotegern al cuerpo de infecciones.

2. Cmo llegan las clulas T al timo para desarrollarse?

Las clulas T progenitoras comienzan a migrar de los sitios iniciales de la hematopoyesisa las ocho o nueve semanas del embarazo en seres humanos.El desarrollo de las clulas T comienza con la llegada de pequeas cantidades de

precursores linfoides que migran desde la sangre hacia el timo, donde proliferan, sediferencian y experimentan procesos de seleccin que dan por resultado el desarrollo declulas T maduras.

3. Qu es un timocito?

Clulas T en desarrollo.

4. La maduracin del timocito se divide en 3 etapas: DN, DP y SP Qu significa

cada una de ellas?

Los timocitos DN estn divididos en cuatro subpoblaciones de desarrollo DN1-DN4,identificados por la expresin diferencial en su superficie de CD25 y CD44. Durante eldesarrollo de los timocitos DN, la citosina IL-7 ha mostrado ser crucial como una molculapro-supervivencia. Los miembros antiapoptticos de la va intrnseca de la familia Bcl-2(Bcl2, BclXL, Mc1 y A1), son las molculas efectoras de la sealizacin producida por IL-7. Bcl-2 se expresa altamente en el estado DN, y en conjunto con Mcl-1 participan comoun factor pro-supervivencia regulado por la sealizacin de la IL-7, que no solo modula lasupervivencia en los timocitos, sino de clulas en etapas ms tempranas del desarrollo,como las clulas hematopoyticas pluripotenciales (CHP) y el precursor linfoide comn(PLC). El TCR est constituido por dos cadenas transmembrana ( y ); durante eldesarrollo en la etapa de DN, la cadena inicia su reordenamiento y expresin, lo queconstituye un punto de control del desarrollo del timocito. Otro elemento de particular

importancia durante el desarrollo de los timocitos es la cadena pT, que transitoriamenteacompaa a la cadena y ejerce otro punto de control para permitir o no la progresin enel desarrollo y conceder la expresin de la cadena , que formar parte del TCR definitivo.La seleccin de la cadena es un evento clave en el estadio DN3 mediado por lasealizacin del pre-TCR. Sin una buena seal del pre-TCR, la clula DN3 entra enapoptosis, evento que es mediado tanto por la va intrnseca (A1/Bf1-1) como por laextrnseca. La va extrnseca puede mediar la apoptosis en las clulas DN3 que noreciben seal del pre-TCR y dentro de los receptores descritos que participan en esta faseestn: el receptor de muerte 3 (DR3), DR5 y el receptor del TNF 1 (TNFRI), los cuales sonexpresados en las clulas DN3 y aparentemente median las seales en este etapa dedesarrollo.


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Los timocitos DPreordenan y expresan su cadena TCR y una vez que es coexpresadapara conformar el TCR, son objeto de seleccin positiva y negativa. Solamente lostimocitos que expresen un TCR con una afinidad intermedia por el complejo pptido-MHCpropio son seleccionados positivamente. Los timocitos que expresen un TCR con bajaafinidad o que sean incapaces de interactuar con las clulas epiteliales tmicas, muerenpor negligentes para asegurar un repertorio de TCR funcional en la periferia.

Los timocitos que expresen un TCR con alta afinidad son objeto de seleccin negativapara ser eliminados como clulas T potencialmente autor reactivas, o sufren un procesode rescate de la muerte para as formar parte del repertorio de clulas T reguladoras(Treg) naturales (nTreg). En esta fase del desarrollo de los timocitos la molcula BclxL seexpresa y ejerce un papel relevante en el control de la sobrevida.La muerte por negligencia contribuye a la mayora de la muerte celular durante eldesarrollo de los timocitos. Se estima que el 90% de los timocitos en desarrollo muerenpor negligentes. La degradacin de protenas antiapoptticas como Bcl-2 y Bcl-XL y laliberacin del citocromo c en el citoplasma, son los eventos tempranos que conducen a lamuerte espontanea de los timocitos por apoptosis (va intrnseca), asociado con laexpresin de la protena proapopttica Bim, involucrada en ejecutar la muerte espontneade los timocitos. Otros miembros proapoptticos de la familia Bcl-2, como Bax y Bak,

participan en colaboracin con Bim, como ejecutores en la va intrnseca (4, 5). Elresumen de los mediadores de sobrevida/muerte durante la ontogenia de linfocitos T.

Timocitos SP .La seleccin negativa elimina a los timocitos que expresen un TCR conalta afinidad, para reducir el riesgo de autoinmunidad en la periferia.Recientemente se ha demostrado que la protena antiapopttica, c-FLIP es requerida parala maduracin de los timocitos brindando proteccin contra la apoptosis en este estadio.Por esto, uno o ms receptores de muerte pueden participar en el proceso de maduracindel timocito hacia SP.Dentro de los receptores de la va extrnseca que participan en la seleccin negativa, sedestaca al sistema Fas/FasL, que juega un papel crtico en la seleccin negativa detimocitos semi maduros cuando el TCR recibe seales fuertes


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5. Explica el desarrollo de los timocitos donde incluyas los eventos ms importantes

que ocurren en cada fase del mismo.


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6. Qu significa seleccin postiva, negativa y no seleccin?

Seleccin negativa que eliminatimocitos que portan receptores dealta afinidad por molculas MHCpropias solas o por antgeno propio

presentado por MHC propio, lo quecausa auto toleranciaSeleccin positiva de timocitos quellevan receptores capaces de unirmolculas MHC propias, lo que tienecomo resultado restriccin a MHC.Las clulas que fracasan en laseleccin positiva se eliminan dentrodel timo por apoptosis.

7. En que fase dentro del desarrollo de los timocitos hay punos de seleccin

positiva, negativa y n seleccin?

Ambos procesos son necesarios para crear clulas T maduras restringidas a MHC propio

y autotolerantes. Como se menciono, 98% o mas de todos los timocitos muere porapoptosis dentro del timo. Al parecer, la alta mortalidad refleja la eliminacin de timocitosque fracasan en la seleccin positiva porque sus receptores no reconocen de modoespecifico molculas MHC propias. Estas clulas no reciben estimulacin para proliferar ymueren debido a un proceso que se conoce como muerte por negligencia.

8. Dnde ocurre la activacin de los LcT?

La activacin de las clulas T es iniciada por la interaccin del complejo TCR-CD3 con unpptido antignico procesado unido a una molcula MHC clase I (clulas CD8_) o clase II(clulas CD4_) en la superficie de una clula presentadora de antgeno. Esta interaccin,y las seales activadoras resultantes, tambin incluyen varias molculas de membrana


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accesorias en la clula T y la clula presentadora de antgeno. La interaccin de unaclula T con antgeno precipita una cascada de fenmenos bioqumicos que inducen a lasclulas T restante a ingresar al ciclo celular, proliferar y diferenciarse en clulas dememoria o efectoras.

9. La activacin de los LcT requiere de tres seales Cules son?

Fosfolipasa C (PLC). Cinasa de protena C (PKC).

Factor nuclearB (NF-B).

10. Describe las tres seales que logran activar al LcT.

Fosfolipasa C (PLC).La PLC se activa por fosforilacin y tiene acceso a su sustrato por unin a la protenaadaptadora relacionada con membrana LAT junto con una cinasa inducible de clula T(ItK). La PLC hidroliza bis fosfato de fosfoinositol, PIP2, un componente fosfolipidico d ela membrana, para generar 1, 4,5- trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3causa una liberacin rpida de Ca2_ del retculo endoplasmico y abre canales de Ca2_ en

la membrana celular). El DAG activa la cinasa de protena C, una cinasa multifuncionalque fosforila muchos blancos diferentes El ion calcio participa en una gamaexcepcionalmente amplia de procesos, que incluyen visin, contraccin muscular ymuchos otros. Es un elemento esencial en diversas respuestas de las clulas T; suliberacin desde el retculo endoplasmico a fi n de cuentas lleva a la fosforilacin de unimportante factor de transcripcin, NFAT, lo que culmina en el transporte de este delcitoplasma al ncleo. En el ncleo, el NFAT apoya la transcripcin de genes necesariospara la expresin de las citosinas promotoras del crecimiento de las clulas T, IL-2, IL-4 yotras.

Cinasa de protena C (PKC)

La produccin de DAG por PLC_ da por resultado la activacin de cinasa de protena C(PKC). Esto transpone la PKC a balsas lipdicas, donde la enzima inicia una cascada desucesos que lleva a la activacin del factor de transcripcin NF-_BFactor nuclearB (NF-B)El factor nuclearB es un importante factor de transcripcin inducido por una variedad deseales en muchos tipos celulares, incluidas clulas del sistema inmunitario. Sin embargo,la va que conduce a la activacin del NF-_B en las clulas T es nueva en trminosevolutivos. La activacin de PKC por PLC lleva al ensamblaje de un complejo unido amembrana de protenas que incluye CARMA1, BCL-10 y MALT1. Este complejo, una vezensamblado, impulsa la activacin de una enzima multiproteinica conocida como IKK(cinasa de inhibidor de B). A su vez, la IKK fosforila el inhibidor de B (IB. El I_Bnormalmente se encuentra unido a NFB, retenindolo en el citosol, pero al ser fosforilado

por la IKK el IB libera al NFB, el cual emigra al ncleo, donde activa la transcripcingnica. IL-2 es una citocina importante para estimular NF-B.


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11. Los cambios insaculares bioqumicos y moleculares que ocurren para la

activacin del LcT pueden ser: a) activacin y reclutamiento de PKT, b)

metabolismo del inositol e c) via Ras-MAP cinasas. Explica al menos 1 de ellas.

Va Ras/cinasa MAPRas es un componente central de la va de transduccin de seales que se encuentra enmuchos tipos de clulas y se conservo a lo largo de la evolucin a travs de una gama deeucariotes que va de levaduras al ser humano. Ras es una protena G pequea cuyaactivacin por GTP inicia una cascada de cinasas de protena conocida como la va decinasa de protena activada por mitgeno (cinasa MAP). La fosforilacin del producto finalde esta cascada, la cinasa MAP (tambin llamada ERK), permite que active a Elk, unfactor de transcripcin necesario para la expresin de Fos (fi g. 10-13). La fosforilacin deFos por cinasa MAP permite que se relacione con Jun para formar AP-1, que es un factorde transcripcin esencial para la activacin de las clulas T. AP-1 tambin regula latranscripcin de IL-2.


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12. Qu son las Citocinas?

Las citocinas (tambin denominadas citoquinas) son protenas que regulan la funcin delas clulas que las producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de lacomunicacin, inducen la activacin de receptores especficos de membrana, funciones

de proliferacin y diferenciacin celular, quimiotaxis, crecimiento y modulacin de lasecrecin de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos ylos macrfagos activados, aunque tambin pueden ser producidas porleucocitospolimorfonucleares (PMN), clulas endoteliales, epiteliales, adipocitos y del tejidoconjuntivo.Cuentan con actividad:

a) Pleiotrpica. Una citocina puede actuar sobre varios tipos celulares y hacerlo de

manera diferente.

b) Redundante. Distintas citocinas producen efectos similares.

c) Sinrgica o antagnica. Cuando al actuar conjuntamente se potencializan o neutralizan

sus funciones.

13. Resume las funciones de las citosinas.

Regular la fuerza de la respuesta inmune innata.

Regular la respuesta inmune especfica, modulando su duracin en el tiempo y su

intensidad.

Modula el tiempo que dura la respuesta inmune.

Regulacin de la hematopoyesis en el sentido de nmero de clulas del sistema

inmune, y de la sangre presentes en cada momento.

Adems de modular la respuesta inmune, participan en la embriognesis, la

hematopoyesis, la angiognesis, la cicatrizacin, el crecimiento y en la interrelacin deleje neuroinmuno-endocrino, entre otras actividades.

14. Cul es la familia de receptores para citosinas?

Janus.

15. Las citosinas pueden actuar de forma autocrina, paractina y endocrina a que e

refieren?

El efecto autocrino es que una clula fabrica una citoquina expresando un receptor para

esa misma citoquina, para producir su autorregulacin.

El efecto paracrino est pensado para la actuacin de las citoquinas, ya que actan en unmicroambiente muy pequeo (ganglios, zonas tisulares, zonas esplnicas). Este efecto

si bien es propio de las citoquinas, no es exclusivo de stas.
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16. Las seales de las Citocinas se traducen por varias formas a travs de sus

receptores, una de ellas es la via Janus cinasas (JAK-STAT) o bien l Rap MAP

cinasas, explica la primera.

Diferentes tirosincinasas de protena inactivas se unen con distintas subunidades delreceptor. L cadena del receptor se vincula con una familia novedosa de tirosincinasas de

protena, la familia de cinasas Janus (JAK).* La unin de la JAK y la subunidad dereceptor ocurre de manera espontnea y no requiere la unin de una citocina. Sinembargo, en ausencia de la citocina, la JAK carece de actividad de tirosincinasa deprotena.La unin de citocina induce el enlace de las dos subunidades del receptor de citocinaseparadas y la activacin de las JAK relacionadas con receptor. La capacidad del IFN,que se une a un receptor de citocina clase II, de llevar a cabo el enlace de las cadenasque unen ligando de su receptor se demostr de manera directa mediante estudioscristalogrficos con rayos X.Las JAK activadas crean sitios de acoplamiento para los factores de transcripcin deSTAT mediante la fosforilacin de residuos tirosina especficos en subunidades delreceptor de citocina. Una vez que se activan las JAK relacionadas con receptor, fosforilan

tirosinas especifi cas en las subunidades del receptor del complejo. Los miembros de unafamilia de factores de transcripcin conocida como STAT (del ingls signal transducersand activators of transcription, transductores de seales y activadores de la transcripcin)se unen a estos residuos tirosina fosforilados. Los STAT especficos tienen accionesesenciales en las vas de sealizacin de una extensa variedad de citocinas La unin deSTAT a subunidades del receptor es mediada por el enlace del dominio SH2 en el STATal sitio de acoplamiento (unin) creado por laFosforilacion mediada por JAK de una tirosina particular en subunidades del receptor.Despus de experimentar fosforilacin mediada por JAK, los factores de transcripcinSTAT se transponen de los sitios de acoplamiento del receptor en la membrana hacia elncleo, donde inician la transcripcin de genes especficos. Mientras estn acoplados asubunidades del receptor, los STAT sufren la fosforilacion catalizada por JAK de una

tirosina fundamental. A ello le sigue la disociacin de los STAT de las subunidades delreceptor y su dimerizacin. Luego los dmeros STAT se transponen al interior del ncleo einducen la expresin de genes que contienen secuencias reguladoras apropiadas en susregiones promotoras.

17. Para la activacin de los LcT esencialmente se requeiren la IL-2 para que?

Familia de receptores hematopoyticos.

Estn relacionados con este proceso, y el

ms conocido es el receptor de la EPO.

El receptor prototipo es el receptor de IL-2que es una molcula esencial para dirigir la

inmunidad celular. Est formado por tres

cadenas:

[CD25] [CD122] [CD132]

Segn el grado de activacin del linfocito T,

podemos encontrar tres isotipos del

receptor de IL-2:


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Receptor de alta afinidad Cadenas , y

Receptor de afinidad intermedia Cadenas y

Receptor de baja afinidad Cadena

Cuando a un linfocito le es presentado su antgeno, comienza a expresar el receptor de

alta afinidad de IL-2, aadiendo una cadena (CD25), por lo que ante cantidadesminsculas de IL-2 produce una reaccin.

18. Como se les llama a las clulas originadas de la proliferacin del linfocito Th

activado?

Los linfocitos T activados tambin producen la sub-unidad alfa del receptor IL-2 (CD25 oIL-2R), otorgndoles de un receptor plenamente funcional que puede unirse a la IL-2, elcual a su vez activa las vas de proliferacin.

En este caso, la IL-2 liberada se acopla a los receptores IL-2 en la misma clula, lo cualpotencia el proceso de proliferacin. Este fenmeno en el que clulas liberan citoquinaspara alterar su propio comportamiento es conocido como auto-regulacin (o estimulacin

autocrina). Es de destacar que esta no es la nica funcin de la IL-2 liberada (p. ej.,los linfocitos NK tambin proliferan cuando entran en contacto con esta IL-2), y que la IL-2tambin puede unirse a otras clulas T en el rea (estimulacin paracrina).

19. La diferenciacin del Tho que tipos celulares orginia?

Las clulas T efectoras CD forman dos subpoblaciones que se distinguen por los gruposdistintos de citocinas que secretan. Una poblacin, llamada subconjunto TH1, secreta IL-2, IFN y TNF. El subconjunto TH1 tiene a su cargo las funciones habituales mediadas porclulas, como la hipersensibilidad de tipo tardo y la activacin de linfocitos T citotoxicos.El otro subconjunto, denominado subconjunto TH2, secreta IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Estesubconjunto funciona con mayor eficacia como colaborador para la activacin de clulasB.

20. De que depende que se origine Th1 o Th2?

La activacin depende de una seal inducida por la inclusin del complejo TCR y unaseal coestimuladora inducida por la interaccin de CD28-B7. Estas seales estimulan laentrada de la clula T en la fase G1 del ciclo celular y al mismo tiempo provocan latranscripcin del gen para IL-2 y la cadena _ del receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25).

Adems, la seal coestimuladora incrementa la vida media del mRNA de IL-2. El aumentode la transcripcin de IL-2, junto con la estabilizacin del mRNA de IL-2, incrementa 100

veces la produccin de IL-2 en la clula T activada. La secrecin de IL-2 y su uninsubsecuente al receptor de IL-2 de alta afinidad inducen a la clula T virgen activada aproliferar y diferenciarse. Las clulas T activadas de este modo se dividen dos a tresveces por da durante cuatro a cinco das, lo que crea una extensa clona de clulasprogenitoras, que se diferencian en poblaciones de clulas T de memoria o efectoras.
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21. Cules son las funciones efectoras de Th1 y Th2? Comprelas

El subconjunto TH1 tiene a su cargo muchas funciones mediadas por clulas y laproduccin de anticuerpos IgG que promueven la opsonizacin (es decir, anticuerpos quese unen a receptores Fc de alta afinidad de fagocitos e interactan con el sistema decomplemento). Este subconjunto tambin interviene en la promocin de inflamacin y

lesin tisular excesivas. El subconjunto TH2 estimula la activacin y diferenciacin deeosinofilos, proporciona ayuda a clulas B y favorece la produccin de cantidadesrelativamente grandes de IgM, IgE e isotipos de IgG que no activan complemento. Elsubconjunto TH2 tambin sustenta reacciones alrgicas.

22. Cual es el proceso de diferenciacin de los linfocitos Tc?

Las clulas T CD4 y CD8 salen del timo y pasan a la circulacin como clulas en reposoen la etapa G0 del ciclo celular. Hay casi el doble de clulas T CD4_ en comparacin conclulas CD8 en la periferia. Las clulas T que no encuentran aun un antgeno (clulas Tvrgenes) se caracterizan por cromatina condensada, muy poco citoplasma y escasa

actividad transcripcional. Las clulas T vrgenes circulan de modo continuo entre lossistemas sanguneo y linftico. Durante la recirculacin, las clulas T vrgenes residen entejidos linfoides secundarios, como los ganglios linfticos. Si una clula virgen noencuentra antgeno en un ganglio linftico, sale a travs de los linfticos eferentes quedrenan al final en el conducto torcico y pasa de nueva cuenta a la sangre. Se estima quecada clula T virgen circula de la sangre a los ganglios linfticos y repite el ciclo cada 12 a24 horas. Puesto que solo alrededor de 1 en 105 clulas T vrgenes es especifica paracualquier antgeno determinado, esta recirculacion a gran escala aumenta lasposibilidades de que una clula T virgen encuentre un antgeno apropiado.

23. Hay tres mecanismos para eliminar cellas infectadas por parte de los linfocitos T

citotoxicos (CTL) a) Degranulacion, b) Via Fas, c) citotoxicidad por Citocinas,

explica en que consiste cada una de ellas.

a) Degranulacin. Va perforina/granzima. La exocitosis de grnulos libera granzimas yperforina del CTL hacia el espacio entre este ltimo y la clula blanco. La granzima Bpenetra la clula blanco en dos formas: a travs de poros generados por perforina o porunin a receptores de 6-fosfato de manosa que se endocitan despus. A continuacin selibera la granzima B al citoplasma en un proceso dependiente de perforina. Lasegmentacin de procaspasa 8 por granzima B activa una cascada de caspasa que causala muerte apoptsica de la clula, y la interaccin de granzima B con otros blancos puedecrear vas de muerte mediadas de manera mitocondrial.b) Va Fas. La fijacin de unidades trimricas de Fas por ligando Fas originado en CTLconduce a la unin de los dominios de muerte de Fas con FADD, lo que a su vez tiene

como resultado una serie de reacciones que conducen a apoptosis de la clula blanco.c)Citotoxicidad por citosinas. Estas clulas efectoras tienen capacidades lticas y soncrticas en el reconocimiento y la eliminacin de clulas propias alteradas (p. ej., clulasinfectadas por virus y tumorales) y son clulas genticamente distintas en las reaccionesde rechazo de injertos. En general, los CTL son CD8 y en consecuencia se restringen aMHC clase I.


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24. Qu es, como se genera, donde se localiza y como se activan las clulas T de

memoria?

La poblacin de clulas T de memoria procede de clulas T vrgenes (despus de queestas han encontrado antgeno) y de clulas efectoras (despus de la activacin ydiferenciacin antigenicas). Las clulas T de memoria son clulas latentes generadas por

antgeno, por lo general de vida prolongada, que responden con reactividad muy elevadaa un contacto ulterior con el mismo antgeno y ocasionan una reaccin secundaria. Alparecer, una poblacin expandida de clulas T de memoria permanece mucho despusque disminuye la poblacin de clulas T efectoras. En general, las clulas T de memoriaexpresan muchos de los marcadores de superficie celular de las clulas T efectoras; nohay marcadores de superficie celular que las identifiquen de manera definitiva comoclulas de memoria.

Al igual que las clulas T vrgenes, casi todas las clulas T de memoria son clulas enreposo en la etapa G0 del ciclo celular pero, al parecer, tienen requerimientos menosrgidos para la activacin que las clulas T vrgenes. Por ejemplo, las clulas dendrticasactivan con mayor frecuencia las clulas TH vrgenes, en tanto que las clulas TH dememoria pueden activarse por accin de macrfagos, clulas dendrticas y clulas B. Se

piensa que la expresin de concentraciones elevadas de numerosas molculas deadhesin por las clulas TH de memoria permite que estas clulas se adhieran a unaamplia gama de clulas presentadoras de antgeno. De igual modo, las clulas dememoria muestran patrones de recirculacin diferentes respecto de las clulas T vrgeneso efectoras.

Cuestionario LcT

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