CREATIS, CNRS UMR 5220, Inserm U1044 INSA Lyon Universit© de Lyon

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Développement de séquences et traitement du signal dédié pour la spectroscopie 2D quantitative in vivo. CREATIS, CNRS UMR 5220, Inserm U1044 INSA Lyon Université de Lyon Encadrants : H. Ratiney , D. Friboulet Equipe : RMN & Optique Financement : Allocation de recherche. - PowerPoint PPT Presentation

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Stratgies dacquisition (ultra-) rapide et mthodes danalyses quantitatives ddies aux signaux de spectroscopie 2D in vivo.

Dveloppement de squences et traitement du signal ddi pour la spectroscopie 2D quantitative in vivoCREATIS, CNRS UMR 5220, Inserm U1044INSA LyonUniversit de LyonEncadrants : H. Ratiney, D. FribouletEquipe : RMN & OptiqueFinancement : Allocation de recherche

Ecole Doctorale EEA

PlanContexte et Objectif de la thse SRM 1D quantitative : introduction et limitationsSRM 2D : de la haute rsolution une application in vivo quantitative? Axes de dveloppementQuantificationSimulationAcquisitionPerspectives

SRM in vivo : Potentiels et enjeuxSpectroscopie RMN : permet une quantification et exploration mtabolique non invasive et longitudinale in vivo Information mtabolique comme descripteur de phnomnes physiologiquesUne variation en concentration de certains mtabolites permet de caractriser biochimiquement une pathologie ex : statose1, cancer2,

[1] Klein, M. S., Dorn, C., Saugspier, M., Hellerbrand, C., Oefner, P. J., & Gronwald, W. (2010). Discrimination of steatosis and NASH in mice using nuclear magnetic resonance spectroscopy. Metabolomics, 7(2), 237-246[2] Duarte, I. F., & Gil, A. M. (2012). Metabolic signatures of cancer unveiled by NMR spectroscopy of human biofluids. Progress in nuclear magnetic resonance spectroscopy, 62, 51-74. Elsevier B.VCaractristiques dun spectreDplacement chimiqueCouplage scalaire

Rsultats de quantification dun spectre acquis TE courts (6ms ) 500 Mhz: en rouge le spectre estim , en bleu cyan le spectre original, en bleu le spectre de macromolecule estim, en noir le rsiduImage pondre en T2 dun cerveau de souris acquise 500 Mhz

Le dplacement chimiqueFrquence de rsonanceProduction dun moment magntique induit par le cortge lectronique sopposant B0Dplacement chimique en ppm:

Le couplage scalaireInteraction magntique entre les noyaux : ltat de spin dun noyaux peut affecter son voisin.Couplage spin-spin ou scalaire Ce couplage est "transport" par les lectrons de liaison 13C 1H 1JCouplage htro-nuclaire 1H 1H 3JCouplage homo-nuclaire nJAX en Hz -> n nombre de couplage entre A et XApparition de structures en multiplet dans les spectresExemple de lthanol pur 95 %CH2CH3

6Spectroscopie 1D in-vivoLe signal de spectroscopie provient dun seul volume de lchantillonAire dune rsonance donne accs la concentration= Quantification : dterminer les contributions de chaque molcules dans le signal de spectroscopieUne vingtaine de mtabolites dtectables haut champsUne dizaine quantifiable (dans le cerveau) 3

[3] Govindaraju, V., Young, K., & Maudsley, A. A. (2000). Proton NMR chemical shifts and coupling constants for brain metabolites. NMR Biomed, 13(3), 129-153.

Contribution des mtabolites sur un spectre crbral PRESS7Spectroscopie 1D

Spectre PRESS dun raton sain de 14 jours 400 MHzMthode limite par sa sensibilit, sa rsolution 4Problme denchevtrement spectral 5Phnomne de J-Modulation

Comment saffranchir de ces contraintes ? Haut-champs : B0 ++, S/B ++, dispersion spectrale ++ 2D[4] Van, Q. N., Issaq, H. J., Jiang, Q., Li, Q., Muschik, G. M., Waybright, T. J., Lou, H., et al. (2008). Comparison of 1D and 2D NMR Spectroscopy for Metabolic Profiling research articles. Journal of Proteome Research, 630-639.[5] Gonenc, a, Govind, V., Sheriff, S., & Maudsley, a a. (2010). Comparison of spectral fitting methods for overlapping J-coupled metabolite resonances. Magnetic resonance in medicine: official journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine, 64(3), 623-8. doi:10.1002/mrm.22540

Objectif de la thseQuantifier de manire fiable un maximum de mtabolites/ composants biochimique

Saffranchir des contraintes de SRM 1D in vivo Mthode SRM 2D in vivo quantitativeSpectroscopie 2DIde de J. JeenerAugmenter la rsolution spectrale en ajoutant une dimension supplmentaire dans le spectre 6PrparationEvolutionMlangeDtectiont1t2Chronogramme type dune squence de spectroscopie 2DS(t1,t2)Encodage de linfluence du couplage scalaire ( J ) et du dplacement chimique ( ) selon deux dimensions temporelles.[6]: J. Jeener, Ampere Summer School, Basko Polje, Yugoslavia (1971) (unpublished).RFS(t2)1D2D

Spectroscopie 2DSquences 2DAprs transforme de Fourier 2D en (t1,t2) on obtient la rpartition en frquence dun signal de corrlation7

FFT2FID 2D (t1, t2)Spectre 2D (f1,f2)

[ 7] Akoka, S. (n.d.). UNE INTRODUCTION A LA RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE Chapitre 9: Spectroscopie RMN quantitative.

tude bibliographiquePrincipales Squences de corrlation Homo-nuclairesUne multitude de squences (~20) de SRM 2D haute rsolutionQuelles sont celles qui saccordent avec notre problmatique ? (quantification in vivo)COSY (COrrelated SpectroscopY) 8premire exprience de spectroscopie de corrlation (Ernst) CT-COSY (Constant Time COSY) 9COSY ayant une dure tc avec une refocalisation. Permet davoir des pic de corrlation croiss dune intensit double et de cibler le couplage scalaire des systmes de spin avec tcTOCSY (TOtal Correlation SpectroscopY) 10permet de lever les ambiguts dattribution des taches de corrlation dune COSY quand on a des dplacements chimiques proches SECSY (Spin Echo Correlation SpectroscopY) 11Amlioration de la COSY avec une acquisition de lcho adapte dans le temps[8] Principles of Nuclear Magnetic Resonance in One and Two Dimension, R. R.Ernst, G. Bodenhausen, A. Wokaun, Oxford Science Publication[9]: Wu, Z., & Bax, a. (2001). Measurement of homonuclear proton couplings based on cross-peak nulling in CT-COSY. Journal of magnetic resonance (San Diego, Calif. : 1997), 151(2), 242-52.[10]: Massou, S., Nicolas, C., Letisse, F., & Portais, J.-C. (2007). Application of 2D-TOCSY NMR to the measurement of specific(13C-enrichments in complex mixtures of 13C-labeled metabolites. Metabolic engineering, 9(3), 252-7.[11]: K.NAGAYAMA, ANIL KUMAR, K. WTHRICH, R. R. E. (1980). Experimental techniques of two-dimensional correlated spectroscopy. Journal of Magnetic Resonance, 40(2), 321-334.

Dveloppement pour des applications in vivoContraintes In Vivo: Temps de relaxation ( T2200ms, T11500ms )11Milieu ayant un champ magntique inhomogneNcessit de localiserChamp moyen (200-300 MHz)Ncessit temps dacquisition court (protocole IRM+SRM