CSECSEMİ- ÉS KISGYERMEKKORI KATASZTRÓFÁLIS EPILEPSZIÁK

ELLÁTÁSA

Semmelweis Egyetem Budapest

I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Medico Uno Rt.

2007. november 8.

2

TARTALOM

1. Katasztrófális csecsemı- és kisgyermekkori epilepsziák

pathofiziológiája és terápiája: antiepileptikus

gyógyszerek terápia (I); epilepszia sebészeti

ellátás (II); ketogén diéta (III); Vagus ideg

stimuláció (IV).

Dr. Farkas Viktor 3

2. Epilepszia sebészi kezelése

Dr. Erıss Lóránd

(Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet) 14

3. Ketogén diéta

Dr. Farkas Viktor – Havas Anikó (Numil Kft.) 22

4 A csecsemı és gyermekkori epilepsziák korszerő

terápiája: VNS terápia

Dr. Erıss Lóránd

(Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet) 29

5. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél

Dr. Müller Katalin – Dr. Orosz Irén 36

6. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél

Indikáció – hatás – mellékhatás – programozás

Dr. Orosz Irén – Dr. Müller Katalin 42

3

1. Katasztrófális csecsemı- és kisgyermekkori epilepsziák pathofiziológiája és terápiája: antiepileptikus gyógyszeres terápia (I); epilepszia sebészeti ellátás (II); ketogén diéta (III); Vagus ideg stimuláció (IV). Dr. Farkas Viktor

A gyermekkori epilepsziás kórállapotokat a hátérben húzódó patofiziológiai mechanizmusok

alapján három fı csoportba soroljuk: az epileptológiai kóroki tényezı egyértelmő, azaz

definitív (a); a kórok nem azonosított, de az nagy valószínőséggel feltételezett (b); a kórok

azonosítatlan, azaz részleteiben sem ismert (c). Eszerint szimptómás (A), kriptogén (B) ill.

idiopathiás (C) epilepsziás fıcsoportokat különítünk el. A alaptudományok és a klinikumban

hozzáférhetı diagnosztika fejlıdése nyomán mind nagyobb arányban diagnosztizálunk

csecsemı- és gyermekkorban szimptómás (tüneti) epilepsziákat, mindenekelıtt epileptogén

természető agyfejlıdési rendellenességeket. Ez a napjainkban is tartó tendencia a fokális

corticális dysplásiák, corticális dysgenezisek és migrációs zavarok in-vivo korai felismerését

eredményezi, s a korszerő multimodális diagnosztikus eljárások széleskörő alkalmazásának

köszönhetı. Mind nagyobb számban fedezünk fel a korábban jó részt ismeretlen ill. kriptogén

eredetünek tartott, gyakran vitathatóan perinatális történésekre visszavezetett és a klinikai

tapasztalatok szerint konvencionális antiepilepsziás gyógyszeres terápiával nehezen

befolyásolható gyermekkorban kezdıdı epilepsziák hátterében olyan központi idegrendszeri

fejlıdési rendellenességeket, melyek idıben végzett, korszerő epilepszia sebészeti eljárással

jó eséllyel gyógyíthatók. Egyes adatok szerint a gyógyszer-rezisztens gyermekkori

epilepsziák mintegy 40%-a corticális malformációra vezethetı vissza. A központi

idegrendszeri fejlıdési rendellenességek mielöbbi felismerése és adekvát ellátása a korszerő

csecsemı- és gyermekneurológiai ellátás meghatározó részévé vált. A beteg hosszútávú

életvitelét, szocializációját tekintve fontos, hogy az epilepsziát okozó központi idegrendszeri

4

fejlıdési rendellenességeket mielıbb diagnosztizáljuk és mielıbb szülessen döntés az

epilepszia mőtéti terápiájáról, ketogén diéta ill. vagus ideg stimuláció alkalmazásáról.

További szempont, hogy a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek hátterében mind

nagyobb számban találunk specifikus, kauzális géndefektusokat és mind pontosabban írjuk le

a genotípusokhoz tartozó fenotípusokat, diagnosztikus értékő klinikai-elektroklinikai

jellemzıket. A genotípus-fenotípus korrelációk megismerésével napjainkban lissencepália és

subcortális band hetertópia esetén a klinikai tünetek és a képalkotó vizsgálatok eredményei

alapján meglehetısen nagy pontossággal valószínősíthetı, hogy mely gén és milyen formában

érintett. Összegezve a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek mind nagyobb

hányadában azonosítunk molekulár biológiai, neurogenetikai hátteret, s ezen ismeretek

klinikai alkalmazása az érintett család szempontjából meghatározó jelentıségő lehet.

Gyarapodtak bázikus ismereteink a neuronális migráció és az agykéreg fejlıdésének

vonatkozásában, különös tekintettel a központi idegrendszer fejlıdését szabályozó

mechanizmusokról, valamint a kapcsolatos neurogenetikai aspektusokról. Az emberi

agykéreg fejlıdése hosszantartó, összetett folyamat, melynek fıbb részei: a progenitor

sejtekbıl az idegsejt képzıdés, neuron migráció, neuronhálózatok kialakulása és a

neuronhálózatok aktivitásfüggı változása. A neocortex hat rétegő struktúrája, az ún. corticális

organizáció egymást követı neuron csoportok inváziója, migrációja nyomán alakul ki.

Amennyiben a sejtcsoportok vándorlásában, mozgásában zavar lép fel, úgy neuronális

migrációs betegségrıl beszélünk. A migrációs zavarok klinikai spektruma igen széles.

Leggyakrabban epilepszia, mentális retardáció és esetenként schizophrénia formájában

jelentkezik. Kiterjedt, több gént érintı defektus esetén a központi idegrendszeri fejlıdés

rendellenesség általában multiorgán betegség részjelensége (pl. Miller-Dieker szindróma).

Enyhébb genetikai hiba nyomán (pl. intragenikus missense ill nonsense mutációk, szomatikus

mozaicizmus) tanulási ill. beszédfejlıdési zavarok miatt kezdett vizsgálatok kapcsán

kerülhetnek felismerésre corticális fejlıdési rendellenességek. Következésképp, a

tünetszegény fenotípussal járó formák valós prevalenciájáról nem állnak rendelkezésre

adatok.

Az agykéreg neuronjai két helyrıl származnak: a progenitor sejteket tartalmazó

ventriculáris zónából (VZ) ill. a ganglion eminenciákból. Származási helyük szerint az

idegsejtek különböznek migrációs profiljukban és neuronális sajátosságaikban, funkcióikban.

A ventriculáris zónában proliferálódó neuronok sugárirányban vándorolnak (radiális -

5

migráció) és a késıbbiekben projektív neuronokká válnak. A ganglion eminenciákból eredı

neuronok tangenciálisan vándorolnak (non-radiális migráció), s gátló neurotranszmittert

(GABA) tartalmazó interneuronokká alakulva az agykéreg lokális idegsejt hálózatának részét

képezik. Az idırendiséget tekintve általános a szabály, hogy az idısebb neuron populációk az

agykéreg mélyebb rétegeiben, a fiatalabb neuronok a kérgi felszínhez közelebb, azaz

szuperficiálisan helyezkednek el.

Számos agyi fejlıdési rendellenesség a neuronális migráció zavarára vezethetı vissza.

Az agyi fejlıdési rendellenességek négy fı csoportját különítjük el: Kóros neuron és glia

proliferáció vagy apoptózis okozta malformációk (I.); kóros neuronális migráció okozta

fejlıdési rendellenességek (II.); kóros corticális organizációra visszavezethetı fejlıdési

rendellenességek (III.), nem klasszifikálható corticális fejlıdési rendellenességek (IV).

Az új klasszifikáció - a genotípus-fenotípus korrelációkat figyelembe véve – a hangsúlyt a

fenotípusról a genotípusra helyezte, továbbá genetikai hátterük alapján klasszifikálja a

congenitális microcephaliákat.

Összegezve a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek, ezen belül a

migrációs zavarok felismerése és diagnosztikája mindenekelıtt a részletekbe menı

anamnézisen alapul. Az érintett beteg epilepsziában, mentális retardációban ill. enyhébb

esetben specifikus kognitív funkció zavarban (tanulási zavar, beszédfejlıdési elmaradás)

szenved. Sok és fontos információt hordoz a családi anamnézis: más családtagnál fennáll-e

epilepszia, mentális retatardáció, kognitív deficit (tanulási-, beszédfejlıdési zavar, stb.).

Igazolható-e a családon belül vérrokonság, volt-e a máternak korábban spontán abortusza.

Mindezen gyanújelek alapján megfelelı minıségben és megfelelı technikákkal végzett

koponya MRI vizsgálattal jó eséllyel in-vivo diagnosztizálható a korábban post-mortem

igazolt fejlıdési rendellenesség fennállása. A klinikai diagnózis mellett mindinkább

lehetıségünk van célzott molekuláris genetikai, citogenetikai vizsgálatokra, s genetikai

tanácsadásra prenatális diagnosztikával.

6

------------------------------------------------------------------------------------------------------- I. táblázat A neuronális migráció: gének és a génkárosodás okozta betegségek FLNA X-hez kötött periventriculáris noduláris heterotópia ARFGEF2 aut. recesszív periventriculáris noduláris heterotópia LIS1 izolált klasszikus lissencepália (I-es típusú lissencephália) DCX X-hez kötött izolált lissencephália (I-es típusú lissencephália) ARX X-hez kötött lissencepália kóros genitáliákkal (XLAG) Reelin lissencephália cerebelláris hypopláziával (LCHb) VLDLR simplifikált gyrifikáció cerebelláris hypopláziával POMT1 Walker-Warburg-szindróma (II-es típusú lissencephália) POMT2 Walker-Warburg-szindróma (II-es típusú lissencephália) POMGnT1 Muscle-Eye-Brain Disease (II-es típusú lissencephália) Fukutin Fukuyama típusú congenitális musculáris dystrophia (II-es típusú lissencephália) FKRP congenitális musculáris dystrophia cerebelláris cystákkal LARGE congenitális musculáris dystrophia corticális malformációval GPR56 bilaterális frontoparietális polymicrogyria II. táblázat A corticogenezis fejlıdési rendellenességei: genetikai és fejlıdéstani klasszifikáció (Barkovich AJ és mtsai, Neurology 2005) I. kóros neuron és glia proliferáció vagy apoptózis okozta fejlıdési rendellenességek A. Csökkent proliferáció/fokozott apoptózis vagy fokozott proliferáció/csökkent apoptózis – kóros agyméret

1. Microcephalia normál ill. vékony agykéreggel 2. Microlissencephália (extrém microcephália vaskos agykéreggel) 3. Microcephália extenzív polymicrogyriával 4. Macrocepháliák

B. Kóros proliferáció (kóros sejt formákkal)

II. Kóros neuron migráció okozta fejlıdési rendelleneséggek

III. Az agykéreg kóros organizációja okozta fejlıdési rendellenességek

IV. nem klasszifikálható corticális fejlıdési rendellenességek --------------------------------------------------------------------------------------------------------------

7

Az emberi agykéreg fejlıdése: corticogenezis

Couillard-Despres S et al. (2001) Curr. Mol. Med. 1: 677-688

I

II

V

E V

P

C

5w 6,5w 7,5w 16 w 8,5w felnıtt

III

VI

IV

Ventricular is

zóna 10-14w

8

… ring chromosome 20

9

10

11

Racionális AE biterápia

Lissencephália

Bast T, 2007; nyomán

12

13

Konklúzió

• Intracraniális fejlıdési rendellenesség minden rezisztens epilepszia ill. mentális retardáció esetén kizárandó

• nagy teljesítményő MRI szükséges

• új technikák együttes alkalmazása

A corticalis malformációk diagnosztikája

anamnezis /családi anamnézis

epilepszia

mentális retardáció, .....

spotán abortusz

consanguitás

koponya MRI:

vékony szeletek

inversion recovery sequenciák

Genetikai tanácsadás

cytogenetika / moleculáris genetikai analízis

prenatális analízis

„polar body” analízis

14

2. Az epilepszia sebészi kezelése Dr. Erıss Loránd Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet Az epilepszia mőtéti kezelésének célja A rohamok megszüntetése, vagy a rohamok számának csökkentése, esetleg a roham semiologia megváltoztatása és ilyen módon a beteg psychosociális státusának javítása. A mőtétre alkalmas betegek szelekciójának szempontjai

• Mikor jön szóba mőtéti kivizsgálás? • Az epilepszia szindróma prognosztikai tényezıi mint figyelmeztetı jelek • Kit javasolt tovább vizsgáltatni epilepszia centrumban? • Döntési algoritmus • Összefoglalás

Az epilepszia gyógyszeres kezelése

• Korábban nem kezelt epilepsziás betegek (n=470) Roham mentes az 1. AE Rohammentes a 2. AE Rohammentes a 3. vagy több AE Gyógyszerrezisztens epilepszia

Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319

47%

36%

4%

13%

15

Gyógyszerrezisztencia

• A legalacsonyabb rohamszám több mint havi egy CPS vagy GM vagy több mint heti egy SPS vagy absence (Rajna)

• Az epilepszia több mint két éve fennáll • Stagnál vagy progrediál a betegség • Két mono- és egy polytherápia elégtelen volt

Szelekciós szempontok

• Epileptológiai • Idegsebészeti • „Pszichológiai” • Gyermekgyógyászati

A konzervatív kezelés legrosszabb prognosztikai faktorai parciális epilepsziában

• Lokalizáció: temporális, multilobáris • MRI morfológia: HS(11%), kettıs pathologia(3%), dysgenesisek(24%) • Epilepszia fennállása (a betegség minden további 10 évével a refrakteritás

valószínősége 1,3-szorosára nı) • Epilpeszia kezdete: korai kezdet

16

Epilepszia mőtét javasolt

• 2 bázis antiepileptikumra rezisztens monoterápiában

• Mőtéttel kezelhetı epilepsziája van: 1. Temporamedialis epilepszia syndroma 2. Neocorticalis fokalis lézionális epilepszia 3. Féltekei epilepszia Preoperativ fázis I.

• Cél: a rohameredet hipotézis felállítása • Noninvaziv fázis: • Lézió kutatása (MRI) • Interiktális és iktális EEG kép • Funkcionális állapot vizsgálata: interiktális és iktális SPECT esetleg PET adatok

beépitése,fMR,MRS, MEG

• Az adatok konvergencia foka alapján - lézionectomia - epileptogen zóna által orientált lezionectomia - epilepszia mőtét „sensu stricto„ (rendszerint további, invaziv fázist igényel) Preoperativ fázis II. Invazív preoperativ vizsgálatok

• Semi-invazív és invazív (subdurális strip ill. grid, foramen ovale, esetleg intracerebrális elektródák)

• Amytal teszt (domináns félteke, beszédfunkciók, memória) • Döntés: mőtét? – milyen mőtét?

Az epilepszia betegség fennállása és a roham kontroll valószínősége

(parciális/generalizált)

F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998

A kezelés kezdete óta eltelt id ı kapcsolata a kezelhet ıséggel

0

5

10

15

20

25

könnyen kezelhetı nehezen kezelhetı rezisztens

Kez

elt é

vek

17

Rohammentes betegek aránya a különbözı epilepsziákban ( ILEA klasszifikáció)

F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998

MR morfológia(etiologia) és a roham kontroll prognózisa parciális

epilepsziában

F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998

18

Gyermekkori epilepsziák speciális kérdései Korai operáció:

– Bizonyított, hogy a nem megfelelı roham kontroll fejlıdésben visszamaradást ill. IQ hanyatlást eredményezhet.

– Pszichiátriai megbetegedések száma 2-4-szerese a normál populációhoz képest

– Kognitív funkciók hanyatlásának egyik rizikófaktora a korai kezdet

– KIR plaszticitása Késıi operáció:

– Rohamok spontán remissziója (BRE,CEOP,BPE,BSA) – Neurodegeneratív vagy metabolikus betegség (pl.Alper ) – Gyógyszerszedési noncompliance (nem alkalmasak mőtétre) – Súlyos fokú családi diszfunkció – Invazív kivizsgálás nehezebb – 10 év alatt éber mőtét nem javasolt

J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition

Invazív elektródák: stripek, gridek

19

Mőtétre alkalmas csecsemıkori és kora gyermekkori epilepszia szindrómák

• Parciális rohamot okozó szindrómák sebészi kezelése – Temporális epilepszia – Sturge-weber szindróma – Neurofibromatosis – Sclerosis tuberosa – Rasmussen encephalitis – Egyéb kortikális migrációs defektusok – Lennox-Gastaut szindróma

• Generalizált és multifokális rohamat okozó szindróma sebészi kezelése – Infantilis spazmusok

J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition

Fokalis lézionális neocorticalis epilepsziák

(rohammentesség % valószínősége)

• Fokalis corticalis dysplasiák, dysgenesisek,(50%) • Cavernomák, low grade tumorok (70-80%)

• Mőtéti szempontok:

-eloquens területek megırzése (intraop. stim.) -perileziális epileptogen zona(cavernomák, DNT-diffúz/megagyralis/pseudocystás)

20

Diffúz hemispherialis szindrómák

• Fajtái: » Pre- és perinatalis inzultus » Extenzív posttraumás károsodás » Vascularis okklúzió » Hemimegalencephalia » Extenzív corticalis dysplasia » Sclerosis tuberosa » Sturge-Weber szindróma » Rasmussen szindróma

• Diagnosztika: » Anamnézis, gyógyszerrezisztencia igazolása » MR, CT, SPECT, PET » EEG, gyakran bilateralis eltérések (nem

kontraindikáció) » Neuropszichológiai felmérés » Beszédközpont vizsgálata (lateralizáció)

• Kezelés: » Parciális és funkcionális hemispherectomia és

multilebeny rezekció » Corpus callosotomia, corticalis transsectio » Kimenetel: 75%-ban rohammentesség (funkcionális

hemispherectomia után) és 25%-nál rohamszám csökkenés

Callosotomia (Fuiks, Wyler et al. Neurosurgery 1991) Tónusvesztéssel járó gyógyszerrezisztens epilepsziák

• 11% rohammentes • 18% kevesebb mint 50%-os rohamszám csökkenés • 68%-nál több mint 50%-os rohamszám csökkenés

21

Morell-féle subpialis transsectio az eloquens területek sebészetében

Kizárási kritériumok szempontjai

1. Súlyos belgyógyászati vagy szisztémás megbetegedés 2. Progresszív degeneratív vagy metabolikus betegsége a KIR-nek 3. Neurológiai deficit hiánya – EZ az eloquens területen 4. Felsı - alsó korhatár 5. Súlyos IQ vagy mentális retardáció 6. Nem kezelt pszichiátriai megbetegedés 7. Rohamok típusa és súlyossága 8. Rohamok frekvenciája és viszonya az alvás/ébrenléti ciklushoz 9. Rohamok fennállásának idıtartama 10. Antiepileptikus kezelés „hiányos- inadequát”

II. Palm Desert Konferencia ajánlása alapján

J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition Mortalitási adatok epilepszia sebészetben

• Anterior temporal lobectomia: <0,5% • Extratemporalis rezekció: 0% • Callosotomia: 2% • Hemispherectomia: 4%

Van Buren JM: Complications of surgical procedures in the diagnosis and treatment of

epilepsy, in Engel J Jr (ed): Surgical Treatment of the Epilepsies. New York, Raven Press, 1987, pp 465-475.

Hazai viszonyok

• Magyarországon 6000 gyógyszerrezisztens beteg él !? • Mőthetı lenne évi 120-200 beteg • Epilepszia központba kerül:? • Sebészeti kivizsgálásra kerül: 60-80? • Mőtétre kerül évi 30-40 beteg

22

3. A ketogén diéta Dr. Farkas Viktor – Havas Anikó (Numil Kft.)

Hogyan hat a ketogén diéta?

• Likhodii 2003: az aceton direkt görcsgátló hatása • Yudkoff 2004: magasabb agyi Glutamát tartalom. • Az Ac-CoA elhasználja a citrátkörben az oxálacetátot, amely így nem

katalizálja a Glu-Asp transzaminációt. • A gliasejtek acetátból állítanak elı Glutamát, mely a GABA elıanyaga. • GABA: gátló transzmitter, β-OH-vajsavval szerkezeti hasonlóság

A KD hatásmechanizmusa

• Todorova 2000: agyi glukóz szint csökkenése, a ketontest, az ac-CoA kedvezıbb

• Cullingford 2002: a KD genetikai szintő változást okoz: a mitokondriális 3-HMG-CoA aktivitás ↑ (lokális szteroid szintézis??)

• Cullingford 2004: PPARα ↑ (perioxiszóma proliferation activated receptor α)

• Su 2000: a KD Idıfaktor!! minél korábban

23

Hogyan hat a ketogén diéta?

• hatásmechanizmus: ketozis

• mellékhatás: súlycsökkenés acidózis A diéta bevezetése és kivitelezése

• 5 napos hospitalizáció, elsı nap kivizsgálás • 2. nap éhezés v. spec diéta, es. infusio • Ketontestek kimutatása vérbıl, vizeletbıl • 5. napon emisszió • A diéta otthoni folytatása: 3 havonta kontroll • (50% hatásos, 50% nincs változás - napló)

Éhezés vagy ketogén diéta?

• Éhezés • Alacsony zsír • CHO ↑ • Alacsony fehérje • calória ↓ • Ketózis • Katabolizmus • A szervezet nem

tolerálja

• Ketogén diéta • Magas zsír • CHO ↓ • Alacsony - fehérje, • kalória kontroll • Ketózis • Ana- és

katabolizmus

• A szervezet

24

25

Meghatározott energia tartalom mellett

� Extrém magas zsír � Normál fehérje és � Igen alacsony szénhidrát tartalmú étrend

Epilepsziás betegek ellátása Ha az epilepsziás beteg eredményesen nem kezelhetı

� a konvencionális antiepileptikus gyógyszeres terápiával

� az epilepszia mőtéti terápiájával � ha a gyógyszeres terápia súlyos mellékhatásokkal jár � szülı ellenzi a gyógyszeres beavatkozást

Ketogén diéta 1990-tıl került ismét az érdeklıdés központjába a ketogén diéta

� Már a Bibliában is tesznek róla említést � Elsı esetleírások 1928. Lennox � 1970-s évektıl került bevezetésre

� Jelenleg 34 országban 55 központ mőködik � 13 országban 2 vagy annál több központ � Központonként 5-10 új beteg évente

Klasszikus ketogén diéta

� Magas zsírtartalom, alacsony CHO és meghatározott fehérjetartalom � 3 év alatt 3:1 arány javasolt

� 3 g zsír: 1 g fehérje + szénhidrát � 3 év felett 4:1 arány javasolt

� 4 g zsír: 1 g fehérje + szénhidrát A gyermek növekedéséhez szükséges fehérjét meg kell adni extrém alacsony szénhidrát fogyasztás

26

TR tápanyag összetevıi energiatartalom szerint

Nyersanyag-választék

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Diéta elıtt Ketogéndiétán

Szénhidrát

Zsír

Fehérje

27

Mi használható az ételkészítéshez?

� Gabona-félék: � Abonett � kifli-karika bı zsiradékban átsütve, pirítva � zsemlekocka bı zsiradékban átsütve, pirítva � minimális tészta levesbetét: cérnametélt

� Gyümölcs és zöldségfélék:

� magas olajtartalmú növények: padlizsán, avokadó � magas víztartalmú zöldségek: káposzta, paradicsom, uborka � jellegzetes íző zöldségek: gomba � rostban gazdag gyümölcsök: narancs � magas víztartalmú gyümölcsök: alma, málna, narancs

Mi használható az ételkészítéshez?

� Tej és tejtermékek: � Zsírban gazdag termékek: vaj, tejszín, tejföl, zsíros sajtok

� Hús és húskészítmények � Zsírban gazdag termékek: szalonna, kolbász, szalámi, belsıségek

� Tojássárgája

� Édességek Korai szövıdmények

� Dehidráció → Folyadék-bı étrend

� Székrekedés → Rost-dús zöldségek mellett több folyadék adása

� Hányás → Étkezési ritmus megváltoztatása

� Hányinger → Étkezési ritmus váltása hideg folyadék adása

� Hiperkoleszterinémia → Állati eredető zsiradékok mérséklése

Késıi szövıdmények

� Oszteoporózis → Tejtermékek, olajos-magvak gyakoribb étrendbe iktatása

� Vesekı → Folyadék bı étrend, kıképzı anyagok kihagyása

� Vashiányos anémia → Belsıségek, húsok étrendbe iktatása

28

Eddigi tanulságaink

� Szülıkkel szemben támasztott követelmények � Megbízhatóság � Együttmőködı képesség - compliance � Precizitás � Megfelelı tudásszint megléte

A diéta összefoglalása

� A diétát úgy kell tekinteni, mint a gyermek gyógyszeres terápiáját � A diétán csak a dietetikus változtathat, a kezelı orvossal megbeszélve � Rendszeres orvosi kontroll szükséges a diéta kiértékeléséhez � A megfigyelések alapján különösen súlyos esetekben egyértelmő a diéta pozitív

hatása, de még mindig kevés a mért adat � Bármilyen étrendi ajánláshoz igazítható � Leghatásosabb gyermek - vagy serdülıkorban � A betegek jól fogadják és tolerálják

29

4. A csecsemı és gyermekkori epilepsziák korszerő terápiája : VNS terápia Dr. Erıss Loránd Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet

30

Fehérállomány stimuláció (Lüders 2004)

31

Antiepileptikus stimulációs technikák

32

33

A terápia hatékonyságának valószínősége

34

Patients

Severe seizure ratio

35

Mellékhatások

Összefoglalás

� VNS terápia � A Pulzus generátor folyamatos elektromos impulzusokat ad a bal n. vagusnak, amely az agynak számos részével kapcsolatban áll. � betegek 44%-nál ≥ 50% rohamszám csökkenés (2 vagy 3 év után is) � Effektivitás nı az idı múlásával � Életminıség javulás � Mellékhatások könnyen kezelhetık, a stimulációval kapcsolatosak és idıvel elmúlnak � Sebészi (általános anesztézia; fertızések; hegek...) � Betegek legalább egy gyógyszert így is szednek � Mellékhatások (rekedtség, köhögés, paraesthesia, dyspnoe..)

- Magyarországon jelenleg egyedül hozzáférhetı neuromodulációs lehetıség terápia rezisztens epilepsziákban - DBS: 29 Lennox-Gastaut beteg, Thalamus CM stimuláció, 80%-os rohamszám csökkenés(Velasco 2006) - Egyéb DBS célpontok: hippocampus, - - Th AN, VNS-hez hasonló eredmények

36

5. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Dr. Müller Katalin – Dr. Orosz Irén A VNS története

• 1920 Corning: carotis villa (a vénás pangást, mint epilepszia egyik lehetséges okát próbálta csökkenteni carotis kompresszióval)

• 1938 Bailey és Bremer: macskán frontálisan deszinkronizálta az EEG-t

• 1988 Bell, Penry, Wilder, Ramsay : az elsı emberi implantátum (Cyberonics cég megalakulása)

• 1990 Görcspotenciálok állatmodelleken

• 1994 Európa: Epilepszia

• 1997 USA: Epilepszia > 12 év

• 2005 Depresszió • ,,,,,,

Vagus nervus stimulálás

- pacemaker-szerő szerkezet - Programozottsága szerint meghatározott idıközönként elektromos impulzust továbbít

a nervus vaguson keresztül az agyba Mőszerek Impulzusgenerátor

• Implantációs terület – subcutan, bal mellkas terület

• Mőködési mód

– alacsony, elektromos intermittaló impulzusokat küld folyamatosan – információkat rögzít

37

VNS-kábel

Programozás Programleolvasó Szoftver (Pocket PC)

Programozás: Folyamatos ingerlés, program szerint Pulzus szélesség: 250-500 µs Pulzus frekvencia: 20-30 Hz Kimeneti áram: 0.25-3 mA On time: 30 s Off time: 3-5 perc

38

Mágnes Mőködés: on ill. off Cél: - rohammegelızés - manifeszt roham esetén leállítása rohamtartam ↓ Mágneses aktiválás: magasabb áramerısség kb. 60 sec

N.Vagus anatomiája

39

Bal oldali n. vagus: 80%: Afferens rostok (myelinizált) 20%: Efferens, parasimpatikus rostok (nem myelinizált) Motoros rostok (myelinizált) A VNS csak a myelinizált rostokra hat! Mellékhatás: Rekedtség (N.laryngeus sup.) A szívhez, GI-hez menı rostok nem myelinizáltak! Nervus vagus

� Leghosszabb ideg a craniumon kívül � Legtöbb projectio az agy felé (6nucleus) � Bilateralis projectio: nucleus tractus solitarius (NTS)

- limbikus rendszer - cortex - vegetativ közpotok

CN-X N.vagus NTS Nucleus tractus solitarius STN Nucleus trigeminus spin. DMN Dorsaler motor. Nucleus AP Area postrema RF Formatio reticularis NA Nucleus ambiguus

40

TractusSolitari

us

Thalamus

Insula, Gyrus Cingulus, Orbitofrontaler Cortex

Hypothalamus

Parabrachial Nucleus

Hippocampus Amygdala

Nucleus Tractus Solitarii

Dorsal Raphe

GanglionNodosum

Area Postrema Nucleus

Cunneatus DMN

Rückenmark

Formatio Reticularis

Medulla

Pons

Vagus

Locus

Nervus vagus Afferens összeköttetései

TractusSolitari

us

Thalamus

Insula, Gyrus Cingulus, Orbitofrontaler Cortex

Hypothalamus

Parabrachial Nucleus

Hippocampus Amygdala

Nucleus Tractus Solitarii

Dorsal Raphe

GanglionNodosum

Area Postrema Nucleus

Cunneatus DMN

Rückenmark

Formatio Reticularis

Medulla

Pons

Vaguss

Locus

Nervus vagus Afferens összeköttetései

41

Hatásmechanizmus I.

Henry TR. Neurology. 2002;59(suppl 4):S3-S14.

KFN=Kölliker-Fuse nucleus; LC=locus coeruleus; ICH=inferior cerebellar hemisphere; RMN=raphe magnus nucleus; PBN=parabrachial nucleus; NTS=nucleus tractus solitarius.

1. Raphe magok: Szerotonin kiáramlás 2. Locus coeruleus: Norepinephrin kiáramlás

Hatásmechanizmus II.

Parabrachial nucleus: • Limbikus rendszer: -- Amygdala (complex partialis

rohamok) -- Insula (Major depressziok)

• Thalamus:reticularis része (generalizált epilepsziák)

• Hypothalamus (autonom rendszer, fájdalom)

Henry TR. Neurology. 2002;59(suppl 4):S3-S14.

NTS=nucleus of the tractus solitarius; PBN=parabrachial nucleus; PAG=periaqueductal gray; CNA=central nucleus amygdala; PVN=periventricular nucleus of hypothalamus; VPM=ventral posterormedial nucleus of thalamus.

42

6. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Indikátió – hatás – mellékhatás – programozás Dr. Orosz Irén – Dr. Müller Katalin Indikátio – Beválasztási kritériumok Europában (1994 óta) INDIKÁTIÓ: 1, Gyógyszerrezisztens Epilepszia (Minden típusú: fokális v. generalizált, idiopáthiás v. symptomás etc. Kivétel: West-syndroma) 2, Gyógyszerrezisztens Depresszió ( 2004EU, 2005USA) BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUM: Technikai Biztonság KORHATÁR: Nincs (DE: 2 év > nem történt még implantatió)

• USA-ban 1997 óta engedélyezett: Fokális Epilepszia, 12 év <

Monotherápia 1. AED

Monotherápia 2. AED

Monotherápia 3. AED AED-Kombinatio 1 und 2

Epilepsziasebészet elıtti diagnosztika

Epilepsziasebészet. Operation

További AED-Kombinatiók

Vagusideg- Stimulatió

Ketogén Diéta AED = antiepileptikus gyógyszer

?

Vagus ideg stimulátió indi kátiója

43

Nem hivatalos „Checkliste” a VNS-implantátió biztos indikátiójához Szülı complience és egyetértés, hogy egyelıre további AED-al nem próbálkozik 2. Aktuális AED optimális dozirozása 3. Ketogén Diéta: elınyök és hátrányok ismertetése + pl. GLUT1 Defektus kizárása (liquor) 4. Aktuális MRT 5. Epilepsziasebészet elıtti kivizsgálás 6. Szívritmuszavar kizárása (min. Rutin-EKG) VNS HATÁSA

• 30% – 50%-os hatásosság

• Hatásosság = 50%-os rohamszám csökkenés (VNS-Responder)

• Részleges hatásosság: Rohamok súlyosságának csökkenése (Partiális Responder)

• Életminıség javulása

• VNS hatása: 6 hónap – 1 év múlva jelentkezik

44

Németországi epilepsziás betegek adatai Epilepsziás betegek száma: 800 000 Epilepsziás gyermekek száma: ca. 200 000 Terápiarefrakter epilepsziás gyermekek száma ca. 40 000 Epilepszia sebészetre alkalmas gyermekek száma ca. 10 000 VNS-Implantált betegek száma

• Világszerte 40 000 beteg implantált (2007) ~ 10 000 beteg Európában > 12 év 80% < 12 év 20% ~ 2500 beteg Németországban -- 500 Gyermek -- 1500 Felnıtt

Hatásosság (Number Needed to Treat) VNS terápia összehasonlítása új

antiepileptikumokkal

VNS

0 3 6 2

Levetiraceta

Topiramat

Vigabatri

Tiagabin

Zonisamid

Lamotrigin

Gabapenti

9 1 1 1

Chadwick. Lancet. 2001;357:1726-1727 van Rijckevorsel and Boon, Seizure 2001;10:235-236

(95% Konfidenz-Intervalle)

VNS: 3-7 betegbıl 1-nél hatásos

45

• Életkor VNS-Implantatiokor: 10 Jahre (2,5 –18)

• Életkor Epilepszia kezdetén: 1,2 Jahre (0 – 12)

• Epilepszia tartama VNS elıtt: 7,8 Jahre (1,6 – 18)

• Alkalmazott AED VNS elıtt: 9,3 (5 – 14) (median) (range)

• Psychomotor. Retardatio: 90% (148/156)

• Epilepszia sebészet kivizsgálás: 60% ( 95/156)

• Epilepszia sebészet VNS elıtt: 17% ( 28/156) Läsionektomie/Lobektomie: n= 20 Callosotomie: n= 3 Egyéb: n= 5

• Epilepszia sebészet a VNS-Therapie ideje alatt: n= 4 (Callosotomie)

VNS-Implantált epilepsziás gyermekek Epidemiol ógiai adatai

(1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 beteg))

10%

20%

30%

40%

50%

60%

3 6 12 24 VNS-Therápia idıtartama (hónapok)

3 hónap után (N=122) 6 hónap után (N=116) 12 hónap után (N=107) 24 hónap után (N=75)

VNS-Implantált epilepsziás gyermekek rohamgyakorisága a VNS-Therápia 24-ik hónapjában

(1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek) )

2 év VNS-terápia után a betegek 6,7%-a (N=5) rohammentes

32%

39%

50% 52%

Betegszázalék >50%-os rohamcsökkenéssel

46

38%

22%

31%

55%

40%

20%

28%

55%

45%

26%

32%

66%

Stimmung

Anfallsserien

Postiktualer Zustand

Vigilanz

3 Monate (N=129)12 Monate (N=98)24 Monate (N=75)

Epilepsziás gyermekek életmin ıség javulása VNS-terápia alatt

(1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek) )

Nincs paraszimpatikus mellékhatás

(Sziv,Gastrointestinális szervek)

Fix

Anód

Katód

VNS - MELLÉKHATÁSOK

47

VNS-MELLÉKHATÁSOK

• Rekedtség • Torokfájás • Köhögés • Dysphagia • Paresthesia • Izomfájdalmak

Újraprogramozással (áram-paraméterek gyengítése) ezek a mellékhatások mérsékelhetık --- Mágnes használatával bármikor megszüntethetık --- Idıvel (hónapok) javulnak

N.Vagus anatomiája Bal oldali n. Vagus: 80%: Afferens rostok (myelinizált) 20%: -- Efferens, parasimpatikus rostok (nem myelinizált)

-- Motoros rostok (myelinizált) A VNS csak a myelinizált rostokra hat! Mellékhatás: Rekedtség (N.laryngeus sup.) A szívhez, GI-hez men ı rostok nem myelinizáltak!

Lead Electrode Location

48

VNS – KOMPLIKATIÓK

VNS-Therápia során elıforduló komplikátiók epilepsziás gyermekeknél

(1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek))

• Sebgyógyulás zavara (N=10) 7% • Explantatio infektió miatt (N=4) 2,4% • VNS- kábel törés (N=6) 4% • Haláleset 2 éves VNS-terápia alatt (N=3) 2%

36

64

13

42

10

4

00

5

10

15

20

25

30

35

40

Pro

zent

der

Pat

ient

en %

Heiserkeit Husten Schmerzen

nach 3 Monaten

nach 12 Monaten

nach 18 Monaten

Stimulatiósparaméterek és id ı függ ı mellékhatások VNS-terápia során epilepsziás gyermekeknél

(1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek) )

49

Programozás

• Mőtıben: Lead-teszt (1mA, 3-szor)

• Ambulanter: kezdetben 2 hetenként, majd szükség szerint

• Kontroll 2 évenként: Mágnes használat ellenırzése, mellkas rtg

• Elem: 7-9 év (programozástól függıen)

• Mágnes mindig erısebb áramot generál!

KOMPLIKÁTIÓK

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck

100 epilepsziás gyermek és felnıtt 1999 és 2007 között VNS-Implantált

� Bal oldali hangszalagbénulás1 (N=2)

� Kabeltörés2 (N=3)

� Infektió a VNS-területén3 (N=2)

� VNS-Dysfunktió és m.Sternocleidomastoideus ingerlés trauma után 4 (N=1)

} 8 %

1) postoperativ, lassú, de megfelelı javulás 1 év után (Kor: 36, 85 év) 2) 3 és 4 év után rohamgyakoriság során diagnosztizált, kábelcsere történt 3) Implantatio után 3 hónappal és 3 évvel (tünet: viszketés)

• 5 hónap rohammentesség után lépcsın leesett ill verekedett, gép-ill kábelcsere

(Kor: 37 év)

50

VNS-Therapie - Kazuisztika (O.G., 13 éves korban VNS-Implantatió, jelenleg 19 éves)

• Klinikai diagnózis: Angelman-Syndroma

• Újszülöttkori görcsök – BNS – Lennox-Gastaut-Syndroma

• VNS-Implantatió: 1999 február (Generatorcsere 2004)

• Rohamgyakoriság: naponta 7-10 atóniás attack, legtöbbször reggel

Parameter Einheit Bereich Typisch

Stromstärke Milliampere 0 - 3.5 1-2,5

Stimulationsdauer Sekunden 7 - 60 30

Pausenintervall Minuten 0,2 - 180 5

Signalfrequenz Hertz 1 - 30 30

Pulsdauer Microsekunden 130 - 1000 500

VNS Therápia Egyénileg (rohamgyakoriságtól és mellékhatásoktól

függ ıen) történik a programozás

Generátor ciklus ideje: 24 óra/nap

51

• Klinische Diagnose: Angelman-Syndrom

• Neugeborenenkrämpfe – BNS – Lennox-Gastaut-Syndrom

• Implantation: Februar 1999 (Generatorwechsel 2004)

• Anfallshäufigkeit: täglich 7-10 tonische Sturzanfälle, meist morgens

VNS-terápia 1999-t ıl 2005-ig:

Rohamgyakoriság nem csökkent szignifikánsan (10- 40%), DE: - Rohamok rövidebbek, könnyebb lefolyásúa k - gyorsabb postiktális javulás, - nincs Status epilepticus - Sürgısségi gyógyszerre nincs szükség - Kórházi befekvés nem volt több (Statisztikalag ennél a betegnél a VNS hatástalan!)

Klinischer Verlauf einer VNS -Therapie (O.G., 13 Jahre bei VNS-Implantation, heute 19 Jahre)