Css Delirium

23
CLINICAL SCIENCE SESSION (CSS) DELIRIUM DISUSUN OLEH: HELGA MARWA AFIFAH 12100114064 NITA ANDRIANI 12100114099 PRESEPTOR: YULIANA RATNA WATI, DR., SPKJ RS TNI AU DR. SALAMUN BAGIAN ILMU PENYAKIT JIWA

description

css delirium word

Transcript of Css Delirium

Page 1: Css Delirium

CLINICAL SCIENCE SESSION (CSS)

DELIRIUM

DISUSUN OLEH:

HELGA MARWA AFIFAH 12100114064

NITA ANDRIANI 12100114099

PRESEPTOR:

YULIANA RATNA WATI, DR., SPKJ

RS TNI AU DR. SALAMUN

BAGIAN ILMU PENYAKIT JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM BANDUNG

TAHUN 2015

Page 2: Css Delirium

DELIRIUM

I. Definisi

Tanda utama dari delirium adalah suatu gangguan kesadaran, biasanya terlihat bersamaan

dengan gangguan fungsi kognitif secara global. Kelainan mood, persepsi dan perilaku adalah

gejala psikiatrik yang umum; tremor asteriksis, nistagmus, inkoordinasi dan inkontinensia urin

merupakan gejala neurologis yang umum. Onset yang mendadak (beberapa jam atau hari),

perjalanan yang singkat atau berfluktuasi, dan perbaikan yang cepat jika faktor penyebab

diidentifikasi dan dihilangkan.

II. Nama Lain Delirium

Intensive care unit psychosis

Acute confusional state

Acute brain failure

Encephalitis

Encephalopathy

Toxic metabolic state

Central nervous system toxicity

Paraneoplastic limbic encephalitis

Sundowning

Cerebral insufficiency

Organic brain syndrome

III. Epidemiologi

10-15% di bangsal bedah umum, 15-25% di bangsal medis, 30% di ICU & ICCU, 40-

50% dalam pemulihan setelah pembedahan fraktur panggul memiliki episode delirium. 20%

pasien dg luka bakar berat; 30% pada AIDS. Usia lanjut faktor risiko utama untuk

perkembangan delirium, 30%-40% pasien dg usia >65 tahun mengalami delirium. Faktor lain

untuk perkembangan delirium: Usia muda, cedera otak, riwayat delirium, ketergantungan

1

Page 3: Css Delirium

alkohol, DM, kanker, gangguan sensoris dan malnutrisi Adanya delirium merupakan tanda

prognosis yang buruk, Angka mortalitas 3bulan pada pasien delirium: 23-33% sedangkan Angka

mortalitas 1 tahun: 50%.

IV. Etiologi

Penyebab utama delirium adalah penyakit sistem saraf pusat (contoh: epilepsi), penyakit

sistemik (contoh: gagal jantung), dan adanya intoksikasi atau efek withdrawal dari

farmakologikal atau agen toksik.

Central nervous

system disorder

Seizure (postictal, nonconvulsive status, status)

Migraine

Head trauma, brain tumor, subarachnoid hemorrhage, subdural, epidural

hematoma, abscess, intracerebral hemorrhage, cerebellar hemorrhage,

nonhemorrhagic stroke, transient ischemia

Metabolic disorder Electrolyte abnormalities

Diabetes, hypoglycemia, hyperglycemia, or insulin resistance

Systemic illness Infection (e.g., sepsis, malaria, erysipelas, viral, plague, Lyme disease,

syphilis, or abscess)

Trauma

Change in fluid status (dehydration or volume overload)

Nutritional deficiency

Burns

Uncontrolled pain

Heat stroke

High altitude (usually >5,000 m)

Medications Pain medications (e.g., postoperative meperidine [Demerol] or morphine

[Duramorph])

Antibiotics, antivirals, and antifungals

Steroids

Anesthesia

Cardiac medications

Antihypertensives

2

Page 4: Css Delirium

Antineoplastic agents

Anticholinergic agents

Neuroleptic malignant syndrome

Serotonin syndrome

Over-the-counter

preparations

Herbals, teas, and nutritional supplements

Botanicals Jimsonweed, oleander, foxglove, hemlock, dieffenbachia, and Amanita

phalloides

Cardiac Cardiac failure, arrhythmia, myocardial infarction, cardiac assist device,

cardiac surgery

Pulmonary Chronic obstructive pulmonary disease, hypoxia, SIADH, acid base

disturbance

Endocrine Adrenal crisis or adrenal failure, thyroid abnormality, parathyroid

abnormality

Hematological Anemia, leukemia, blood dyscrasia, stem cell transplant

Renal Renal failure, uremia, SIADH

Hepatic Hepatitis, cirrhosis, hepatic failure

Neoplasm Neoplasm (primary brain, metastases, paraneoplastic syndrome)

Drugs of abuse Intoxication and withdrawal

Toxins Intoxication and withdrawal

Heavy metals and aluminum

SIADH, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone.

V. Faktor Predisposisi

3

Page 5: Css Delirium

VI. Diagnosis dan Gambaran Klinis

Diagnosis berdasarkan PPDGJ –III dan DSM V

F.05 Delirium, bukan akibat alkohol dan zat psikoaktif lainnya

Pedoman diagnostik:

a. Gangguan kesadaran dan perhatian

oDari taraf kesadaran berkabut sampai dengan koma;

oMenurunnya kemampuan untuk mengarahkan, memusatkan,

mempertahankan, dan mengalihkan perhatian;

b. Gangguan kognitif secara umum

o Distorsi persepsi, ilusi, dan halusinasi seringkali visual;

o Hendaya daya pikir dan pengertian abstrak, dengan atau tanpa waham yang

bersifat sementara, tetapi sangat khas terdapat inkoherensi yang ringan;

o Hendaya daya ingat segera dan jangka pendek, namun daya ingat jangka

panjang relatif masih utuh;

4

Page 6: Css Delirium

o Disorientasi waktu, pada kasus yang berat, terdapat juga disorientasi tempat

dan orang;

c. Gangguan psikomotor

o Hipo- atau hiper-aktivitas dan pengalihan aktivitas yang tidak terduga dari

satu ke yang lain;

o Waktu bereaksi yang lebih panjang;

o Arus pembicaraan yang bertambah atau berkurang;

o Reaksi terperanjat meningkat;

d. Gangguan siklus tidur-bangun

o Insomnia atau, pada kasus yang berat, tidak dapat tidur sama sekali atau

terbaliknya siklus tidur-bangun; mengantuk pada siang hari;

o Gejala yang memburuk pada malam hari;

o Mimpi yang mengganggu atau mimpi buruk, yang dapat berlanjut menjadi

halusinasi setelah bangun tidur;

e. Gangguan emosional

Misalnya depresi, anxietas atau takut, lekas marah, euphoria, apatis atau rasa

kehilangan akal.

f. Onset biasanya cepat, perjalanan penyakitnya hilang timbul sepanjang hari, dan

keadaan itu berlangsung kurang dari 6 bulan.

Diagnosis banding:

1. Sindrom organik lainnya, Demensia( F00-F03)

2. Gangguan psikotik akut dan sementara (F23)

3. Skizofrenia dalam keadaan akut (F20.-)

4. Gangguan afektif + “confusional features” (F30-39)

5. Delirium akibat alkohol / zat psikoaktif lain (F1x.4) (F1x.03)

F.05.0 Delirum, Tak bertumpang-tindih dengan Demensia

Delirium yang tak bertumpang tindih dengan demensia yang sudah ada sebelumnya.

F.05.1 Delirium, Bertumpang-tindih dengan Demensia

Kondisi yang memenuhi kriteria delirium diatas tetapi terjadi pada saat sudah terjadi

demensia.

F.05.8 Delirium Lainnya

5

Page 7: Css Delirium

F.05.9 Delirium YTT

VII. Pemeriksaan Fisik dan Laboratorium

Delirium biasanya didiagnosis disamping pasien berdasarkan karakteristiknya yaitu

terjadi dalam onset gejala yang tiba-tiba. Pemeriksaan mental seperti Mini-Mental State

Examination (MMSE) dapat berguna dalam mencatat gangguan kognitif dan memberikan suatu

dasar yang digunakan untuk mengukur perjalanan klinis pasien. Pemeriksaan fisik sering kali

mengungkapkan petunjuk penyebab delirium. Adanya penyakit fisik yang diketahui atau riwayat

trauma kepala atau ketergantungan alkohol atauzat lain dapat meningkatkan kemungkinan

diagnosis.

Table 10.2-10 Physical Examination of the Delirious Patient

Parameter Finding Clinical Implication1. Pulse Bradycardia Hypothyroidism

Stokes-Adams syndromeIncreased intracranial pressure

Tachycardia HyperthyroidismInfectionHeart failure

2. Temperature Fever SepsisThyroid stormVasculitis

3. Blood pressure Hypotension ShockHypothyroidismAddison's disease

Hypertension EncephalopathyIntracranial mass

4. Respiration Tachypnea DiabetesPneumoniaCardiac failureFeverAcidosis (metabolic)

Shallow Alcohol or other substance intoxication

5. Carotid vessels Bruits or decreased pulse Transient cerebral ischemia

6. Scalp and face Evidence of trauma

7. Neck Evidence of nuchal rigidity

MeningitisSubarachnoid hemorrhage

6

Page 8: Css Delirium

8. Eyes Papilledema TumorHypertensive encephalopathy

Pupillary dilatation AnxietyAutonomic overactivity (e.g., delirium tremens)

9. Mouth Tongue or cheek lacerations

Evidence of generalized tonic-clonic seizures

10. Thyroid Enlarged Hyperthyroidism

11. Heart Arrhythmia Inadequate cardiac output, possibility of emboli

Cardiomegaly Heart failureHypertensive disease

12. Lungs Congestion Primary pulmonary failurePulmonary edemaPneumonia

13. Breath Alcohol

Ketones Diabetes

14. Liver Enlargement CirrhosisLiver failure

15. Nervous system   a. Reflexes—muscle stretch Asymmetry with

Babinski's signsMass lesionCerebrovascular diseasePreexisting dementia

Snout Frontal massBilateral posterior cerebral artery occlusion

   b. Abducent nerve (sixth cranial nerve)

Weakness in lateral gaze Increased intracranial pressure

   c. Limb strength Asymmetrical Mass lesionCerebrovascular disease

   d. Autonomic Hyperactivity AnxietyDelirium

Pemeriksaan laboratorium pada pasien delirium, harus mencakup tes-tes standard dan

pemeriksaan tambahan yang diindikasikan oleh situasi klinis. EEG pada delirium secara

karakteristik menunjukkan perlambatan umum pada aktivitas dan dapat berguna dalam

membedakan delirium dari depresi atau psikosis. EEG dari seseorang pasien delirium sering kali

menunjukkan daerah fokal hiperaktivitas.Pada kasus yang jarang, sulit membedakan anatara

delirium yang berhubungan dengan epilepsy dari delirium yang berhubungan dengan penyebab

lain.

7

Page 9: Css Delirium

VIII. Diagnosis Banding

1. Delirium vs demensia

Penting untuk membedakan delirium dari demensia, dan sejumlah gambaran klinis

membantu membedakannya. Berbeda dengan onset delirium yang tiba-tiba, onset demensia

biasanya perlahan-lahan. Walaupun kedua kondisi melibatkan gangguan kognitif, perubahan

dementia adalah lebih stabil dengan berjalannya waktu dan tidak berfluktuasi selama perjalanan

sehari. Sebagai contoh seorang pasien dengan demensia biasanya siaga; seorang pasien dengan

delirium mempunyai episode penurunan kesadaran. Kadang-kadang delirium terjadi pada pasien

yang menderita demensia, suatu keadaan yang dikenal sebagai pengaburan demensia (beclouded

dementia). Suatu diagnosis delirium dapat dibuat jika terdapat riwayat definitif tentang demensia

yang ada sebelumnya.

8

Page 10: Css Delirium

Tabel. Frekuensi Gambaran Klinis Delirium dibandingkan Demensia

Gambaran Delirium Demensia

Gangguan daya ingat + + + + + +

Gangguan berpikir + + + + + +

Gangguan pertimbangan + + + + + +

Pengaburan kesadaran + + + -

Defisit atensi mayor + + + +*

Fluaktuasi selama sehari + + + +

Disorientasi + + + + +

Gangguan persepsi yang jelas + + +

Bicara inkoheren + + +*

Gangguan siklus tidur-bangun + + + + *

Eksaserbasi nokturnal + + + *

Tilikan + + + ♦

Onset akut atau subakut + + -҂

+++ Selalu ada

++ Biasanya ada

+ Kadang – kadang ada

V̶ Biasanya tidak ada

* Lebih sering pada stadium lanjut dari demensia

♦ Ditemukan selama interval jernih ( interval lucid ), atau saat pemulihan dari delirium, ditemukan selama stadium awal dari demensia

҂ Onset mungkin akut atau subakut pada beberapa demensia, misalnya, demensia multi-infark, hipoksemsia, demensia reversibel tertentu.

9

Page 11: Css Delirium

Tabel. Perbedaan klinis delirium dan DemensiaGambaran Delirium Demensia

Riwayat Penyakit akut Penyakit kronik

Awal Cepat Lambat laun

Sebab Terdapat penyakit lain (infeksi, dehidrasi, guna/putus obat

Biasanya penyakit otak kronik (spt Alzheimer, demensia vaskular)

Lamanya Ber-hari/-minggu Ber-bulan/-tahun

Perjalanan sakit Naik turun Kronik progresif

Taraf kesadaran Naik turun Normal

Orientasi Terganggu, periodic Intak pada awalnya

Afek Cemas dan iritabel Labil tapi tak cemas

Alam pikiran Sering terganggu Turun jumlahnya

Bahasa Lamban, inkoheren, inadekuat Sulit menemukan istilah tepat

Daya ingat Jangka pendek terganggu nyata Jangka pendek & panjang terganggu

Persepsi Halusinasi (visual) Halusinasi jarang kecuali sundowning

Psikomotor Retardasi, agitasi, campuran Normal

Tidur Terganggu siklusnya Sedikit terganggu siklus tidurnya

Atensi & kesadaran Amat terganggu Sedikit terganggu

Reversibilitas Sering reversible Umumnya tak reversibel

Penanganan Segera Perlu tapi tak segera

Catatan: pasien dengan demensia amat rentan terhadap delirium, dan delirium yang bertumpang tindih dengan demensia adalah umum.

2. Delirium vs Psikosis atau Depresi

Delirium juga harus dibedakan dengan skizofrenia dan gangguan depresif. Pasien dengan

gangguan buatan mungkin berusaha untuk mensimulasi gejala delirium; tetapi mereka biasanya

mengungkapkan sifat berpura-pura dari gejalanya dengan inkonsistensi pada pemeriksaan status

mentalnya, dan EEG dapat secara mudah memisahkan kedua diagnosis. Beberapa pasien dengan

gangguan psikotik, biasanya skizofrenia, atau episode manik mungkin mempunyai episode

perilaku yang sangat terdisorganisasi yang mungkin sulit dibedakan dari delirium. Tetapi pada

10

Page 12: Css Delirium

umumnya, halusinasi dan waham pada skizofrenik biasanya tidak mengalami perubahan dalam

tingkat kesadaran atau orientasinya. Pasien dengan gejala hipoaktif dari delirium mungkin

tampak agak mirip dengan pasien yang depresi berat tapi dapat dibedakan atas dasar EEG.

Diagnosis psikiatrik lain yang dapat dipertimbangkan dalam diagnosis banding delirium adalah

gangguan psikotik singkat, gejala skizofreniform, dan gangguan disosiatif.

IX. Perjalanan Dan Prognosis

Walaupun onset delirium biasanya mendadak, gejala prodromal (sebagai contoh,

kegelisahan dan ketakutan) dapat terjadi pada hari sebelum onset gejala yang jelas. Gejala

delirium biasanya berlangsung selama faktor penyebab yang relevan ditemukan , walaupun

delirium biasanya berlangsung kurang dari satu mingggu. Setelah identifkasi dan menghilangkan

faktor penyebab, gejala delirium biasanya menghilang dalam periode tiga sampai tujuh hari,

walaupun beberapa gejala mungkin memerlukan waktu sampai dua minggu untuk menghilang

secara lengkap. Semakin lanjut usia pasien, dan semakin lama pasien mengalami delirium,

semakin lama waktu yang diperlukan bagi delirium untuk menghilang. Ingatan tentang apa yang

di alami selama delirium, jika delirium telah berlalu, biasanya hilang timbul, dan pasien mungkin

menganggapnya sebagai mimpi buruk atau pengalaman yang mengerikan yang hanya di ingat

samar-samar. Terjadinya delirium berhubungan dengan angka mortalitas yang tinggi pada tahun

selanjutnya, terutama disebabkan oleh sifat serius dari kondisi medis penyerta yang

menyebabkan delirium.

Apakah delirium berkembang menjadi demensia belum ditunjukkan dalam penelitian

terkontrol yang cermat. Tetapi, suatu observasi klinis yang telah disahkan oleh suatu penelitian,

11

Page 13: Css Delirium

adalah bahwa periode delirium kadang-kadang diikuti oleh depresi atau gangguan stress pasca

traumatic.

X. Pengobatan

Tujuan utama adalah untuk mengobati gangguan dasar yang menyebabkan delirium. Jika

kondisinya dalah toksisitas antikolinergik, penggunaan physostigmine salicylate (Antrilirium) 1-

2 mg intravena (IV) atau intramuscular (IM) dengan dosis ulang dalam 15 sampai 30 menit,

dapat diindikasikan. Tujuan pengobatan yang penting lainnya dalah memberikan bantuan fisik,

sensorik, dan lingkungan. Bantuan fisik adalah diperlukan sehingga pasien delirium tidak masuk

ke dalam situasi dimana mereka mungkin mengalami kecelakaan. Pasien dengan delirium tidak

boleh dalam lingkungan tanpa stimulasi sensorik atau dengan stimulasi yang berlebihan.

Biasanya pasien delirium dibantu dengan meminta teman atau sanak keluarga di dalam ruangan

atau oleh adanya penunggu yang teratur. Gambar dan dekorasi yang akrab, adanya sebuah jam

atau kalender, dan orientasi yang teratur terhadap orang, tempat, dan waktu membantu pasien

delirium menjadi nyata. Delirium kadang dapat terjadi pada pasien lanjut usia dengan penutup

mata setelah pembedahan katarak. (black-patch delirium). Pasien tersebut dapat dibantu dengan

menempatkan sebuah lubang kecil pada penutup mata untuk membiarkan masuknya suatu

stimuli atau dengan kadang-kadang melepaskan satu penutup pada suatu waktu selama

pemulihan.

Pengobatan Farmakologis

Dua gejala utama dari delirium yang mungkin memerlukan pengobatan farmakologis

adalah psikosis dan insomnia. Obat yang terpilih dari psikosis adalah haloperidol (Haldol), suatu

obat antipsikotik golongan butyrophenone. Tergantung pada usia, berat badan, dan kondisi fisik

pasien, dosis awal dapat terentang antara 2 sampai 10 mg IM, dapat diulang dalam satu jam jika

12

Page 14: Css Delirium

pasien tetap teragitasi. Segera setelah pasien tenang, medikasi oral dalam cairan konsentrat atau

bentuk tablet dapat dimulai. Dua dosis oral harian harus mencukupi, dengan dua pertiga dosis

diberikan sebelum tidur. Untuk mencapai efek terapeutik yang sama, dosis oral harus kira-kira

1,5 kali lebih tinggi dari dosis parenteral. Dosis harian efektif total dari haloperidol mugnkin

terentang dari 5 sampai 50 mg untuk sebagian besar pasien delirium.

Droperidol (Inapsine) adalah suatu butyrophenone yang tersedia sebagai suatu formula

intravena alternatif, walaupun monitoring elektrokardiogram adalah sangat penting dalam

pengobatan ini. Golongan phenothiazine harus dihindari pada pasien delirium, karena obat

tersebut disertai dengan aktivitas antikolinergik yang bermakna.

Insomnia paling baik diobati dengan golongan benzodiazepine dengan waktu paruh

pendek atau dengan hydroxyzine 25 sampai 100 mg. Golongan benzodiazepine dengan waktu

paruh panjang dan barbiturate harus dihindari kecuali obat tersebut telah digunakan sebagai

bagian dari pengobatan untuk gangguan dasar (sebagai contohnya, putus alkohol).

Penatalaksanaan Klinis

Pertama, kondisi medis diperbaiki seoptimal mungkin. Sampai kondisi baik, pemantauan

harus tetap dilakukan untuk mempertahankan kesehatan dan keselamatan pasien, termasuk

observasi rutin, perawatan konsisten, menenangkan dengan penjelasan sederhana secara

berulang. Mengurangi ketegangan jiwa diperlukan oleh pasien dengan agitasi tinggi meskipun

pengalaman menunjukkan bahwa pada beberapa pasien cenderung mengalami peningkatan

agitasi. Rangsangan eksternal diperkecil. Karena bayangan atau kegelapan mungkin menakuti

mereka. Pasien delirium sangat sensitif terhadap efek samping obat, jadi pengobatan yang tidak

perlu harus dihentikan termasuk golongan hipnotik-sedatif (contoh benzodiazepin). Pasien

dengan agitasi tinggi ditenangkan dengan dosis rendah obat antipsikotik potensi tinggi (contoh :

13

Page 15: Css Delirium

haloperidol, thiothixene). Obat dengan efek antikolinergik seperti klorpomazine, tioridazin di

hindari karena dapat memperburuk atau memperpanjang delirium. Kenyataannya, tingkat

antikolinergik plasma yang memicu delirium ditemukan pada pasien-pasien bedah. Bila sedasi

diperlukan gunakan dosis rendah benzodiazepin dengan kerja singkat seperti oxazepam,

lorazepam.

Rekomendasi untuk penatalaksanaan Delirium

Lingkungan rumah sakit yang tenang, penerangan yang baik adalah terapi yang baik

untuk pasien.

1. Pribadi yang konsisten menenangkan pasien delirium

2. Secara rutin pasien dilatih mengingat hari, tanggal, waktu dan situasi dalam ruangan

pasien

3. Pengobatan untuk penatalaksanaan tingkah laku harus di batasi

Hanya obat-obatan yang penting diberikan pada pasien, polifarmasi harus dihindari

Hipnotik-sedatif dan ansiolitik harus dihindari

Tingkah laku yang sulit dikoreksi diberikan neuroleptik dosis rendah, benzodiazepin

dengan kerja singkat

XI. PROGNOSIS

Onset delirium biasanya mendadak, gejala prodromal (kegelisahan dan ketakutan) dapat

terjadi pada hari sebelum onset gejala yang jelas. Gejala delirium biasanya berlangsung selama

faktor penyebab yang relevan ditemukan, walaupun delirium biasanya berlangsung kurang dari 1

minggu setelah menghilangnya faktor penyebab, gejala delirium menghilang dalam periode 3 - 7

hari, walaupun beberapa gejala mungkin memerlukan waktu 2 minggu untuk menghilang secara

lengkap. Semakin lanjut usia pasien dan semakin lama pasien mengalami delirium, semakin lama

14

Page 16: Css Delirium

waktu yang diperlukan bagi delirium untuk menghilang. Beberapa pada lanjut usia susah untuk

diobati dan bisa melanjut jadi kronik. Morbiditas dan mortalitas lebih tinggi pada pasien yang

masuk sudah dengan delirium dibandingkan dengan pasien yang menjadi delirium setelah di

Rumah Sakit. Beberapa penyebab delirium seperti hipoglikemia, intoxikasi, infeksi, faktor

iatrogenik, toxisitas obat, gangguan keseimbangan elektrolit biasanya cepat membaik dengan

pengobatan.

15

Page 17: Css Delirium

DAFTAR PUSTAKA

1. Sadock, Benjamin James; Sadock, Virginia Alcott. Delirium, dementia, amnestic and

cognitive disorders. Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral

Sciences/Clinical Psychiatry, 10th Edition. Lippincott Williams & Wilkins.

2. Mansyur Arif, dkk. Kapita Selekta Kedokteran, edisi ke 3. Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia. 2014

3. Gangguan Delirium. Dalam : Buku saku Diagnosis Gangguan Jiwa; rujukan ringkas dari

PPDGJ – III DSM V, penyunting. Jakarta; 2013.27-8

4. Kaplan. H. I, Sadock B.J. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th Ed

5. American Psychriatric Association. Highlight of Changes from DSM IV TR to DSM V.

American Psychriatric Publishing.

6. Soejono CH. Sindrom delirium. Buku ajar ilmu penyakit dalam fakultas kedokteran

Indonesia. Jilid 3 edisi 5. 2009.

16