csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH...

21
Paul Ehrlich “Address in Pathology on Chemotherapeutics: Scientific Principles, Methods, and Results” Lancet II, 445 (1913) “Corpora non agunt nisi fixata” FORCES THAT DETERMINE LIGAND-RECEPTOR INTERACTIONS Favourable forces Unfavourable forces electrostatic interactions hydrogen bonds hydrophobic effect van der Waals interactions desolvation of receptor and ligand loss of translational and rotational entropy loss of internal rotations in ligand (entropic) loss of solvation energy of receptor and ligand (enthalpic) conformational changes in receptor P. G. Strange TiPS 17, 238 (1996) N O CH 3 O H OH Morphine N O CH 3 O OH C H 3 Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + C H 3 C H 3 O OH O H O C H 3 O CH 3 O H d-tubocurarine

Transcript of csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH...

Page 1: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

������������ �������������

���������� ������ ������� ���

������������ � ��������������������� ��� ����������������������

�� ������������ ����� �����

��� ���� ��� ���������

Paul Ehrlich“Address in Pathology on Chemotherapeutics:

Scientific Principles, Methods, and Results”Lancet II, 445 (1913)

“Corpora non agunt nisi fixata”

FORCES THAT DETERMINE LIGAND-RECEPTOR INTERACTIONSFavourable forces

Unfavourable forces

� electrostatic interactions� hydrogen bonds� hydrophobic effect� van der Waals interactions� desolvation of receptor and ligand

� loss of translational and rotational entropy� loss of internal rotations in ligand (entropic)� loss of solvation energy of receptor and ligand (enthalpic)� conformational changes in receptor

P. G. Strange TiPS 17, 238 (1996)

������ ������ ��

N

O

CH3

OHOH

Morphine

N

O

CH3

OOH

CH3

Codeine

N

NCH3

Nicotine

NO

O

N

H

H

H

H

H

Strychnine

CH3

N+

N+

CH3

CH3O

OHO

H

OCH3

O

CH3

OH

d-tubocurarine

Page 2: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

“ρ−σ−π Analysis, A Method for the Correlationof Biological Activity and Chemical Structure”

C. Hansch & T. FujitaJ. Am. Chem. Soc. 86, 1616 (1964)

“A Mathematical Contribution to Structure-Activity Studies”

S. M. Free, Jr. & J. W. WilsonJ. Med. Chem. 7, 395 (1964)

��������!!�� ��������

Physiological activity Φ = f (C) (Brown & Fraser, 1868)

∆Φ = f (∆C)

Biological activity = f (ai Xi, m) Linear Free Energy Relationships

B.a. = µ + Σ aij Xij de novo model (Xij = 1, 0)µ = overall mean of b.a. values (Free & Wilson, 1964)

µ = b.a. of unsubstituted parent molecule (Fujita & Ban, 1971)

Biological activity = log (1/C) = k1 (XH) + k2 (XE) + k3 (XS) + ε parametric model(Hansch & Fujita, 1964)

� � �! " # ��$ " # " � �% �# & ��! & �' ���( ��) & " # *

���������� σ �������� "∆ # �� �� ��$��% �� �& �������& �'��� �������& �������( �������� '������� ��)������������ �� ���������* )����� ��������� ������������� �������+++

& � ��� & �)�� π � �� �� "∆��� , � �� ��$��-,./ �����0 1+++

������ �� �& �2�������� 3'�1�� �������� # ���1������� �� ��������� ��� �������� 4 ����� 1����������� �������+++

& �� 225 5 5 +�����+��+��2�����+& ��

�������� ��� ����������������������� ���

Page 3: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

ID Block Block description Desc. No.

1 constitutional descriptors 48

2 topological descriptors 1193 walk and path counts 474 connectivity indices 335 information indices 476 2D autocorrelations 967 edge adjacency indices 1078 BCUT descriptors 649 topological charge indices 21

10 eigenvalue-based indices 44

11 Randic molecular profiles 41

12 geometrical descriptors 7413 RDF descriptors 15014 3D-MoRSE descriptors 16015 WHIM descriptors 9916 GETAWAY descriptors 19717 functional group counts 15218 atom-centred fragments 120

19 charge descriptors 1420 molecular properties 29

+����, - ��� �

6 � ������� ��� , ��� � ����.�/ � �����������������������$ .0�

6

6 �� �$ �1 �2 ��*���������, ����� �$ �3 �2 ��*��0� ����, ���

Log PA = Log[A]1-octanol

[A]water

���������� �7 ������� π = logP - logPCH3

CH3

http://www.biobyte.com/bb/prod/bioloom.html

/ ���,�→ 8��.���������������� � �������������������� � �������������������� � �������������������� � �������� �������� �������� �������� ������� ������������������������������������������������

�������������������������������������������������������� ��������������������������������������������

http://www.logp.com/

�� ���� �4 �� � 5 0 �5 0/ ���

� ���������� � ����� ���� �� ������������ ��� ���������!���������������"������������ ����������� ���� �"�������������������� ��#$%&&&�� �� ����'�(���"����������������������������%����������������� ������������ �'�

http://www.syrres.com/esc/est_kowdemo.htm

Page 4: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3
Page 5: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

� ������ � ���''�����������������& ���& �� ���������'��& ������ ��� � �'� �� �)�� ������� ��� +

� ������ � ���''�����������������& ���& �� ���������'��& ������ ����'� �� �)�� ������� ��� +�

3& ��� 9� ����/ ����������/ ��''���������:

3����� � ���'�� 9� ���

;7 ������� � ���'�� 9� ���

������ ��� � ���'�� 9� ���

2

1

)(�=

−=N

ii yyTSS

2

1, )(�

=

−=N

iicalc yyESS

2

1, )(�

=

−=N

iicalci yyRSS

TSSRSS

TSSRSSTSS

TSSESS

R −≡−≡= 12

"A QSAR Investigation of Dihydrofolate Reductase Inhibition by Baker Triazines Based Upon Molecular Shape Analysis"

A. J. HopfingerJ. Am. Chem. Soc. 120, 7196 (1980)

"Molecular Graphics and QSAR in the Study of Enzyme-Ligand Interactions. On theDefinition of Bioreceptors"

C. Hansch & T. E. KleinAcc. Chem. Res. 19, 392 (1986)

"Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). 1. Effect of Shape on Binding of Steroids to Carrier Proteins"

R. D. Cramer, III, D. E. Patterson & J. D. BunceJ. Am. Chem. Soc. 110, 5959 (1988)

"Prediction of Drug Binding Affinities by Comparative Binding Energy Analysis"

A. R. Ortiz, M. T. Pisabarro, F. Gago & R. WadeJ. Med. Chem. 38, 2681 (1995)

Page 6: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

� & ��������������������� �������������)������������

6 ' �) & " #

6 / ��� ���<� �'����� ����������� ����6 ( '������� ��� ������������� �������'������� �����

�+�+��� ��� ��'�'�����6 ��9� ��������& ����'��������������� �������<� �

"������ ����� �� �������$6 ���5 ������)������ ���� �������� ��� �������<� �

�� ������)��� �������)� �����= & ���� & ���>�5 & ��& �������)����& ��'��� �������������

�����������'����� ��� �������<�� ��������& ������� �������

$ , ������, �� ' � �� ��

6 � � ���� ������� ���������� �������<�

6 / ��� ������������� �)��5 ���������� ���

6 4 ��� ��* �������� ������������

6 8� ������������'����� ���

6 ,& ���� & ��� ���������������

6 ?�'���& �5 ������� ������& ��)������� ������

)���������� ���)���������� ���)���������� ���)���������� ��������������������������������������� �� �� �� �� � ��� ���������������� ��� ���������������� ��� ���������������� ��� ��������������������������������������������������������������� � ��� �*������������ ��� �*������������ ��� �*������������ ��� �*�����������

Page 7: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

NN

N N

S

N

N

N

N

@+A BC +<�D

@+C BE +��D

@+:BC +<�D

� �� ��� & ���� & ��� '�����-� ���& �������?������ ������& ��<�� ���������

<� ��� ���"/ ����$

�=�F �F

F�

!������������ �

99

G@HH�

; � −=−�F

I�F

�F�:�F

�FJ����.����� �

8

�;

��������

� ��� ��

NON-BONDING TERMS � 7 "

6 � �����'���/ �� ���� �������� ������������� ���

6 � ����'���������� ����* ���� ���� ��'��� ��� ������� ��� ����)�������'��� ��������������)������ K ;������������

K � ������

K -� ��� & �)���

6 ���������������� �����& ��'��������������������5 ��& ����� ���

6 ��9� ������& ������ ��� ����)����� ��� ����� ��������� �������

6 / ��)��� ���� �������� ��� ���'���� ��� ��* ����

6 ?���������5 ��& �� L 8L .

http://www.tripos.com/sciTech/inSilicoDisc/strActRelationship/qsar.html

Page 8: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

/ ���� ���� ���

6 � �� ��� �9� ������� ������ ��� ��B���� ��� ���������& � ��6 ,��������& �� �� �������������� �������'�� �������������� ����6 / �� �����''�������� ��������������������� ����� ��� ��� �6 ( ����* ���& �� �� ��������'��������� �� ���6 4 ��������������'����� ����)�������������6 �������& � ��& �����)�� ���& ���& �������������'��

���� ����)������������6 ,�������* ����� �� ����'����� ��& ������������������6 � ���������0 �� ����� ��� �����9� ���������'���& ��& �''����� �

���� �����������

3-;��;� � ;% / ;��( ���<� B�� ����?�

M ������ ���� ��'������� ���� ��& � ��������� ���� ����)����������� ����

M ����������� ��������������������� ����������������������� �� ���

M����� ���� �����'�� ����� ��� ������� ��������'�����& ������� ������������� �� �& � ���� ��� � ����� ���� �������& �������� ������

M������ �� '� ��������& � ������ ��& ������� ��N� � ���� ���������� �& ������� ����� ��)��������� �� ����

M ���)���& ����'B����������� ���� �������� ��)����� ��'��& ������� ���'� ������

���� O ���& ��� �� � � ��� � � �� � � � �

��� ���,����� )������/ �� ������# ��)���� P ����

=� ������� �'����& ������� ��������'�5 ���������� ���� ������ ��������� )����������� ���� �<� ��� �� ��� ���>

� �� �� �� ��� � � � ��@!Q A B@�!:�"�A A C $http://www.moldiscovery.com/

Page 9: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

/ ���� ����"<� B�$� ������& ��

�� ���9� ����

,.�

/ ����� �� �

,����������

�� ���3)���R�� L 8L .��� �

8��

,/ �����,.�

• Principal Component Analysis �� �)��� ������� ��B������� ����� ����� �������"�+�+��& �������� �����5 & ��& ����� ���'����& �������� ����������& ������ �������� ��)���$��5 & ��& �����& ���� ������������'��& ���������������� ���������& ���9� �����

• Partial Least Squares �������& ���5 & ��& ������0 ������������ ����& ��� ����������& ���� �������� ��)�� �������� �����''���������& ��5 ���& ��& ���� ��������'���& �������)� ���������& ����''��������������� ��� +

/ ����B� �������,.� ���� ���

Differences

(PRESS)

Compoundsexcluded

Groups ofcrossvalidation

OriginalTable

Derivationof a model

� �������

" � �4 � �

$ ����� ��

" � �4 � �

Prediction of excludedcompounds

Predictive Residual Sum of Squares

NN

N

i PRESS)Ypred(i)Yexp(i)(

SDEP 1

2

=−

=�

=

���

���

−−

−=��

2

22

)Yexp (Yexp(i)

Ypred(i))Yexp(i)(1Q

,��'������

� ������� �� �������'�;��������,����������

/ ����������/ ��''����������/ ����B4 �������

Page 10: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

% # " ' �% �� ( " �) & " #� ���� �����

B / ����������������

B �������� & � �����& ������ �������� �� ��

B .�0 ��' <� ���� ��� �����'�������

B ���� �����7 ����������� �� �� ��������9� ����

B / ���������� ��'� ���������� �� )� � �����

B ?���9� ��������� ������' ������ �''����

B ?���9� ��������� ������'�& � �������)������

6 ' 8) & " #��� �����

B ��7 �� ������

B % � ���������� �� )� ��������

B <� ���� ��� �����'������������� ���

B ���� ��� ���)� �� & ����� ���� �� �� ���<�

B ;����� �'����� ���)� ��������

B ���������� ������' ������ �''�����

B ���������� ������'�& � �������)������

# +�-+ # ��������� �! �" # ��$� %& ' ��' $�

��( %) � � �*�( � ��$� �" + + ��, �*�( $� "�A A <$

% # " ' �% �� ( " �) & " #��� �����

B � �� ������ ����� ���

B % � )������ �����'����������9� ����

B % � ���������������

B �� ��7 �� ���� ������ ��7 ������������5 ��& ����

B ���� ������ ����* �� ������� �� �9� ����

B � ��'� ����'����������� ��� ���� )� �& �����''������� �� �& ��������������9� ����

B % � 5 ���& ������'� �������������������

B � �� ���� �� �'��������� � ��)���

6 ' 8) & " #� ���� �����

B ���� ��� ������������ �

B � )������ �����'���������� �� )� ��� ���

B � � �� ������� �� ��� ������������ ��)����

B � �''��� ����� �7 �� ���� ������ ��7 ������������

B ���� ��������� �� ��� ��� ����* �� �� ���9� ����

B .����� ��'� ����'��������'�����& �����''��������)����� �� �& ��������������9� ����

B ��� ��F� ��)��� ����������� ��� ��

B � �� �'��������� � ��)��� ������������& �'��5 ��

# +�-+ # ��������� �! �" # ��$� %& ' ��' $�

��( %) � � �*�( � ��$� �" + + ��, �*�( $� "�A A <$

http://www.moldiscovery.com/

�.�( % ��.�( % �

MODEL

UPDATEDMODEL

Training set Test set3D-QSAR

Predictions

Comparisons

interpretation synthesis

evaluation

Page 11: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

)( .�.�)������ ;;;; +−=∆

+�.

�.

;% ;�;3?/ � �( ��/ ( �,.;S ��( ���3?( %

)������

�:�R�!+Q �T�9:�R�!+C A� � ;,�� �R�!+I�� � ;,�7 �R��+!Q

�:�R�!+C C T�9:�R�!+C E� � ;,�� �R�!+IE� � ;,�7 �R��+:<

� �� R�<:� �: R��I

C. Pérez, M. Pastor, A. R. Ortiz & F. Gago

J. Med. Chem. 41, 836 (1998)

.������������������� ���

" , *�- �*) �. ����/ �$*�%��0 �1

� ���������������������

�� � � �( ��

" ������� ����� �4 ��������� �������! ��9 �

� ������� ����������������������

�� 7 " �

" ������� ����� �4 ���������� ���������

Page 12: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

,�;� ?/ 3?( % � ����������������

�( � ;.�4 �.?� �3?( %

�( � ;.�� ;�?4 �3?( %

;% ;�L �/ �./ � .�3?( % ��% � �,��3?3?( % ?% �2�

��3�?S �,�;3�;�3�;% 3

�;�?% ;�;% 3�� 3�;

�( � ;..?% �,-�� ;

� �)�� ������� ����"�$

$ � �)�� ����������".$

$ "� .$���� ��7 ��

$ ��'�����"� .$���� ��7 ��

����� ��� �������

������������������ �����

∆� �R�;.��K ";.U�;�$ ������ ������ �������

C�uw seli

n

ii +�

=1����� ��� �R�

� %�$, �+ ��

� ( � + ( $�$*

" $��) ��

�� � " �

B �����B� �������B ���� �������'����� ��� ����", %�� 1 ��$' $B �������� �)���

� �%*���

2 ��*

�3 & �%��

�� 2 ��

�:�R�!+Q A T�9:�R�!+C !� � ;,�� �R�!+C :� � ;,�7 �R�!+Q <

�:�R�!+A !T�9:�R�!+C <� � ;,�� �R�!+IA� � ;,�7 �R�!+E A

� �� R�<:� �: R��I

C. Pérez, M. Pastor, A. R. Ortiz & F. Gago

J. Med. Chem. 41, 836 (1998)

/ ( �8?% ;���� ���

C�uw seli

n

ii +�

=1

Page 13: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

��R�@Q

�:�R�!+A �T�9:�R�!+Q �� � ;,�� �R�!+II

Page 14: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

-���0 �� ��& ������� '����4 �$*�( 1 �, *�%��& *( *%( + ��, & J�!

J. Kmuní≠εk, S. Luengo, F. Gago, A.R. Ortiz, R.C. Wade & J. Damborsk� Biochemistry, 40, 8905-8917 (2001)

Selected energy contributions in the

best COMBINE model

training set

prediction set

’ Phe172Trp mutant enzyme

” Trp175Tyr mutant enzyme

new substrate + Phe172Trp mutant enzyme

Modulation of Binding Strength in Active Site Inhibitors ofAcetylcholinesterase Studied by Comparative Binding Energy (COMBINE) Analysis

Martín-Santamaría, S.; Muñoz-Muriedas, J.; Luque, F.J.; Gago, F. J. Med. Chem. 47, 4471-4482 (2004)

N

NH2

H

+6

8

N

NH2

H

+6

8

N

H

NH2

+3

9

�I�������� C �& � �����

N

N

H

X

+

1

3

C ���& � ���9� ��* ������E ���@B���& � �����������

3������

-� �����

� �& � ���9� ��* ������

Page 15: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

� � ����� P �� � ��)���� �������������� ��)���

/ ����B� ���������'��& ��/ ( �8?% ;������ ��: R�!+C I��� � ;,�R�!+C Q ������ ����

��R�<E

% �����* ���,.� ����''��������"� ����� P ��$ % �����* ���,.� ����''��������"������������$

Page 16: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

,�������� ��)����� M��'��& ��/ ( �8?% ;������ �� � ;,�R�!+A <������ ����

M���� ���A B����B��:�<�@B����& � ���������� ����� ��� ��

Chemometrical Identification of Mutations in HIV-1 Reverse Transcriptase Conferring Resistance or Enhanced

Sensitivity to Arylsulfonylbenzonitriles

������������� �* B8������O������������������������ �� ������ �����!��������:I"A $ �:C �Q B:C �A �":!!@$

�: R�!+A E T�9: R�!+Q A T�� � ;,�R�!+@!�"<�,/ $

��R�:E

�: R�!+A E A ����9: R�!+Q E � "�R�:C T�@�,/ $

L �Q �/ ��� ����� R���5 �����''�����

4 �!I���� ����� R����������''�����

% ��B�� ��)�� ���������

Apo enzyme Inhibited enzyme

: ;< <

: ;< ;5 ;2 6

5 ;2 ;

�;6 <

/ = = >

Targeted molecular dynamics

E = 0.5 kr N (rmsd – trmsd)2

Page 17: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

Apo K103N enzyme Inhibited K103N enzyme

� �������������& ��)�����'���������������& ����0 �����.� ��!<����-?4 B����� ������������ ������ �����& ��� �& ��������������� ����� ���������� ������

������� �* B8��������+T������+�=� �������������& ��)�����'���������������& ����0 �����.� ��!<����-?4 B����� ������������ ������ �����& ��� �& ��������������� ����� ���������� ������> ������������ �� ������ �����!��������:I"@C $ ��E <Q IB�E <Q C �= 2 2 ? �

3������ ��� ������'��& �����B5 ���& ��������B���B�9� ������ ������"����$��'�����& �����������& ������ ��������� ��� ������� ��������& ����'����������� ��� ����

"'�������������R !+E �0 ������B� DB:$

������������'��& ������������ � �� �

��� ��� �� ���'���5 �B�3��� ��� �� ���'���# �!<% ��3

0.5_250ps

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201

0.5

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501

0.5_750ps

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701

0.5_1ns

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701 751 801 851 901 951

= @ 2 ��� @ 2 2 ���

A @ 2 ��� ;2 2 2 ���

B �C �2 D@ �B ���.��

—: ;< < ��0 � —: ;< < ��5 ;2 6 ( ����������� —: ;< ;��0 � —: ;< ;��5 ;2 6 ( �

�����" �$ �����" �$

�����" �$ �����" �$

:+E �± !+C @E +@�± !+@A,���"'�������$

!+!�I�± !+!!<!+!<C �± !+!!:��3,

!+!<:�± !+!�E!+!:A �± !+!�@;��� ����� "3�/ B�:E $

!+�@�± !+!I@!+!!@�± !+!!:;'� ����*

!+!!@�± !+!!�!+!!E �± !+!!�/ �� ������"�2�E @A $

!+@<�± !+!<E!+!�C �± !+!!Q�� ���7 �����"P Q IC $

!+!!C �± !+!!!E!+!!:�± !+!!�,;33�"�� # B!C I$

!+Q <�± !+I:!+!<I�± !+!�@3& ����)�7 �������"� / BC Q �$

:+��± !+:�!+!E A �± !+!��;��� ������"�# / B@@:$

Q +E �± !+E C!+Q E �± !+!Q E3� �( B�<3

C +!�± !+:Q!+:E �± !+!Q E� ��� ������

≥ �!!+<A �± !+!Q E% �� �� ���

5 ;2 6 (/ ���8 ��������

� ������� ��� �"µ�$ �' -?4 B���3 �����''������% % �3?�

8�* ���������+�":!!@$

E !V ���& �)����� �������������������� �� ������������������9� ����������& �)��������)�����-?4 B���3�)� E !V +�3�� ���2 ����� �" ��� $�/ W"�����$�T �����)���� �� )����� �X<-Y�3,+

Page 18: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

5 ;2 6

( ;2 6

N

N NHO

CH3CH3

NN

Br

NH2

: ;< <

: ;< <

2 �2 ����� →→ = @ 2 �= @ 2 ����� →→ = > 2 �= > 2 ����� →→ @ 2 2 �@ 2 2 �����

2 �2 ����� →→ = @ 2 �= @ 2 ����� →→ = > 2 �= > 2 ����� →→ @ 2 2 �@ 2 2 �����

ETRAVIRINE

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451

rmsd

(Å)

time (ps)0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

# �!<% �-?4 B���3�)�0 )���

5 ���B�� � -?4 B���3�)�0 )���

% �����4 �� ����� , ������80��� , ���� 8����8�� �������4 �� �������������� � , �������� ��� ����

� ��4 ����� �0 �

� ��4 ����� �5 ;2 6 ( �

������� �* B8��������+T�8�* ������J+T������+�=3& �������� ���)�����'����������������& ���''�����'��& ��.� ��!<��� �� ������������B�� ���������-?4 K����� ������������ ������& �)��������� �����)� ��������������� �� �� ���������� ������>������������ �� ������ �����!��������:C ":!$ �C E C !BC E C Q �= 2 2 @ �

?�& �)���Z� ��������������� �������� � ��� ��,��� ��������/ �� ����������� �)[�����

Tolrestat

N

COOH

S

CF3

H3CO

O

NHHN

O

OF

Sorbinil

NN

COOH

O

S

N

CF3

Zopolrestat

N

N

COOH

O

Zenarestat

Cl O

F

Br

NADPH NADHNADP+ NAD+

GlucoseAldose reductase Sorbitol dehydrogenase

Sorbitol Fructose

� � ��& ����������� ��� ����������� ������������� �� ������'�% �� ���-� �������������� ���� ?�& �)������8��������������% �� ���,���� ��

de la Fuente, J.A.; Manzanaro, S.; G. de Quesada, T.; Reymundo, I.; Luengo, S.M.; Gago, F. J. Med. Chem. 46: 5208-5221 (2003)

OOH OH

Br

BrBr

BrBr

Br

1

OOR1 OR1

R2

BrR3

BrBr

Br

2 R1=R3=H, R2=Br3 R1=CH3, R2=H, R3=Br

3� ���

.�� <!!

/ � �:A Q

,& ��::

3& ���<

% �� ,U

Page 19: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

OOH OH

BrBr

Br Br

BrBr

OOH OH

BrH

Br Br

BrBr

IC50 = 6.4 ± 1.1 µM

IC50 = 25%

,���� �)��Z��;������.�)��=��9� ����/ �� � ������>

������'����=�������;��& ��>

Estado

AEstado

B

∆G1

Σ∆Gi (ruta 1) = Σ∆Gi (ruta 2) = Σ∆Gi (ruta 3)

∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

(λ1) (λN)

∆G1 ∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

∆G1 ∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1

G(λ) = – k T ln ∆(λ)

∆GBA + ∆GAB = 0

,���� �)��Z��;������.�)��

Page 20: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

/ ��������������������

� .����������)������� ��'� ���Z����������������������� �����������9� ��������������)������'������� ����)���������)���������������)����∆����������� ���������������� �+

� � ������ �����������'�������������� ��������������������[��������� � ��������������������������& ������������� ��7 ����Z�+

RA + L RAL

RB + L RBL

∆G1

∆G2

∆G3 ∆G4

R + L1 RL1

R + L2 RL2

∆G1

∆G2

∆G3 ∆G4

∆∆G = ∆G2 – ∆G1 = ∆G4 – ∆G3

hALR2:NADP+ + 1

hALR2:NADP+ + 2

hALR2:NADP+:1

hALR2:NADP+:2

∆Gbinding(1)

∆Gbinding(2)

∆G3 ∆G4

OOH OH

BrBr

Br Br

BrBr

OOH OH

BrH

Br Br

BrBr

IC50 = 6.4 ± 1.1 µM

IC50 = 25%

5.90 ± 0.04 kcal mol-1

-5.83 ± 0.04 kcal mol-1

3.60 ± 0.52 kcal mol-1

-4.33 ± 0.52 kcal mol-1∆∆∆∆∆∆∆∆E �C �;D@ 2 �± 2 D6 2 �B ������8;

de la Fuente et al. J. Med. Chem. 46(24): 5208-5221 (2003)

Glu356

Arg364 Asp533

Asn722T-1

G+1

C20 C8

� % � �F�������� �

������;+T�.�����P +T�3��� ��/ +T�.���� 7 ���+T�?5 ����+T�?�& �)�& ����+T�8���� ��/ +T������+ =������ ����������������' �� ��������� ?� ���������)� ���������� ���� ������5 ��& ��� ���& ���� ������� ��� ��B���� ��� ���������& � �> �" ��" " @Q "��$ <C A IB<Q !C �= 2 2 @ �

Page 21: csbg.cnb.csic.escsbg.cnb.csic.es/cursos/Complutense/Complutense2007/pages/20_L… · Codeine N N CH 3 Nicotine N O O N H H H H H Strychnine CH 3 N + N + H C 3 H C 3 O OH O H O H 3

��� ���"� 3?E C �2�?�����)$ ��������� ���� ��� ������������������������ �

��������������������� ����

NN

N

N

N N

H

N

O

H

CH3

CH3

d

��� � �����������������������������������

a

� ������ ����

N

N N

H

��� ��� ���������������

b

N

N

N N

H

N R1

O

H

c

�� �� ����������������� �

������������������������� ���������

� ������

N

N

N N

H

N R1

O

H

CH3

��� ������ ��� �������������

,�;� % 3�� ��,( ����4 ( �

;B��� [email protected]